甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate) - 药物靶点：ABL x Bcr-Abl x PDGFRs x c-Kit_在研适应症：加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，急变期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病_专利_临床

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

imatinib、imatinib mesilate、α-(4-methyl-1-piperazinyl)-3'-((4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyl)amino)-p-toluidide

+ [30]

靶点

ABL x Bcr-Abl x PDGFRs x c-Kit

作用方式

抑制剂、拮抗剂

作用机制

ABL 抑制剂(Abl family tyrosine kinases inhibitors)、Bcr-Abl抑制剂(bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂)、PDGFR拮抗剂(血小板衍生生长因子受体拮抗剂)

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病消化系统疾病+ [5]

在研适应症

加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病急变期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病+ [31]

非在研适应症

腹部肿瘤肢端雀斑恶性黑色素瘤急性嗜酸细胞白血病+ [173]

原研机构

Novartis Pharma AG

在研机构

National Cancer InstituteTeva Pharmaceuticals Europe BVNovartis Europharm Ltd.

+ [9]

非在研机构

Actavis Group PTC ehf.

Novartis AG

Genentech, Inc.

+ [15]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2001-05-10),

费城染色体阳性慢性粒细胞白血病

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评加速批准 (美国)、孤儿药 (美国)、优先审评 (中国)、孤儿药 (日本)

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结构/序列

分子式C30H35N7O4S

InChIKeyYLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N

CAS号220127-57-1

关联

641

项与甲磺酸伊马替尼相关的临床试验

ISRCTN16409847

/ RecruitingN/AIIT

Investigation of novel and established therapies in a human intravenous lipopolysaccharide model of sepsis

开始日期2025-08-06

申办/合作机构

Belfast Health & Social Care Trust

NCT06889168

/ Recruiting临床1期IIT

A Phase 1, Randomized, Double-blinded, Placebo Controlled, Trial Evaluating the Long-term Safety and Tolerability of Imatinib for the Treatment of Lymphangioleiomyomatosis [LAMP-2 Trial]

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare cystic lung disease that appears to behave like a slowly growing cancer. Since clinical progression is very slow, new blood tests have been used to speed the time required to find safe and effective medications. A large National Institute of Health study called MILES showed that sirolimus (also known as Rapamycin) improved lung function in individuals with LAM. Since most individuals with LAM and impaired lung function are now on sirolimus, future studies may prove more difficult. Laboratory studies suggested that Imatinib mesylate (imatinib), an FDA-approved drug for leukemia, initiates LAM cell death. A pilot trial with imatinib titled "Imatinib Mesylate for the treatment of Lymphangioleiomyomatosis" - (LAMP-1) was funded by the Department of Defense in 2016, and documented (1) the safety of use of tyrosine kinase inhibitors in patients with LAM; (2) the safety of concurrent use of tyrosine kinase and mTOR inhibitors; and, (3) short term variability in vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) - a LAM biomarker, as a response to therapies. Due to the short-term LAMP-1 trial, LAMP-2 will be a longer-term 6-month clinical study evaluating the safety and tolerability of imatinib in patients with LAM. Patients that participate in the trial will come in for 5 office visits and check-up phone calls every 2 weeks over the course of 6 months.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

Columbia University

[+1]

ISRCTN94603622

/ Recruiting临床2期IIT

Repositioning oral imatinib for pulmonary arterial hypertension (REPIPAH)

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

Imperial College London

100 项与甲磺酸伊马替尼相关的临床结果

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100 项与甲磺酸伊马替尼相关的转化医学

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100 项与甲磺酸伊马替尼相关的专利（医药）

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22,145

项与甲磺酸伊马替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Influence of CYP2C8*3 and ABCG2 C421A genetic polymorphisms on trough concentration and molecular response of imatinib in Egyptian patients with chronic myeloid leukemia

Article

作者: Hussein, Abeer M R ; Abdel-Raheem, Mahmoud H ; Mangoura, Safwat A ; Eltyb, Hanan A ; Molla, Mohammed S

Abstract:

Purpose:

The treatment landscape for chronic myeloid leukemia (CML) has been revolutionized by the introduction of imatinib, a tyrosine kinase inhibitor, which has transformed the disease from a fatal condition into a manageable chronic illness for a substantial number of patients. Despite this, some individuals do not respond adequately to the treatment, and others may experience disease progression even with continued therapy. This study examined how CYP2C8*3 (G416A; rs11572080) and ABCG2 C421A (rs2231142) single nucleotide polymorphisms (SNPs) affect the plasma trough concentration and therapeutic response of imatinib in Egyptian CML patients.

Methods:

The study included fifty patients with chronic-phase CML, who were categorized into two groups: responders (n = 26) and non-responders (n = 24), according to their BCR-ABL1 transcription levels after 12 months of imatinib treatment. Genotyping of the CYP2C8*3 and ABCG2 C421A polymorphisms was performed using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP), while plasma trough concentrations were determined through high-performance liquid chromatography with ultraviolet-diode array detection (HPLC-UV/DAD).

Results:

Patients with the CA genotype of ABCG2 C421A showed significantly higher mean plasma trough concentrations of imatinib (CA: 1731 ± 424.7 ng/mL; CC: 1294 ± 381.3 ng/mL; p = 0.0132) and demonstrated a better molecular response compared to those with the CC genotype (p = 0.0395).

Conclusion:

The ABCG2 C421A polymorphism significantly influenced imatinib plasma trough concentrations and molecular responses in Egyptian chronic-phase CML patients. Genotyping of this polymorphism in these patients could assist in optimizing imatinib therapy, predicting more favorable treatment outcomes, and enabling the development of more personalized treatment plans.

2025-04-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS

Analysis of lipids by Raman spectroscopy and mass spectrometry provides a detection tool and mechanistic insight into imatinib resistance in CML-BC

Article

作者: Bhat, Manish ; Murali Krishna, C ; Narasimhan, Mythreyi ; Shelar, Ashutosh ; Saha, Panchali ; Govekar, Rukmini ; Hole, Arti

Resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) is a major challenge in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML). Established tests based on the known mechanisms of resistance in the initial chronic phase (CP) confirm resistance, reveal the underlying reason and thereby direct treatment modifications. In the terminal phase of blast crisis (BC), however, additional partially identified mechanisms of resistance exist which necessitates developing modalities to detect resistance regardless of the underlying mechanism and concurrent exploration of the resistance mechanism to assist in identification of appropriate drug targets. In this study both the clinical objectives were achieved by analysing lipids in BC cells, sensitive and resistant to TKIs, using the complementary strengths of distinct analytical technologies. Raman spectroscopy, through the spectral signatures with lipids as a significant differentiating component could segregate resistant from sensitive cells in the Principal Component Analysis (PCA) and Principal Component based Linear Discriminant Analysis (PC-LDA). This provided a tool to rapidly detect resistance in CML-BC despite unclear mechanism of TKI resistance. The depth of coverage achievable by mass spectrometry allowed the generation of quantitative differential profile of individual lipids in resistant cells. The alterations were in diverse classes of lipids which are involved in cell signalling and inhibition studies could link these alterations to modulation of phospholipase A₂ (PLA₂) levels mediated by p38 mitogen activated protein kinase (p38MAPK), which is causally associated with TKI resistance in CML-BC. Together, lipid analysis using the two platforms, contributed to the detection and mechanistic understanding of imatinib resistance in CML-BC.

2025-04-01·Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia

Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment Patterns in Patients With Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia: A Single Center Data From China

Article

作者: Jiang, Qian ; Yuan, Meng-Yao ; Zhang, Xiao-Shuai

AIM:

To describe tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment patterns and analyze co-variates of TKI switch for chronic myeloid leukemia (CML) patients in a center from China.

METHODS:

A retrospectively study was designed to analyze TKI switching patterns, reasons and associated covariates in patients with CP-CML.

RESULTS:

1766 patients receiving initial imatinib (n = 1374), nilotinib (n = 254), dasatinib (n = 63) and flumatinib (n = 75) therapy were retrospectively interrogated. Median follow-up was 48 (IQR, 24-77) months. TKI switch proportions were 32% (570/1766) for first-line, 36% (208/570) for second-line and 34% (71/208) for third-line. Common therapy sequences included imatinib-dasatinib (37%) or nilotinib (35%) in those with 1 switch, imatinib-nilotinib-dasatinib (25%) with 2 switches and imatinib-nilotinib-dasatinib-olverembatinib (18%) with 3 switches. TKI switches were mainly due to resistance (64%, 76%, 88% across lines) and intolerance (19%, 14%, 7%). Multivariable analyses revealed ELTS intermediate/high-risk group (vs. low-risk), male, and lower hemoglobin were significantly associated with a higher probability of TKI switch. Compared to imatinib, initial nilotinib or dasatinib had lower switch rates. Male and ELTS high-risk (vs. low/intermediate) were associated with resistance-related switches, while lower hemoglobin, older age and initial dasatinib or flumatinib (vs. imatinib) were associated with intolerance-related switches to second-line therapy. Second-line imatinib/flumatinib (vs. nilotinib/dasatinib) and no/nonspecific ABL mutation were associated with resistance-related switches to third-line therapy.

CONCLUSION:

These findings emphasized the complexities involved in the management of patients with CP-CML and highlighted the importance of personalized treatment strategies.

1,311

项与甲磺酸伊马替尼相关的新闻（医药）

2025-03-24

·ioncology

从历史到当下——HER2阳性乳腺癌亚洲患者二线治疗新进展

点击蓝字，关注我们编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，为患者带来了沉重的身体和心理负担。其中，HER2阳性乳腺癌占乳腺癌的四分之一左右，既往HER2阳性乳腺癌治疗手段有限，传统化疗效果欠佳，患者生存率较低。随着曲妥珠单抗的问世，HER2阳性乳腺癌走上了靶向治疗之路，单克隆抗体（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如拉帕替尼、吡咯替尼等）以及抗体-药物偶联物（ADC，如T-DM1、T-DXd等）的不断涌现和更新，使HER2阳性乳腺癌患者的预后也得到了显著提升。近年来，亚洲地区的乳腺癌发病率逐年增长，因此针对亚洲乳腺癌患者的治疗策略备受关注。本文将从HER2阳性乳腺癌患者的二线治疗方案更迭出发，深入分析ADC在HER2阳性乳腺癌亚洲患者治疗中的重要地位和价值，为临床实践带来新的思考与选择。 HER2阳性晚期乳腺癌患者抗HER2治疗历史变迁 HER2阳性乳腺癌因其独特的病理特征，导致肿瘤细胞增殖活跃、侵袭性强。且相较于其他亚型乳腺癌，HER2阳性乳腺癌疾病进展更快，预后更差。早期针对HER2阳性乳腺癌的治疗手段有限，传统化疗效果欠佳，患者生存率较低。2001年，H0648g研究结果公布[1]，标志HER2阳性晚期乳腺癌进入新的治疗时代。该研究不仅奠定了曲妥珠单抗晚期一线标准治疗的地位，同时也揭开了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的序幕。CLEOPATRA研究结果的公布[2]，使曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）为基础的双靶联合方案成为了当前一线治疗的标准治疗。随后，其他类型抗HER2治疗药物的加入（如基于PHILA研究结果，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案获NMPA批准上市），使HER2阳性晚期乳腺癌有了更多的选择，也使得HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗方案不断更新。在一线治疗中，大分子单抗、TKI联合治疗方案不断刷新着患者生存。然而，当患者出现疾病进展后，二线治疗选择一度陷入困境。早期尝试过多种方案，诸如更换不同的化疗药物组合、换用TKI方案等，但疗效均不理想，患者的中位无进展生存期（PFS）较短，生活质量也受到严重影响。III期EMILIA研究结果的公布[3]，为HER2阳性乳腺癌二线治疗带来了重大变革，也使得ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域大展拳脚。该研究结果显示，T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨显著延长了患者的中位mPFS（9.6个月vs 6.4个月，HR=0.65；95% CI：0.55～0.77；P＜0.001）。自此，T-DM1在较长时期内确立了其作为HER2阳性乳腺癌二线标准治疗方案的地位，为HER2阳性乳腺癌二线治疗奠定了坚实基础，也为后续更多新型治疗方案的研发提供了重要参考。二线治疗的突破与变革 T-DXd是乳腺癌领域继T-DM1之后获批的第二个抗HER2 ADC，它通过人源化单克隆抗体部分曲妥珠单抗将细胞毒化合物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂定向携带到乳腺肿瘤细胞内，从而发挥抗肿瘤作用。DESTINY-Breast03研究是一项开放标签、多中心、随机、对照的III期临床试验，旨在评估T-DXd对比T-DM1在HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 DESTINY-Breast03研究前期全人群结果显示[4]，T-DXd较T-DM1显著延长了mPFS（28.8个月 vs 6.8个月，HR=0.33；95% CI：0.26～0.43；P＜0.0001），也带来了显著的中位总生存期获益（mOS；两组均未达到；HR=0.64；95% CI：0.47～0.87；P=0.0037），以及更高的客观缓解率（ORR：79.0% vs 35.0%）；安全性方面，两组3级及以上治疗相关不良事件（TEAEs）的发生率相似。基于此，T-DXd成为了全球公认的替代T-DM1用于HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准方案。亚洲患者的疗效与安全性验证值得注意的是，亚洲乳腺癌患者在全球占比已超过35%，死亡数占全球死亡总数的50%，且呈逐年增长态势[5]。由于亚洲人群在遗传背景、生活方式等方面与其他地区人群存在差异，对治疗的反应也不尽相同。此前针对亚洲HER2阳性乳腺癌二线治疗的研究相对较少，多参考全球整体研究结果进行治疗。但近年来，随着对亚洲人群研究的深入，发现亚洲患者在接受传统二线治疗时，部分药物的疗效和安全性可能与全球平均水平有所差异，这也促使医学研究者更加重视对亚洲人群的针对性研究，期望能为亚洲HER2阳性乳腺癌患者制定更适宜的二线治疗方案。近期，《Cancer Science》杂志在线发表了DESTINY-Breast03研究亚洲人群的亚组分析结果，进一步验证了T-DXd在亚洲HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性[6]。该分析共纳入了309例来自亚洲国家或地区的患者，包括中国大陆、中国台湾、中国香港、韩国和日本等地。患者的中位年龄为53.9岁，在转移性乳腺癌阶段接受过中位≥2线治疗（1线41.7%、2线20.1%、≥3线38.2%），58.6%接受过帕妥珠单抗治疗，22.3%存在脑转移病史，17.5%的患者存在基线脑转移。亚洲人群中T-DXd组149例，T-DM1组160例，两组基线特征匹配均衡。至数据截止日期（2022年7月25 日），T-DXd组中位随访时间为29.0个月，T-DM1组中位随访时间为26.0个月。结果显示，T-DXd组与T-DM1组由盲法独立中心审查（BICR）评估的mPFS为25.1个月vs 5.4个月（HR=0.30；95% CI：0.22～0.41）；12个月PFS率为71.2% vs 25.0%，24个月PFS率为50.4%和18.0%。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群PFS T-DXd组与T-DM1组研究者评估的mPFS为26.3个月 vs 7.0个月（HR 0.30；95% CI：0.22～0.41）。在激素受体状态、既往帕妥珠单抗治疗、基线内脏转移、既往治疗线数和基线脑转移等亚组中，均观察到了T-DXd一致的PFS获益。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群PFS亚组分析 T-DXd组与T-DM1组mOS未达到（95% CI：NE～NE）vs 37.7个月（95% CI：30.3～NE）（HR=0.62；95% CI 0.42～0.91）；两组12个月OS率为93.8% vs 84.0%，24个月OS率为76.6% vs 65.9%。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群OS T-DXd组较T-DM1组具有更高的客观缓解率（ORR），为75.8% vs 31.3%；达到完全缓解（CR）的患者为31（20.8%）例 vs 12（7.5%）例；达到部分缓解（PR）的患者为82（55.0%）例vs 38（23.8%）例；维持疾病稳定的患者为30（20.1%）例vs 67（41.9%）例；临床获益率（CBR）为86.6% vs 40.0%；中位缓解持续时间（DOR）为未达到（95% CI：16.9～NE）vs 13.8个月（95% CI：8.2～34.7）。后续治疗方面，研究期间T-DXd 组和T-DM1组分别有76.2%和93.7%的患者中止治疗，治疗完成后，分别有54.4%和72.5%的患者接受新的系统治疗，至数据截止时，T-DXd组与T-DM1组分别有22.8%和34.3%的患者在后续系统治疗中出现疾病进展（PD）。研究者评估的从随机化到下一线治疗首次记录到疾病进展的mPFS2在T-DXd组和T-DM1组分别为41.2个月 vs 19.6个月（HR=0.46；95% CI：0.32～0.65）。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群后续治疗及缓解状况安全性方面，T-DXd的中位治疗持续时间为15.4个月（范围0.7～44.0），T-DM1为5.5个月（0.7～39.3）。对T-DXd组147例患者和T-DM1组159例患者的安全性评估显示，药物相关的≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率为49.0% vs 46.5%，药物相关的严重TEAE为10.9% vs 7.5%，未见药物相关TEAE导致的死亡。T-DXd最常见的≥3级药物相关TEAE为中性粒细胞减少（25.9%）、血小板减少（12.9%）、白细胞减少（10.2%）、贫血（9.5%）和疲劳（8.8%）；T-DM1最常见的≥3级药物相关TEAE则为血小板减少（34.6%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（6.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（5.7%）和中性粒细胞减少（5.7%）。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群安全性表现在临床比较关注的间质性肺病（ILD）/肺炎方面，T-DXd组有19例患者（12.9%）发生了药物相关ILD/肺炎，未见3级及以上事件；T-DM1组有4例患者（2.5%）发生了药物相关ILD/肺炎，1级和2级各2例，也未见3级及以上事件。T-DXd组与T-DM1组药物相关ILD/肺炎事件的首次出现中位时间为246.0天（范围：41～674） vs 355.0天（207～499）。大多数患者在数据截止时均已恢复。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群药物相关ILD/肺炎表现总结与展望在DESTINY-Breast03研究中，亚洲患者约占研究总人群60%。此项研究的亚组分析显示，在既往曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）和紫杉醇经治的亚洲HER2阳性晚期乳腺癌中，T-DXd较T-DM1具有更大的临床获益，在T-DXd具有更长治疗持续时间的背景下，T-DXd与T-DM1≥3级以上的不良事件表现相似。此项亚组分析结果与DESTINY-Breast03研究整体人群获益一致，在PFS获益方面，亚洲人群使用T-DXd获得了显著且持续的改善，HR为0.30。亚洲人群在减少疾病进展或死亡风险的幅度（70%）略高于整体人群（67%）。安全性方面，亚洲人群常见药物相关TEAE及其发生率与总体人群表现相似，值得注意的是，日本人群在T-DXd相关ILD/肺炎的发生率高于亚洲人群、也高于全球人群，尽管未见到≥3级的事件。研究者认为，日本人群更高的ILD/肺炎发生比例可能与生物学因素或日本特定的监测和管理实践有关。总之，在该项研究的亚洲人群亚组分析中，新一代抗体药物偶联物（ADC）相较于传统治疗方案，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均显示出显著改善，并且安全性表现与整体人群一致。这一结果进一步验证了该类新型治疗方案在亚洲HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的重要价值和临床意义。参考文献：（滑动查看） 1、Slamon, D J et al. “Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.” The New England journal of medicine vol. 344,11 (2001): 783-92. doi:10.1056/NEJM200103153441101 2、Swain S M, Miles D, Kim S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(4): 519-530. 3、Verma, Sunil et al. “Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.” The New England journal of medicine vol. 367,19 (2012): 1783-91. doi:10.1056/NEJMoa1209124 4、Hurvitz Sara A,Hegg Roberto,Chung Wei-Pang,et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial.[J] .Lancet, 2023, 401: 105-117. 5、Arnold M, Morgan E, Rumgay H, et al. Current and future burden of breast cancer: global statistics for 2020 and 2040. Breast. 2022;66:15‐23. doi: 10.1016/j.breast.2022.08.010 6、Iwata H, Xu B, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in Asian patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Cancer Sci. 2024;115(9):3079-3088. doi:10.1111/cas.16234 审批编号：CN-20250324-00007 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果抗体药物偶联物临床3期上市批准多肽偶联药物

2025-03-23

·精准药物

Nat Cancer | 上海交通大学朱鹤团队揭示了脾脏对抗白血病的全新机制

脾脏在白血病的发病机制中起着关键作用。然而，我们对脾龛的了解非常有限。 2025年3月17日，上海交通大学朱鹤团队在Nature Cancer（IF=23.5）在线发表题为“A Gremlin 1-expressing splenic niche cell population restrains chronic myeloid leukemia by antagonizing the BMP pathway”的研究论文，该研究发现表达Gremlin 1的脾小生境细胞群通过拮抗BMP途径抑制慢性髓性白血病。该研究报道了分泌蛋白Gremlin 1在小鼠模型中的诱导表达抑制了慢性髓性白血病(CML)的进展，并与酪氨酸激酶抑制剂治疗协同作用，而Gremlin 1的阻断促进了CML的发展。有趣的是，Gremlin 1的作用在脾脏中最明显，但在骨髓中不明显。Gremlin 1通过拮抗BMP通路诱导白血病干细胞凋亡。单细胞RNA测序和实验验证一起表明，Gremlin 1标志着小鼠和人类脾脏中独特的基质细胞群。Gremlin 1+细胞的基因消融导致CML进展加速。总的来说，Gremlin 1和Gremlin 1+细胞是脾脏中限制CML进展的关键防御小生境成分，揭示了身体对抗白血病的前所未有的机制。慢性粒细胞白血病(CML)是一种常见的血液恶性肿瘤，由t(9；22)(q34；q11)，这导致致癌融合基因BCR-abl 1。白血病干细胞(LSCs)在慢性粒细胞白血病中已被很好地表征，并且是治疗抵抗、疾病复发和进展的主要原因。据报道，干细胞和骨髓(BM)微环境之间的相互作用在LSC功能的调节中至关重要。最近的研究表明，BM小生境因子，如CXCR4/CXCL12、miR-126和骨形态发生蛋白(BMPs)可能是抑制LSC的作用靶点。由CML白血病细胞浸润和髓外造血引起的脾肿大是CML诊断时最常见的体征，也是复发的主要危险因素。脾脏是介导慢粒发展和进展的重要器官。脾脏中的LSC比BM15中的LSC表现出更高的白血病潜能。然而，与对造血和白血病发生中的BM生态位的广泛研究相比，人们对脾生态位的了解非常有限。一些开创性的研究揭示了正常造血中的脾脏小生境成分，如Tcf21+基质细胞和VCAM1+巨噬细胞，然而，关于白血病中脾龛的知识仍然缺乏。 Gremlin1和Gremlin1+细胞是脾脏中限制CML进展的关键防御小生境成分（图源自Nature Cancer） Gremlin 1是一种高度保守的分泌蛋白，在BMP拮抗剂的神经母细胞瘤家族的差异筛选选择基因中变异。最近的研究揭示了Gremlin 1和干细胞之间的密切关系。已经发现Gremlin 1维持神经胶质瘤肿瘤干细胞的功能并促进其获得遗传性混合息肉综合征中Lgr5-肠祖细胞的干细胞性。先前描述了Gremlin 1在前列腺癌治疗耐药性发展过程中增强谱系可塑性和干细胞特性。有趣的是，淋巴结的Gremlin 1+细胞是维持树突细胞稳态的重要小生境细胞。然而，Gremlin 1和Gremlin 1+细胞在造血系统恶性肿瘤和LSCs中的作用仍有待阐明。在这里，研究人员确定Gremlin 1+基质细胞是脾脏中的一种防御性小生境细胞群，其作用是抑制CML的发展。Gremlin 1+细胞和Gremlin 1的受损功能导致LSC活性增强和CML疾病进展。总的来说，该研究表明，脾脏中的 Gremlin 1和 Gremlin 1阳性细胞是限制慢性髓系白血病（CML）进展的关键防御性微环境成分，从而揭示了机体对抗白血病的一种之前未知的新机制。参考信息： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s43018-025-00933-2#Sec34 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2025-03-23

·生物制品圈

突发！恒瑞医药的“PD-1+阿帕替尼”，再次出海失败

恒瑞医药的出海，实在是一路坎坷。 2024年10月，恒瑞医药重新向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了卡瑞利珠单抗（中文商品名：艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼（中文商品名：艾坦®）（“双艾”组合）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA），并得到正式受理。这是时隔一年多以后，恒瑞医药第二次向FDA递交“双艾”组合的上市申请。但是这次努力，最终还是宣告失败。 2025年3月20日，恒瑞医药海外合作伙伴韩国HLB公司在社交媒体上透露，公司与恒瑞医药合作开发的“双艾”疗法（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼），又一次未能获得美国FDA的批准。根据韩国HLB公司透露的信息，此次拒批原因与恒瑞苏州工厂未解决的生产缺陷有关。具体而言，此次FDA指出苏州盛迪亚生物医药有限公司（恒瑞全资子公司）存在的三大问题：微生物污染控制不严、目视检查协议不一致、自动化系统不完善。韩国HLB公司强调，药物的疗效并没有受到FDA的质疑，全球III期试验数据（中位总生存期23.8个月）的优效性仍然是“双艾”组合的优势。同时，韩国HLB公司没有任何要放弃的打算，他们甚至乐观地表示：相比2023年12月FDA提出的10项缺陷（导致2024年5月首次申报被拒），此次仅剩3项问题，显示恒瑞医药的内部整改是有相当的成效的。有鉴于此，韩国HLB公司表示，最快在5月份之前，可以重新申报，第三次冲击美国上市，公司已聘请FDA化学制造与质量控制（CMC）部门前负责人协助此次重新提交。卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡®）是恒瑞医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。阿帕替尼（商品名：艾坦®）是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。此前一项国际多中心III期临床研究（CARES-310研究）结果，展示了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾疗法”的有效性。 2023年7月，该研究期中数据重磅发表于《柳叶刀》主刊（The Lancet，IF：168.9），这是中国肿瘤领域学者主导的国际Ⅲ期临床研究首次问鼎《柳叶刀》主刊，实现了“零”的突破。 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，该研究报告了继续随访16个月后的最终分析（FA）的更新数据，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期（mOS）达到23.8个月，患者生存获益再创新高。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

临床3期ASCO会议上市批准医药出海临床结果

100 项与甲磺酸伊马替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01441	甲磺酸伊马替尼	L01XE01	DB00619

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Shorla Pharma Ltd.初创企业	2024-11-22
急变期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Shorla Pharma Ltd.初创企业	2024-11-22
慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Shorla Pharma Ltd.初创企业	2024-11-22
转移性胃肠道间质瘤	欧盟	Accord Healthcare SLU	2013-06-30
转移性胃肠道间质瘤	冰岛	Accord Healthcare SLU	2013-06-30
转移性胃肠道间质瘤	列支敦士登	Accord Healthcare SLU	2013-06-30
转移性胃肠道间质瘤	挪威	Accord Healthcare SLU	2013-06-30
骨髓增生性疾病	欧盟	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
骨髓增生性疾病	冰岛	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
骨髓增生性疾病	列支敦士登	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
骨髓增生性疾病	挪威	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
Ph样急性淋巴细胞白血病	欧盟	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
Ph样急性淋巴细胞白血病	冰岛	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
Ph样急性淋巴细胞白血病	列支敦士登	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
Ph样急性淋巴细胞白血病	挪威	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
费城染色体阳性白血病	欧盟	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
费城染色体阳性白血病	冰岛	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
费城染色体阳性白血病	列支敦士登	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
费城染色体阳性白血病	挪威	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
急性淋巴细胞白血病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2006-10-19

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
混合表型急性白血病	临床3期	美国	National Cancer Institute	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	澳大利亚	National Cancer Institute	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	奥地利	National Cancer Institute	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	比利时	National Cancer Institute	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	智利	National Cancer Institute	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	捷克	National Cancer Institute	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	芬兰	National Cancer Institute	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	法国	National Cancer Institute	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	德国	National Cancer Institute	2017-08-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03578367 (ASC4MORE, Pubmed \| J Hematol Oncol)	临床2期	慢性期慢性髓性白血病 \| 慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病追加	84	Asciminib 40 mg QD add-on to Imatinib 400 mg QD	鑰糧鏇膚願鏇獵糧醖齋(積築餘衊鏇顧遞鬱範獵) = 衊鹹夢艱遞襯艱夢願衊夢鹹簾繭醖選觸構範範 (築選鏇淵顧糧選廠構製 ) 更多	积极	2024-12-18
				Asciminib 60 mg QD add-on to Imatinib 400 mg QD	鑰糧鏇膚願鏇獵糧醖齋(積築餘衊鏇顧遞鬱範獵) = 襯願淵製獵選觸積遞鏇夢鹹簾繭醖選觸構範範 (築選鏇淵顧糧選廠構製 ) 更多
ASH2024	N/A	费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	-	Imatinib + low intensity chemotherapy	鏇醖製鬱網鑰蓋遞鹹壓(廠衊範醖積築觸艱鹹襯) = 願窪簾夢夢醖鏇網廠範窪窪窪觸醖繭鬱廠鑰衊 (壓蓋範網淵鬱範鑰鏇齋 )	-	2024-12-09
				Imatinib (Allogeneic SCT)	鏇醖製鬱網鑰蓋遞鹹壓(廠衊範醖積築觸艱鹹襯) = 選積壓顧築鏇膚構繭夢窪窪窪觸醖繭鬱廠鑰衊 (壓蓋範網淵鬱範鑰鏇齋 )
ASH2024	N/A	费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	-	Imatinib	餘窪醖觸窪衊遞範餘選(積衊蓋窪淵繭壓鏇獵廠): HR = 3.11 (95% CI, 1.25 ~ 7.77), P-Value = 0.015	-	2024-12-09
				Nilotinib
ASH2024	N/A	髓系白血病	-	Imatinib (TKI-Sensitive (TKI-S) patients)	鹽艱鬱鹽積遞膚淵鏇獵(餘蓋淵艱醖遞艱壓鏇衊) = 壓廠艱觸壓艱鹹醖繭蓋糧壓繭簾顧鹹鏇艱壓願 (選廠製製廠簾壓鹹範鏇 ) 更多	-	2024-12-08
				Imatinib (TKI-Resistant (TKI-R) patients)	鹽艱鬱鹽積遞膚淵鏇獵(餘蓋淵艱醖遞艱壓鏇衊) = 衊選範蓋構餘鑰艱糧遞糧壓繭簾顧鹹鏇艱壓願 (選廠製製廠簾壓鹹範鏇 ) 更多
NCT04070443 (TIPI, ASH2024)	临床2期	费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	-	Ponatinib 30 mg QD	鹹淵獵範範觸鏇艱製築(襯鑰廠夢壓壓餘鏇鏇襯) = 2 hematologic (grade 4 neutropenia at M6) 膚齋淵觸構鏇積憲鑰簾 (蓋繭廠膚製鹹構構範獵 )	积极	2024-12-08
				Imatinib 400 mg QD
FDA_CDER 人工标引	N/A	慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病一线	846	Imatinib 400 mg once daily	簾糧願製餘鹹築蓋餘積(糧獵積膚積顧窪糧夢廠) = 蓋淵積範蓋鹹鬱網積衊製窪壓鹽蓋艱構遞遞淵 (襯壓獵蓋壓膚夢顧壓積, 17.6 ~ 27.6) 更多	积极	2024-11-22
				Nilotinib 300 mg twice daily	簾糧願製餘鹹築蓋餘積(糧獵積膚積顧窪糧夢廠) = 鹽窪糧獵鑰築醖艱餘觸製窪壓鹽蓋艱構遞遞淵 (襯壓獵蓋壓膚夢顧壓積, 38.4 ~ 50.3) 更多
FDA_CDER 人工标引	N/A	费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	48	Imatinib 600 mg/day (Phase 2 study)	鹹構鹹廠糧襯廠願製衊(顧觸繭衊鬱餘襯醖夢襯) = 範夢衊膚蓋齋選網觸繭醖壓觸餘遞鹹壓膚窪膚 (選淵蓋襯築壓鏇遞鬱簾 ) 更多	积极	2024-11-22
				Imatinib 600 mg/day (Phase 1 study)	鹹構鹹廠糧襯廠願製衊(顧觸繭衊鬱餘襯醖夢襯) = 壓顧顧鏇構蓋壓窪蓋鹽醖壓觸餘遞鹹壓膚窪膚 (選淵蓋襯築壓鏇遞鬱簾 )
FDA_CDER 人工标引	N/A	不可切除的胃肠道间质瘤	713	Imatinib 400 mg/day	顧餘廠夢製鏇膚衊醖衊(糧製繭壓夢鏇網選鹽鬱) = 鏇遞蓋遞範餘製網蓋夢構鹽夢選觸獵簾鬱觸範 (鹹鹹獵選鏇蓋鏇膚衊淵 ) 更多	积极	2024-11-22
				Placebo	顧餘廠夢製鏇膚衊醖衊(糧製繭壓夢鏇網選鹽鬱) = 網鏇網簾醖醖夢憲壓襯構鹽夢選觸獵簾鬱觸範 (鹹鹹獵選鏇蓋鏇膚衊淵 ) 更多
FDA_CDER 人工标引	临床2期	皮肤纤维肉瘤	18	Imatinib	膚鑰廠積鏇夢鬱襯鑰鬱(繭鹽製簾衊壓艱鏇壓鬱) = 願網鏇蓋壓築醖鹽範夢積憲膚簾壓鬱築襯憲鏇 (蓋醖觸構艱糧簾繭願積 ) 更多	积极	2024-11-22
FDA_CDER 人工标引	临床2期	骨髓增生异常/骨髓增生性疾病	31	Imatinib	積簾餘窪顧構餘壓鏇觸(窪醖艱廠願淵醖鏇願構) = 衊衊壓淵餘襯夢醖網夢衊廠夢繭艱襯繭積艱鑰 (鹽構鬱簾鏇淵鏇鹹蓋繭 ) 更多	积极	2024-11-22
				Imatinib (Chromosome 5 translocation)	積簾餘窪顧構餘壓鏇觸(窪醖艱廠願淵醖鏇願構) = 簾觸構鏇鏇艱選製艱積衊廠夢繭艱襯繭積艱鑰 (鹽構鬱簾鏇淵鏇鹹蓋繭 ) 更多