A Phase I Study Investigating the Combination of Cladribine, Low Dose Cytarabine and Sorafenib Alternating with Decitabine in Pediatric Relapsed and Refractory Acute Leukemias

To find the recommended dose of the drug combination cladribine, cytarabine, decitabine, and sorafenib in participants with relapsed/refractory AML, MPAL, and ALAL.

开始日期2025-12-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT05521087

/ Withdrawn临床1期

A Phase I/Ib Study of JNJ-75276617 in Combination With Conventional Chemotherapy for Pediatric and Young Adult Participants With Relapsed/Refractory Acute Leukemias Harboring KMT2A, NPM1, or Nucleoporin Gene Alterations

The purpose of this study is to determine the recommended Phase 2 dose(s) (RP2Ds) of JNJ-75276617 in combination with a conventional chemotherapy backbone in pediatric and young adult participants with relapsed/refractory acute leukemia harboring histone-lysine N-methyltransferase 2A1 ([KMT2A1], nucleophosmin 1 gene (NPM1), or nucleoporin alterations in Part 1 (Dose Escalation) and to further evaluate safety at the RP2D(s) of JNJ-75276617 in combination with chemotherapy in pediatric and young adult participants with relapsed/refractory acute leukemia harboring KMT2A1, NPM1, or nucleoporin alterations and safety at the RP2D(s) of JNJ-75276617 as monotherapy in a select low burden of disease cohort in Part 2 (Dose Expansion).

开始日期2025-12-26

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT06917911

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Phase II Study of Cytarabine + Daunorubicin (7 + 3) + Gemtuzumab Ozogamicin vs. Cytarabine + Daunorubicin (7 + 3) + Venetoclax for the Treatment of Newly Diagnosed Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia (CBF-AML) in Younger Adults: A MyeloMATCH Substudy

This phase II MyeloMATCH treatment trial compares the effect of venetoclax to gemtuzumab ozogamicin, when given with cytarabine and daunorubicin ("7+3" regimen), for the treatment of patients with core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML). Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Gemtuzumab ozogamicin is a monoclonal antibody, called gemtuzumab, linked to an antitumor antibiotic drug, called ozogamicin. Gemtuzumab is a form of targeted therapy because it attaches to specific molecules (receptors) on the surface of cancer cells, known as CD33 receptors, and delivers ozogamicin to kill them. Chemotherapy drugs, such as cytarabine and daunorubicin work in different ways to stop the growth of cancer cells either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Giving venetoclax with cytarabine and daunorubicin may have fewer side effects and be as effective or better than the combination with gemtuzumab ozogamicin in treating patients with core binding factor AML.

开始日期2025-11-20

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与阿糖胞苷相关的临床结果

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100 项与阿糖胞苷相关的转化医学

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100 项与阿糖胞苷相关的专利（医药）

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25,631

项与阿糖胞苷相关的文献（医药）

2026-01-01·Neural Regeneration Research

Empowering the NSC-34 cell line as a motor neuron model: Cytosine arabinoside’s action

Article

作者: Vitale, Giuseppe ; Amadio, Susanna ; Liguori, Francesco ; Volonté, Cinzia

JOURNAL/nrgr/04.03/01300535-202601000-00039/figure1/v/2025-03-30T110608Z/r/image-tiff The NSC-34 cell line is a widely recognized motor neuron model and various neuronal differentiation protocols have been exploited. Under previously reported experimental conditions, only part of the cells resemble differentiated neurons; however, they do not exhibit extensive and time-prolonged neuritogenesis, and maintain their duplication capacity in culture. The aim of the present work was to facilitate long-term and more homogeneous neuronal differentiation in motor neuron–like NSC-34 cells. We found that the antimitotic drug cytosine arabinoside promoted robust and persistent neuronal differentiation in the entire cell population. Long and interconnecting neuronal processes with abundant growth cones were homogeneously induced and were durable for up to at least 6 weeks in culture. Moreover, cytosine arabinoside was permissive, dispensable, and mostly irreversible in priming NSC-34 cells for neurite initiation and regeneration after mechanical dislodgement. Finally, the expression of the cell proliferation antigen Ki67 was inhibited by cytosine arabinoside, whereas the expression levels of neuronal growth associated protein 43, vimentin, and motor neuron–specific p75, Islet2, homeobox 9 markers were upregulated, as confirmed by western blot and/or confocal immunofluorescence analysis. Overall, these findings support the use of NSC-34 cells as a motor neuron model for properly investigating neurodegenerative mechanisms and prospectively identifying neuroprotective strategies.

2025-12-31·ANNALS OF MEDICINE

Efficacy and safety of low-dose TBI combined MAC regimen for HSCT in high-risk AML patients with active disease

Article

作者: Chen, Can ; Qian, Shenxian ; Tan, Junfeng ; Shi, Pengfei ; Chen, Kuang ; Gao, Daquan ; Huang, Xilian ; Xu, Ying ; Liu, Lirong ; Xie, Yaping ; Fan, Yang

BACKGROUND:

The management of high-risk acute myeloid leukaemia (AML) remains challenging, highlighting the need for innovative conditioning strategies beyond current regimens.

METHODS:

In the present single-arm study, a FACT regimen comprised of low-dose total body irradiation (TBI) with fludarabine, cytarabine and cyclophosphamide was employed to treat cytogenetically high-risk AML patients exhibiting pre-transplant active disease. This clinical trial is registered in the Chinese Clinical Trial Registry with the registration number ChiCTR2000035111.

RESULTS:

In this study, 21 high-risk AML patients with pre-transplant disease statuses including primary induction failure, relapse and measurable residual disease positivity, were enrolled to undergo FACT conditioning. The FACT group demonstrated a 1-year non-relapse mortality (NRM) rate of 9.5%, indicating a similar level of safety and tolerability among the conditioning regimens. The estimated cumulative incidence of grade 2-4 acute graft-versus-host disease (GVHD) at one year was 30.7%. Additionally, the cumulative incidence of chronic GVHD was 36.0% at one year and increased to 43.0% at two years.

CONCLUSIONS:

The FACT regimen is an effective myeloablative conditioning (MAC) strategy for high-risk AML patients, potentially reducing relapse risk without increasing NRM, warranting further research.

2025-08-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Simultaneous analysis of various anticancer drugs by supercritical fluid chromatography-mass spectrometry. Part I: Optimization of chromatographic separation

Article

作者: Guillarme, Davy ; Rudaz, Serge ; Fleury-Souverain, Sandrine ; Bonnabry, Pascal ; Nguyen, Nathalie

This work presents a generic SFC-MS method for the simultaneous analysis of 22 anticancer drugs (fluorouracil, busulfan, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, daunorubicin, docetaxel, doxorubicin, epirubicin, etoposide, gemcitabine, idarubicin, ifosfamide, irinotecan, methotrexate, paclitaxel, pemetrexed, raltitrexed, topotecan, treosulfan, vinblastine, vincristine). The separation conditions were optimized by screening nine stationary phases (2-picolylamine, bare hybrid silica, 2-ethylpyridine, fluoro-phenyl, octadecyl, diethylamine, diol, 1-aminoanthracene, zwitterionic modification), evaluating additives effects (2-5 % water, 20-50 mM ammonium formate, 0-1 mM ammonium fluoride), and adjusting the organic modifier composition (methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile). The optimized SFC-MS method successfully analyzed 22 anticancer drugs, along with 5 additional challenging compounds (azacitidine, mitomycin, cisplatin, oxaliplatin, carboplatin), in 12 min, using a diol column (100 × 3 mm, 1.7 µm) and a gradient of 2-100 % methanol containing 2 % water and 50 mM ammonium formate. To overcome overpressure generated by high organic solvent content, a backpressure gradient (110-150 bar) and a flow rate gradient (0.6-1.5 mL/min) were applied. The diol column was selected as the most promising based on five predefined chromatographic criteria. Additives with 5 % water or ammonium fluoride were excluded due to overpressure and signal loss, respectively. Increasing ammonium formate concentration improved peak symmetry by 29 %. For the organic modifier, pure methanol was chosen since ternary mixtures led to system overpressure without improving separation. Comparison with the LC-MS method using real samples confirmed the potential applicability of the SFC method, as the same trace compounds were detected with comparable concentrations. Sensitivity optimization and method validation will be discussed separately in a later paper.

390

项与阿糖胞苷相关的新闻（医药）

2025-04-14

·精准药物

【JMC】东阳光药业披露首个临床III期国产FLT3-ITD抑制剂Clifutinib的早期研发，治疗复发/难治性急性髓系白血病

近日，东阳光药业团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“发现FLT3-ITD抑制剂Clifutinib：一种新型双苯乙炔脲衍生物及其在复发/难治性FLT3-ITD阳性急性髓系白血病治疗中的临床试验研究”的研究论文。Clifutinib作为一种新型的FLT3-ITD抑制剂，通过抑制FLT3-ITD激酶活性，显著抑制了携带FLT3-ITD突变的AML细胞系MV-4-11和MOLM-13的增殖，其IC50值分别为1.5 nM和1.4 nM。此外，Clifutinib在小鼠模型中也展现出良好的药代动力学特性和抗肿瘤效果，且未引起显著体重下降等不良反应。目前，Clifutinib已进入III期临床试验（NCT05586074），有望为复发/难治性FLT3-ITD阳性AML患者提供新的治疗选择。克立福替尼（Clifutinib，苯磺酸克立福替尼）是东阳光药业自主研发的一款高选择性FLT3抑制剂，克立福替尼是国内首个进入III期临床试验的国产FLT3抑制剂，标志着其在AML治疗领域的领先地位。一分钟速览研究背景急性髓系白血病（AML）是一种常见且预后极差的恶性血液疾病，其中FLT3-ITD（FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复突变）是AML中最常见的基因突变之一，与疾病进展和不良预后密切相关。尽管已有多种FLT3抑制剂进入临床，但仍有部分患者对治疗产生耐药性，且现有药物存在一定的副作用。因此，开发更有效、更安全的FLT3-ITD抑制剂是当前研究的热点。重点内容东阳光药业团队通过合理药物设计，开发了一系列双苯乙炔脲衍生物作为新型FLT3-ITD抑制剂。其中，化合物9e（命名为Clifutinib）表现出优异的活性和药物特性。研究结果表明，Clifutinib对FLT3-ITD激酶的抑制活性极强，IC50值仅为15.1 nM，并且在MV-4-11和MOLM-13两种携带FLT3-ITD突变的AML细胞系中展现出显著的抗增殖活性，IC50值分别为1.5 nM和1.4 nM。此外，Clifutinib在小鼠模型中也表现出良好的药代动力学特性和抗肿瘤效果，且未引起显著体重下降等不良反应。研究总结Clifutinib作为一种新型的双苯乙炔脲衍生物，具有高选择性、高活性和良好的药物特性，有望成为治疗复发/难治性FLT3-ITD阳性AML的有效药物。目前，Clifutinib已进入III期临床试验（NCT05586074），其临床数据将进一步验证其在AML治疗中的潜力。图片来源：ACS详细阅读01Background研究背景FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种跨膜酪氨酸激酶，属于III型分裂激酶域家族，与KIT、FMS和PDGFR等激酶密切相关。FLT3通过与细胞外配体结合促进二聚化和自身磷酸化，激活下游的RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT5信号通路，从而调节造血干细胞的增殖、分化和存活等细胞过程。然而，FLT3的激活突变，尤其是内部串联重复（ITD）突变，在急性髓系白血病（AML）中频繁出现，并与不良预后相关。AML是一种常见且具有侵袭性的致命恶性肿瘤，全球每年约有超过250,000人死于AML相关的癌症。FLT3-ITD突变在AML患者中占比约25%，这些突变通过促进配体非依赖性二聚化，持续激活FLT3信号通路，导致白血病细胞的异常增殖和分化。因此，FLT3-ITD突变已成为AML治疗的一个重要靶点。过去几十年中，虽然已有多种FLT3抑制剂被研究作为潜在的治疗药物，但这些抑制剂在特异性、亲和力和结合位点上存在差异，且部分患者在接受治疗后仍会复发。此外，一些抑制剂还存在如QTc间期延长、发热性中性粒细胞减少和全血细胞减少等非靶向效应引起的副作用。鉴于此，研究团队致力于探索更有效、更具选择性且更安全的FLT3-ITD抑制剂，以期为FLT3-ITD阳性AML的临床治疗提供新的选择。图片来源：ACS02Drug Design药物设计与评价①药物设计在本研究中，研究团队采用了一种非经典的生物电子等排策略，用苯乙炔基团替换Quizartinib中的苯并咪唑并噻唑部分。这种替换有望减少因三杂环化合物的电子富集性质所导致的hERG毒性，主要目标是发现新的、更具选择性和更安全的FLT3-ITD抑制剂。图片来源：ACS②构效关系探究新合成的化合物通过CTG实验评估了它们对携带FLT3-ITD突变的人类急性髓系白血病（AML）细胞系MV-4-11的抗增殖活性。已获批准的化合物6（Quizartinib）作为阳性对照，显示出平均IC50值为0.9 nM的强抗增殖活性，与先前报道的数据相当。令人鼓舞的是，新合成的双苯乙炔脲衍生物9a也显示出显著的抗增殖活性，其IC50值为1.4 nM，与Quizartinib相当。这一发现表明，苯乙炔基团可以作为有效的片段替代Quizartinib中的苯并咪唑并噻唑部分，提供了一类具有卓越抗增殖活性的新型高效FLT3-ITD抑制剂，这与我们的设计策略一致。基于这一发现，化合物9a被选为先导化合物，并首先研究了其R1取代基的构效关系（SAR），因为该取代基的位置延伸至溶剂可及区域。化合物9a、9b和9d对MV-4-11细胞的抗增殖活性相当（IC50值分别为1.4、1.6和1.1 nM），证实了9a中的2-吗啉乙氧基可以被9b中的4-甲基哌嗪-1-乙氧基和9d中的六氢-6H-[1,4]二氧杂环庚烷-6-乙氧基所替代。然而，用9c中的甲氧乙基-N,N-二甲基哌啶-4-氨基替代则导致抗增殖活性降低了24.5倍（IC50值为34.4 nM）。这些结果表明，9e中的2-吗啉乙氧基可以被不同的亲水基团替代，同时保持对MV-4-11 AML细胞的抗增殖活性。考虑到苯乙炔基团与Quizartinib中的苯并咪唑并噻唑基团的长度差异，尝试通过延长亲水R1取代基的（CH2）n链来匹配Quizartinib的几何长度。通过系统地将（CH2）2链延长至（CH2）3，合成了化合物9e至9h，以研究连接链长度对抗增殖活性的影响。如预期所示，化合物9e至9h对MV-4-11细胞的抗增殖活性与化合物9a至9d相当，其IC50值分别为1.5、2.4、8和3.1 nM。然而，用9i中的3-甲氧基丙基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基团替代9e中的3-吗啉丙氧基，导致抗增殖活性降低了9.52倍，IC50值为13.8 nM。令人困惑的是，吡啶衍生物9j无活性，而将9e中的苯乙炔基团替换为9k中的3-（丙-1-炔-1-基）吡唑并[1,5-a]嘧啶基团则显示出相当的抗增殖活性，IC50值为1.9 nM。结果表明，苯乙炔基团可以被双杂环乙炔基团替代，同时保持强大的抗增殖活性，尽管药物特性可能不太理想。SAR研究表明，R1位置可以耐受广泛的亲水基团替代。表2展示了化合物中R2、R3和R4位置的结构关系对活性的影响。在化合物9e的R2位置引入氟原子得到化合物9l，其抗增殖活性略有下降，IC50值为4.8 nM。然而，当引入更大的取代基，如化合物9m中的甲氧基和化合物9n中的氰基时，抗增殖活性显著降低。这种活性下降归因于这些取代基（尤其是氰基）的位阻效应，以及它们的吸电子效应进一步降低了邻近脲基团的碱性，削弱了与FLT3残基Glu661的氢键作用，最终降低了抗增殖活性。在R3位置也观察到了类似的趋势，如化合物9p和9q所示，它们的IC50值分别为426.4 nM和25.5 nM，表明在R3位置引入大取代基是不被允许的。相比之下，R4位置对不同取代基的耐受性更强，如化合物9r至9v所示，它们均表现出较强的抗增殖活性。总结来说，对R2、R3和R4位置的优化研究表明，在R2和R3位置引入不同的取代基会导致抗增殖活性降低，而R4位置则能够耐受多种不同的取代基。随后，研究者对几种具有良好抗增殖活性的化合物进行了药代动力学（PK）性质的评估，这些化合物在大鼠中口服给药（5 mg/kg）后，其血浆中的半衰期（T1/2）、清除率（CL）、曲线下面积（AUClast）和生物利用度（F%）等参数被测定（见表3）。其中，化合物9e和9o表现出了相似的血浆半衰期（分别为4.45小时和5.86小时），较低的清除率（分别为6.67 mL/min/kg和4.83 mL/min/kg），更好的曲线下面积（分别为8313 h•ng/mL和11346 h•ng/mL），以及更高的生物利用度（分别为67.9%和69.3%），这些参数与Quizartinib（T1/2 = 5.22小时，CL = 7.33 mL/min/kg，AUClast = 6321 h•ng/mL，F% = 57.6%）相比，显示出更优异的药代动力学特性。特别值得注意的是，在30 μM的浓度下，化合物9e对hERG离子通道的阻断作用较弱（抑制率为22.78%），低于化合物9o（抑制率为36.3%）。综合这些结果，表明化合物9e在大鼠中具有出色的药代动力学特性，并且具有较低的hERG毒性潜在风险。图片来源：ACS03In vitro In Vivo体内外评价①化合物9e在小鼠、犬和猴体内的药代动力学（PK）特性研究研究者还对化合物9e在小鼠、犬和猴体内的药代动力学（PK）特性进行了研究，这些动物分别通过静脉注射（IV）和口服（PO）的方式给药。如表4所示，化合物9e在这些动物体内表现出低清除率（CL分别为18.9、11.3和1.35 mL/min/kg）、适中的半衰期（T1/2分别为1.73、7.41和8.94小时）、相对较低的分布容积（Vss分别为1.36、5.08和0.996 L/kg），以及较高的口服生物利用度（F%分别为50.3%、71.91%和20.05%）。这些结果表明，化合物9e具有良好的药代动力学特性，支持对其进一步开展体内外研究。图片来源：ACS②在多种人类肿瘤细胞系中评估化合物9e的选择性基于上述结果，研究者进一步在多种人类肿瘤细胞系中评估了化合物9e的选择性（见表5）。结果显示，化合物9e对内源性表达FLT3-ITD的MV-4-11和MOLM-13细胞表现出显著的选择性和抗增殖活性；然而，对于不表达FLT3-ITD的细胞系（如RS4;11、HL-60、MOLT-4、RPMI8226和K562），其抗增殖效果极小或不存在。为了进一步研究化合物9e的细胞活性及其对携带FLT3-ITD-TKD二次突变细胞的抗增殖活性，研究者使用了经过基因工程改造的亲本Ba/F3细胞系以及一系列FLT3突变转化的Ba/F3细胞。如表6所示，化合物9e对Ba/F3-FLT3-ITD细胞（IC50 = 0.9 nM）以及其他携带FLT3-ITD-TKD二次突变的Ba/F3细胞（IC50 = 2.9−302 nM）表现出显著的抗增殖活性，但对亲本Ba/F3细胞无活性。这些数据表明，化合物9e是一种强效的选择性FLT3-ITD抑制剂，能够克服FLT3-ITD-TKD二次突变。此外，化合物9e还对由最常见的FLT3-TKD突变（D835Y、D835H和D835V）驱动的BaF3细胞表现出显著的抗增殖活性，其IC50值分别为5.4 nM、10.9 nM和37.4 nM。图片来源：ACS③机制探究化合物9e对FLT3-ITD突变的白血病细胞表现出良好的抗增殖活性，但对FLT3野生型细胞没有这种活性。从机制上讲，化合物9e能够诱导FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML）细胞发生凋亡。为了研究这一现象，研究者用不同浓度的化合物9e（1−100 nM）处理MV-4-11细胞，并通过Annexin V/碘化丙啶（PI）染色来评估细胞凋亡情况。如图3A和B所示，化合物9e以剂量依赖的方式诱导MV-4-11细胞凋亡。此外，化合物9e还能有效阻断FLT3信号通路。这一现象通过用化合物9e处理MV-4-11细胞2小时，并利用Western blotting分析FLT3及其下游信号蛋白（ERK、AKT和STAT5）的磷酸化状态来研究。如图3C所示，化合物9e以剂量依赖的方式抑制了FLT3、ERK、AKT和STAT5的磷酸化，而没有影响它们的总蛋白水平。综合这些结果表明，化合物9e能够强烈诱导FLT3-ITD突变的AML细胞凋亡，并抑制FLT3激酶活性及其下游信号蛋白。结果表明，化合物9e在MV-4-11细胞中诱导的凋亡效应是通过抑制FLT3信号通路介导的。图片来源：ACS④激酶家族选择性鉴于化合物9e在体外展现出的特性，包括对FLT3-ITD激酶的强效抑制、对FLT3-ITD阳性AML细胞的显著抗增殖活性以及良好的药代动力学（PK）特性，研究者进一步对其激酶选择性进行了评估。在对414种人类激酶的单浓度（1 μM）测试中，结果显示化合物9e仅对其中12种激酶表现出超过80%的抑制率（见图4A和表S1），对FLT3-ITD激酶的抑制尤为显著，其IC50值为15.1 nM（见图4B）。值得注意的是，与其它FLT3抑制剂常见的非靶标激酶KIT相比，化合物9e对其抑制活性极低，IC50值高达1790 nM。这些结果凸显了化合物9e作为一种高选择性、强效的FLT3-ITD抑制剂的潜力。图片来源：ACS⑤结合模式探究通过分子对接模拟研究了化合物9e与FLT3激酶的结合情况。结果显示，化合物9e与FLT3激酶在DFG-out状态下具有与Quizartinib相似的ATP结合口袋（见图5）。研究发现，化合物9e与FLT3激酶之间的关键结合相互作用包括：化合物9e的脲基团的NH和C=O分别与FLT3激酶的Glu661和Asp829残基形成的两个氢键。此外，化合物9e的苯基团与FLT3激酶的芳香残基Phe691和Phe830之间发生了π-π堆积作用。化合物9e的叔丁基团与FLT3激酶的疏水口袋（包括Met665、Leu802、His809和Ile827残基）相互作用，而其3-吗啉丙氧基团则与FLT3激酶的溶剂可及区域相互作用。值得注意的是，化合物9e的苯基团并未与铰链区的Cys694残基形成经典的氢键，这表明其不太可能与其他激酶的铰链区形成氢键相互作用，这也与化合物9e相比其他FLT3抑制剂具有更少的非靶向效应以及更高的选择性相一致。图片来源：ACS⑥体内药效学与药动学化合物9e对主要的CYP450酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）没有显著的抑制作用，其IC50值均大于33.3 μM。此外，研究还考察了化合物9e在三位供体的人类肝细胞中诱导CYP亚型mRNA表达和活性的潜力，结果显示诱导因子小于2，且未观察到浓度依赖性，这表明化合物9e可能不会因代谢酶引起显著的药物相互作用，从而限制其临床应用。为了探究化合物9e在体内的抗肿瘤效果，研究者将人类MV-4-11 AML细胞（携带FLT3-ITD）植入NOD/SCID小鼠体内，并让这些小鼠口服20 mg/kg/天的化合物9e（见图6A）。经过8天的治疗，小鼠的肿瘤显著缩小了85.4%，而接受阳性对照药物Quizartinib（相同剂量）的小鼠肿瘤缩小了88.6%，且两组小鼠的体重没有显著变化（见图6A）。在治疗停止后的7天内，未观察到肿瘤反弹。随后，研究者在MV-4-11异种移植肿瘤模型中对化合物9e进行了剂量递增研究（见图6B）。荷瘤小鼠每天口服一次化合物9e，连续21天，并在之后的31天内监测肿瘤大小。结果显示，接受1.5 mg/kg或4.5 mg/kg剂量的化合物9e治疗的小鼠，肿瘤迅速且几乎完全消失，在31天的后续观察期内未发现肿瘤反弹（见图6B）。此外，未观察到体重减轻或其他毒性迹象。4.5 mg/kg和20 mg/kg的高剂量与1.5 mg/kg剂量方案相比，显示出相似的治疗效果，表明在MV-4-11异种移植肿瘤模型中，1.5 mg/kg剂量方案即可达到最佳治疗效果。在MOLM-13异种移植肿瘤模型中，化合物9e在0.5 mg/kg、1.5 mg/kg和4.5 mg/kg剂量下分别实现了39%、52%和94%的肿瘤生长抑制（TGI）（见图6C）。当化合物9e与阿糖胞苷（Ara-C，50 mg/kg）联合使用时，在同一MOLM-13异种移植肿瘤模型中，单独使用Ara-C的TGI为36%，而Ara-C与化合物9e（1.5 mg/kg/天）联合使用的TGI为80%，这进一步证实了化合物9e作为联合治疗药物的显著疗效。这些结果进一步支持了化合物9e的强抗肿瘤效果和低毒性。随后，研究者对接受化合物9e治疗、携带MV-4-11异种移植肿瘤的小鼠的血浆和肿瘤组织进行了检查，以探索化合物9e在体内的药代动力学（PK）和药效学（PD）特性。在PK特性方面，化合物9e在所有剂量下均在1小时内被吸收至血浆中。在单次口服0.5 mg/kg、1.5 mg/kg和4.5 mg/kg的化合物9e后，血浆中的Cmax和AUC0−t值分别为20.5 ng/mL、52.8 ng/mL和199 ng/mL，以及58.9 ng·h/mL、208 ng·h/mL和908 ng·h/mL，血浆和肿瘤组织显示出相似的特性（见图6D、E，表7）。值得注意的是，化合物9e在肿瘤组织中富集。结果表明，接受化合物9e治疗的小鼠血浆和肿瘤组织中的化合物9e浓度呈剂量依赖性，并且彼此之间有很好的相关性。在PD特性方面，以4.5 mg/kg的剂量给药3小时后，化合物9e实现了对FLT3和STAT5磷酸化的完全抑制，并且这种抑制效果可持续长达7小时（见图6F）。图片来源：ACS总结代表性化合物9e在激酶实验中展现出对FLT3-ITD的高抑制活性，IC50值为15.1 nM，并且对携带FLT3-ITD突变的MV-4-11和MOLM-13 AML细胞具有显著的抗增殖活性，IC50值分别为1.5 nM和1.4 nM。这些抑制活性与MV-4-11细胞中FLT3及其下游信号蛋白磷酸化的抑制密切相关。此外，化合物9e对其他非FLT3-ITD突变细胞无抗增殖活性，表明其具有较宽的安全窗口。化合物9e还表现出显著的激酶选择性，并能有效抑制由FLT3-ITD-TKD二次突变驱动的各种Ba/F3细胞的增殖，IC50值在2.9−302 nM之间。通过Annexin V/PI染色和Western blotting实验，研究者发现化合物9e以剂量依赖的方式诱导MV-4-11细胞凋亡，并通过抑制FLT3信号通路实现这一效果。分子对接模拟结果表明，化合物9e与FLT3激酶的结合模式与Quizartinib相似。此外，化合物9e在小鼠、大鼠、猴和犬中展现出良好的药代动力学特性，具有低清除率和分布容积。在NOD/SCID小鼠的MV-4-11（1.5 mg/kg，每日一次，肿瘤生长抑制[TGI] = 193.5%）和MOLM-13（4.5 mg/kg，每日一次，TGI = 94%）异种移植肿瘤模型中，化合物9e显示出显著的体内抗肿瘤效果。化合物9e的抗肿瘤效果呈剂量依赖性，且在血浆和肿瘤组织中的浓度与剂量密切相关。此外，化合物9e与阿糖胞苷（Ara-C）联合使用在MOLM-13异种移植肿瘤模型中增强了抗肿瘤活性。综合体外和体内研究结果，化合物9e被认为是一种有潜力的FLT3-ITD阳性AML治疗药物。化合物9e（Clifutinib）已在I期临床试验（NCT04827069）中显示出可管理的安全性，并已进入III期临床试验（NCT05586074），用于治疗复发/难治性FLT3-ITD阳性AML，相关数据即将公布。参考来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c03023 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床3期临床失败临床结果临床成功

2025-04-12

·米内网

【瞩目】倍特药业厉害了！两大重磅注射液同日获批

精彩内容近日，NMPA官网显示，倍特药业的注射用盐酸万古霉素和注射用头孢他啶阿维巴坦钠均以新分类报产同日获批、视同过评，2023年其在中国三大终端六大市场销售额分别超23亿元和11亿元。今年以来，倍特药业已有7个新品获批生产并视同过评，16个品种提交上市申请获受理。来源：NMPA官网注射用盐酸万古霉素属于糖肽类抗菌药，用于治疗对万古霉素敏感的耐甲氧西林(β-内酰胺耐药)的葡萄球菌引起的严重或致命感染，以及由葡萄球菌、草绿色链球菌、牛链球菌或类白喉杆菌引起的心内膜炎。在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末），注射用盐酸万古霉素2022年销售额首破20亿元，同比增长15.41%；2023年再度超越23亿元，位居全身用抗细菌化学药产品前十二。米内网数据显示，目前该产品有7家本土药企拥有生产批文，其中倍特药业、南京恒道医药、山东鲁抗医药等4家以新分类获批上市、视同过评，浙江医药、丽珠集团丽珠制药、海正药业3家提交一致性评价补充申请获批过评。注射用盐酸万古霉素一致性评价申报情况来源：米内网一致性评价进度数据库注射用头孢他啶阿维巴坦钠为抗生素类复方制剂，用于治疗复杂性腹腔内感染、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎等由耐药革兰阴性菌引起的感染，是全国医保乙类药品种。近年来，该药在中国三大终端六大市场销售额均以两位数的增速保持增长，2023年收获超11亿元；2024上半年拿下约6.3亿元，预计全年销售规模将再创新高。目前国内已有14家企业的注射用头孢他啶阿维巴坦钠获批上市，涉及齐鲁制药、科伦药业、正大天晴药业、国药致君制药、倍特药业等。近年来中国三大终端六大市场注射用头孢他啶阿维巴坦钠销售趋势（单位：万元）来源：米内网格局数据库在此之前，倍特药业今年已有5款新品以新分类获批上市、视同过评，分别是巴氯芬口服溶液、碘美普尔注射液、盐酸屈他维林注射液、沙美特罗替卡松吸入粉雾剂和盐酸艾司洛尔注射液，涵盖肌肉松弛药、造影剂、高血压用药等治疗亚类。2025年至今倍特药业按新分类报产获受理品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库今年以来，倍特药业有16个品种按新注册分类报产获受理，其中阿糖胞苷注射液国内暂未有企业获批上市，脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(19%)注射液、磷酸芦可替尼片等有望冲击国产第2家。来源：米内网数据库、NMPA官网注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至4月11日，如有疏漏，欢迎指正！免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

一致性评价上市批准

2025-04-09

·ioncology

EBMT移路守护丨姜尔烈教授&王铭洋医生：CBFB-MYH11融合基因比值对低危AML移植时机的指导

造血干细胞移植作为多种血液系统疾病的治愈性手段，尽管已挽救无数生命，但在临床实践中仍面临诸多挑战。为更好地推动移植领域的学术交流和实践进步，在第51届欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT 2025）召开期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特别推出《移路守护》学术专栏，邀请国内外知名移植专家团队，聚焦移植全流程管理，从移植前精准评估到移植后长期康复，构建全方位、全链条的移植守护体系。大会期间，本专栏特别邀请到中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）干细胞移植中心姜尔烈教授团队，深入解读他们在本次会议上造血干细胞移植全流程管理中的研究成果，共5期。本期为第一期，介绍该团队在移植前关于患者选择和移植时机的重磅研究成果（OS7-02）。我们期望通过这些前沿学术分享和临床实践参考，为血液学和移植界的同仁们提供有价值的指导和借鉴。移路守护造血干细胞移植（HSCT）是根治多种血液系统疾病[如白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）和重症再生障碍性贫血（SAA）]的重要手段。其成功实施涉及多个关键环节，包括移植适应症评估、最佳移植时机的选择、合适的供者筛选、全面的移植前患者及供者评估、优化的预处理方案、移植物抗宿主病（GVHD）的预防与管理、感染的防控、移植后复发的监测与干预，以及长期随访与康复管理。这些环节共同确保移植的安全性、有效性和患者的长期生存质量。王铭洋医生：CBFB-MYH11融合基因阳性白血病是一种具有重现性遗传学异常的低危AML。这类患者通常对化疗方案表现出较高的敏感性，但研究显示，单纯化疗患者的长期生存率不足50%。在化疗过程中，患者可能出现微小残留病（MRD）下降不良、分子生物学复发或形态学复发。因此，精准识别移植时机对于改善患者预后具有重要意义。然而，目前对于如何定义MRD下降不良以及如何确定最佳移植时机，尚未形成广泛共识，这成为移植医生和血液病专家共同面临的难题。为解决这一问题，我们中心联合我院白血病中心开展了这项回顾性数据分析，重点关注了CBFB-MYH11融合基因比值在化疗后对预后分层和治疗指导中的作用。研究共纳入188例符合条件的患者，其中单纯接受化疗患者137例，接受化疗+HSCT患者51例。研究发现，化疗后第二周期与第三周期的融合基因比值存在显著正相关。具体而言，对于第二周期后融合基因比值大于0.5%的患者，超过80%的患者在第三周期融合基因比值仍大于0.2%；而当第二周期后融合基因比值大于1%时，这一比例超过90%（见图1）。图1. 第二周期和第三周期化疗后的CBFB-MYH11比值存在显著正相关基于以上发现，我们确定了1%作为第二周期化疗后融合基因比值的临界值（cut-off），用于区分无病生存（DFS）和总生存（OS）。在融合基因比值大于1%的患者中，异基因造血干细胞移植可显著提升3年DFS率[91.7% (95%CI：81.3～100.0) vs.47.8% (95%CI：33.5～68.4)，P=0.0081]，并在Landmark分析中改善3年OS率[91.7% (95%CI：81.3～100.0) vs.72.9% (95%CI：59.2～89.8) ，P=0.042]，见图2。我们很荣幸能够将这一研究成果与全球同道分享，并期待后续能够持续为这一问题提供更多的解决方案。图2. 在第二周期化疗后CBFB-MYH11比值≥1.0%的患者中，造血干细胞移植（HSCT）与化疗的比较姜尔烈教授团队移路守护下期精彩预告在下一期移路守护栏目中，姜尔烈教授团队的张荣莉医生和梁晨医生将分别解读两项预处理方案优化方面的前沿研究成果：全身照射（TBI）或以化疗为基础的非TBI清髓性预处理方案在B-ALL患者接受造血干细胞移植（HSCT）中的疗效评估；传统预处理方案（包括克拉屈滨、阿糖胞苷、白消安和环磷酰胺等药物）的基础上，联合了盐酸米托蒽醌脂质体在复发/难治性AML高危患者中的疗效评估。请锁定下期节目，共同探索这些前沿研究的临床应用价值！姜尔烈教授中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）干细胞移植中心主任医学博士、主任医师、博士生（后）导师中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专委会主任委员CSCO白血病专委会主任委员中国血液病专科联盟白血病自体移植协作组组长中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员，造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长天津市抗癌协会常务理事天津市血液与再生医学学会副理事长《中华血液学杂志》、《白血病·淋巴瘤》等杂志编委王铭洋中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）干细胞移植中心主治医师，博士研究方向：造血干细胞移植优化、移植并发症预测及管理等参与发表SCI文章20余篇，其中第一作者发表文章累计影响因子达40余分（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床2期

100 项与阿糖胞苷相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00168	阿糖胞苷	L01BC01	DB00987

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
淋巴瘤	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	2002-11-11
脑膜癌病	欧盟	Pacira Ltd.	2001-07-11
脑膜癌病	冰岛	Pacira Ltd.	2001-07-11
脑膜癌病	列支敦士登	Pacira Ltd.	2001-07-11
脑膜癌病	挪威	Pacira Ltd.	2001-07-11
急性髓性白血病	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	2000-01-18
膀胱癌	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1984-02-15
胆管癌	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1973-04-24
乳腺癌	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1973-04-24
结肠癌	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1973-04-24
胆囊肿瘤	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1973-04-24
肝癌	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1973-04-24
肺癌	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1973-04-24
卵巢癌	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1973-04-24
胰腺癌	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1973-04-24
直肠癌	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1973-04-24
胃癌	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1973-04-24
子宫癌	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1973-04-24
急性淋巴细胞白血病	美国	Teva Parenteral Medicines, Inc.	1969-06-17
白血病	美国	Teva Parenteral Medicines, Inc.	1969-06-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2024-01-01
髓系肿瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-09-14
加速期慢性骨髄性白血病	临床2期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-29
加速期慢性骨髄性白血病	临床2期	美国	Amgen, Inc.	2017-11-29
急性转化期慢性粒细胞性白血病	临床2期	美国	Amgen, Inc.	2017-11-29
急性转化期慢性粒细胞性白血病	临床2期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-29
费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-29
费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Amgen, Inc.	2017-11-29
复发性儿童急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-29
复发性儿童急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Amgen, Inc.	2017-11-29

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04914676 (CTgov)	临床2期	急性髓性白血病	5	Cytarabine (Prospective HiDAC Treatment (HiDAC 123))	廠鏇窪鹽齋鏇簾築顧鹹(範獵鏇艱廠窪壓衊積壓) = 繭襯網選淵醖憲廠鏇餘壓構窪築獵構膚顧蓋蓋 (鑰簾繭鬱積鬱艱餘鹹製, 醖願觸糧膚觸膚構醖艱 ~ 鏇夢鏇觸鹹廠鑰獵築艱) 更多	-	2025-01-16
NCT04914676 (CTgov)	临床2期	急性髓性白血病	5	Cytarabine (Historical HiDAC Treatment (HiDAC 135))	廠鏇窪鹽齋鏇簾築顧鹹(範獵鏇艱廠窪壓衊積壓) = 糧鹽繭餘築蓋願遞糧膚壓構窪築獵構膚顧蓋蓋 (鑰簾繭鬱積鬱艱餘鹹製, 廠網簾獵簾壓襯襯醖選 ~ 糧淵艱製糧廠範膚餘繭) 更多	-	2025-01-16
NCT00801216 (SCNSL1, CTgov)	临床2期	中枢神经系统疾病 \| B细胞淋巴瘤	40	etoposide+cyclophosphamide+carmustine+Rituximab+methotrexate+Thiotepa+cytarabine	廠淵夢衊鏇顧選衊壓鹽 = 網淵遞選齋醖壓襯繭襯繭夢壓醖鹹遞衊網醖艱 (觸顧艱鏇遞艱積鹹簾蓋, 鑰範願膚觸繭膚顧網醖 ~ 廠鹽鏇衊壓積選選範夢) 更多	-	2024-12-10
ASH2024	N/A	套细胞淋巴瘤	-	Bendamustine/Rituximab (BR)	網衊蓋選壓選衊鬱壓鑰(鏇遞獵壓廠鬱壓糧憲網) = 觸膚選繭築壓壓鹹築鏇廠艱願齋鏇膚艱遞憲積 (選顧糧糧鑰積遞積獵網, 59.8 ~ 79.7) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	中枢神经系统疾病 \| 前体B细胞急性淋巴细胞白血病	-	Additional IT Cytarabine	糧鏇鬱蓋鬱積製鬱艱簾(衊範願網顧網夢衊選觸) = 艱願顧顧壓範顧鑰衊蓋簾鬱淵齋鹽廠衊醖築築 (夢衊觸壓製鏇選窪醖衊, 0.8) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	中枢神经系统疾病 \| 前体B细胞急性淋巴细胞白血病	-	Standard Treatment	糧鏇鬱蓋鬱積製鬱艱簾(衊範願網顧網夢衊選觸) = 鏇窪網襯襯網繭積衊廠簾鬱淵齋鹽廠衊醖築築 (夢衊觸壓製鏇選窪醖衊, 1.4) 更多	-	2024-12-09
NCT04797767 (4288Phase I Trial, ASH2024)	临床1期	急性髓性白血病 \| 髓系肿瘤	20	Venetoclax 200 mg	繭築蓋觸襯糧積膚廠範(蓋遞獵夢築顧製醖憲願) = 夢膚襯遞襯獵製壓艱鬱遞壓範願餘範範顧遞鹽 (鹽齋網鑰憲艱願齋廠範, 5.1 months ~ not reached) 更多	积极	2024-12-09
ASH2024	N/A	急性髓性白血病	-	Venetoclax-Azacitidine	淵蓋蓋鬱願構餘餘觸鹹(窪窪糧齋膚簾醖艱積遞) = 壓積淵築獵淵壓鹹廠網襯網觸網糧餘蓋築願淵 (淵顧遞選壓製積衊餘鹹 ) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	急性髓性白血病	-	Intermediate/High Dose Cytarabine-based Salvage	淵蓋蓋鬱願構餘餘觸鹹(窪窪糧齋膚簾醖艱積遞) = 糧築鑰醖襯窪簾膚鹽淵襯網觸網糧餘蓋築願淵 (淵顧遞選壓製積衊餘鹹 ) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	急性髓性白血病	-	Cytarabine	製繭繭襯構網簾構構夢(願齋餘範製製鏇鑰積廠) = 願鹹齋鬱膚觸廠製範齋簾顧鹹獵網膚獵艱網糧 (構齋鹽糧餘壓範築鏇遞 )	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	急性髓性白血病	-	Vincristine	製繭繭襯構網簾構構夢(願齋餘範製製鏇鑰積廠) = 醖膚築襯夢觸廠夢蓋積簾顧鹹獵網膚獵艱網糧 (構齋鹽糧餘壓範築鏇遞 )	-	2024-12-08
2898Venetoclax (ASH2024)	临床1/2期	急性髓性白血病	40	Venetoclax + D-CAG regimen	築淵鹹製壓廠壓壓獵繭(衊製網醖糧遞窪餘鏇簾) = 簾網構憲鹽艱積築鹽襯鬱醖憲選齋鹹鏇蓋願網 (積壓壓遞顧繭鑰窪鏇齋 ) 更多	积极	2024-12-08
NCT03586609 (ASH2024) 人工标引	临床2期	急性髓性白血病一线	141	CLAD (5mg/m2 days 1-5), LDAC (20mg SQ BID d 1-10) and VEN (400mg, d 1-21)	窪遞艱製遞淵構襯餘艱(窪範鑰範網夢築壓窪衊) = 觸窪構簾壓艱艱製願簾簾糧積選網鑰齋鏇鏇襯 (築醖願獵選夢鹽簾範鑰 ) 更多	积极	2024-12-07
ASH2024 人工标引	N/A	急性髓性白血病一线	32	Idarubicin + Cytarabine + Venetoclax (IAV regimen)	選顧繭襯鏇鹽築鬱顧艱(鹽醖願艱網蓋築憲鹹餘) = 築糧選願憲構鹹壓廠繭壓蓋鹽憲構選鑰遞繭醖 (觸願範鏇襯糧衊鏇鹽積 ) 更多	积极	2024-12-07