A Phase I/II Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Bicalutamide in Combination with Sunitinib in Patients with Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Resistant Renal Cell Carcinoma

This is a Phase I/II open-label, efficacy and safety study of bicalutamide in combination with sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) who have been treated with a receptor tyrosine kinase inhibitor (RTKI) and experienced disease progression.

开始日期2024-10-01

申办/合作机构

State University of New York at Buffalo

NCT06726421

/ Recruiting临床3期IIT

Systemic Therapy Combined with Radiotherapy Versus Systemic Therapy Alone for Oligometastatic Kidney CancER (STROKER): a Multicenter, Randomized Controlled Phase III Trial

This phase III randomized controlled trial evaluates the efficacy of stereotactic body radiation therapy (SBRT) in oligometastatic renal cell carcinoma. The study aims to determine if the addition of SBRT to standard systemic therapy prolong survival compared to the standard systemic therapy alone. In addition, the study will explore the impact of this combined modality therapy on patients' toxicity and quality of life. The researchers will compare SBRT plus standard systemic therapy to standard systemic therapy alone, which is targeted agents and immunotherapy in this case, to determine if SBRT could prolong survival.

开始日期2024-09-18

申办/合作机构

中山大学

NCT05687123

/ Recruiting临床1期IIT

A Phase I Dose Escalation-Expansion Trial of Sunitinib Malate Plus Lutetium Lu 177 Dotatate (Lutathera) in Somatostatin Receptor Positive Pancreatic Neuroendocrine Tumors

This phase I trial tests the safety, side effects, and best dose of sunitinib malate in combination with lutetium Lu 177 dotatate in treating patients with pancreatic neuroendocrine tumors. Sunitinib malate is in a class of medications called kinase inhibitors and a form of targeted therapy that blocks the action of abnormal proteins called VEGFRs that signal tumor cells to multiply. This helps stop or slow the spread of tumor cells. Radioactive drugs, such as lutetium Lu 177 dotatate, may carry radiation directly to tumor cells and not harm normal cells. It is also a form of targeted therapy because it works by attaching itself to specific molecules (receptors) on the surface of tumor cells, known as somatostatin receptors, so that radiation can be delivered directly to the tumor cells and kill them. Giving sunitinib malate and lutetium Lu 177 dotatate in combination may be safer and more effective in treating pancreatic neuroendocrine tumors than giving either drug alone.

开始日期2024-08-14

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与苹果酸舒尼替尼相关的临床结果

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100 项与苹果酸舒尼替尼相关的转化医学

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100 项与苹果酸舒尼替尼相关的专利（医药）

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9,783

项与苹果酸舒尼替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Variations in serum concentrations of sunitinib and its metabolites in patients receiving long-term sunitinib treatment

Article

作者: Ohbayashi, Masayuki ; Ishikawa, Yuya ; Araki, Takuya ; Yashima, Hideaki ; Morita, Jun ; Kohyama, Noriko ; Sato, Miki Takenaka ; Kogo, Mari ; Yamamoto, Koujirou ; Fukagai, Takashi ; Maeda, Yoshiko ; Ogawa, Yoshio

PURPOSE:

The blood concentrations of some tyrosine kinase inhibitors are known to decrease with long-term administration. We evaluated the variability in the serum concentrations of sunitinib and its metabolites in patients receiving long-term sunitinib treatment.

METHODS:

This study prospectively recruited patients who received sunitinib for metastatic renal cell carcinoma at the Showa University Hospital between March 2020 and January 2022. Bivariate correlations between the serum concentration/dose (C/D) ratios of sunitinib and its metabolites (i.e., N-desethyl sunitinib and sunitinib N-oxide) and treatment duration were evaluated using Pearson's correlation coefficient.

RESULTS:

Seven patients were enrolled, and 79 blood samples were collected. Among six patients who received sunitinib for > 1 year, three showed a decreasing trend in the C/D ratio of sunitinib (Pt1: r = -0.608, p = 0.047; Pt2: r = -0.555, p = 0.077; Pt6: r = -0.590, p = 0.073). In these patients, the median annual decrease in the C/D ratio of sunitinib was 55.8% (26.5-63.2%). Additionally, two of the three patients also showed a decrease in the C/D ratio of N-desethyl sunitinib. The ratio of N-desethyl sunitinib/sunitinib concentration at baseline and the end of follow-up was similar between the C/D-decreased and C/D-non-decreased groups.

CONCLUSION:

This study showed that the C/D ratio of sunitinib decreased by half over time in half of the patients who received long-term sunitinib treatment despite continuing the same dose. Therefore, serum concentrations of sunitinib and its metabolites should be monitored periodically in patients receiving long-term treatment to prevent decrease in serum sunitinib concentrations.

2025-04-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER

Clinical outcomes by baseline metastases in patients with renal cell carcinoma treated with lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib: Post hoc analysis of the CLEAR trial

Article

作者: Powles, Thomas ; Suárez, Cristina ; Takagi, Toshio ; Kollmannsberger, Christian ; Choueiri, Toni K. ; Okpara, Chinyere E. ; McKay, Rana R. ; Eto, Masatoshi ; Park, Se Hoon ; Buchler, Tomas ; Burgents, Joseph E. ; Lee, Jae Lyun ; Keizman, Daniel ; Motzer, Robert J. ; Staehler, Michael ; Négrier, Sylvie ; Xie, Ran ; Zanetta, Sylvie ; Grünwald, Viktor ; Bedke, Jens ; Santini, Daniele

Abstract:

Lenvatinib plus pembrolizumab significantly improved efficacy versus sunitinib in treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC) in the phase 3 CLEAR study. We report results of an exploratory post hoc analysis of tumor response data based on baseline metastatic characteristics of patients who received lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib, at the final overall survival analysis time point of CLEAR (cutoff: July 31, 2022). Treatment‐naïve adults with aRCC were randomized to: lenvatinib (20 mg PO QD in 21‐day cycles) plus pembrolizumab (n = 355; 200 mg IV Q3W); lenvatinib plus everolimus (not reported here); or sunitinib (n = 357; 50 mg PO QD; 4 weeks on/2 weeks off). The most common (lenvatinib plus pembrolizumab; sunitinib, respectively) metastatic site was lung (71.0%; 63.9%), followed by lymph node (45.6%; 43.7%), bone (22.5%; 24.9%), and liver (17.7%; 19.6%). Across treatment arms, ≥65% had two or more metastatic organs/sites involved, >80% of patients had nontarget lesions, and ~45% had baseline sums of diameters of target lesions ≥60 mm. Lenvatinib plus pembrolizumab demonstrated greater progression‐free survival, objective response rate, and duration of response versus sunitinib across evaluable subgroups regardless of site or size of baseline metastasis or number of metastatic sites at baseline. Overall survival generally trended to favor lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib; and tumor shrinkage was greater across sites (lung, lymph node, liver, and bone) for patients in the lenvatinib‐plus‐pembrolizumab arm versus the sunitinib arm. These results further support lenvatinib plus pembrolizumab as a standard‐of‐care in patients with aRCC regardless of site or size of baseline metastasis or the number of metastatic sites.

2025-04-01·CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY HEMATOLOGY

Optimization of immunotherapy-based combinations for metastatic renal cell carcinoma: A network meta-analysis

Review

作者: Rhie, Sandy Jeong ; Park, Sohyeon ; Park, Kalynn ; Kim, Chaeyoon

BACKGROUND:

Despite numerous meta-analyses comparing the efficacy and safety of immunotherapy-based combination therapies, the optimal therapeutic combinations remain unclear. This study aims to evaluate the optimal application of all immunotherapy-based combination therapy for advanced/metastatic renal cell carcinoma, focusing on efficacy and safety.

METHODS:

We systemically searched the Web of Science, Cochrane Library, and PubMed for studies regarding the first-line immunotherapy-based combination therapy in patients with advanced or metastatic renal cell carcinoma until April 15, 2024. We used network meta-analysis using a random effect model to facilitate direct and indirect treatment comparisons across outcomes.

RESULTS:

Seven clinical studies, including 5542 patients with metastatic renal cell carcinoma, were included in the network meta-analysis analysis. Regarding progression-free survival and overall survival, combined Toripalimab + Axitinib significantly outperformed other immunotherapy-based combination therapies. This regimen significantly improved progression-free survival in the intermediate/poor risk group when stratified by prognosis prediction risks compared to sunitinib alone. For the objective response rate, Avelumab + Axitinib was the most preferred strategy in the favorable-risk group, while Nivolumab + Cabozantinib was favored in the intermediate/poor-risk group compared to other immunotherapy-based combinations. The combinations of Nivolumab + Ipilimumab and Atezolizumab + Bevacizumab had favorable safety profiles.

CONCLUSIONS:

Immunotherapy-based combination therapies significantly improved progression-free survival, overall survival and objective response rate in patients with metastatic renal cell carcinoma compared to sunitinib monotherapy. However, careful monitoring and personalized treatment strategies are required to balance efficacy and safety in patients with underlying conditions. Future research should focus on optimizing treatment protocols and elucidating the mechanisms of adverse events.

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项与苹果酸舒尼替尼相关的新闻（医药）

2025-01-30

·ioncology

年度盘点丨行则将至，未来可期！盛锡楠教授分享2024年度晚期肾癌治疗重要进展

- 年度盘点 - 2024年度晚期肾癌治疗重要进展盛锡楠教授编者按：道阻且长，行则将至；行而不辍，未来可期。近年来，肾癌领域的部分免疫治疗遭遇“滑铁卢”，没有达到主要终点；但随着更多靶向、免疫等治疗药物的研究进展，晚期肾癌治疗取得了长足进步。尤其多项靶免联合治疗的大型Ⅲ期研究相继取得成功，标志着晚期肾癌一线治疗进入了靶免联合治疗时代。2024年晚期肾癌取得了多项突破，我们特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授分享重要研究进展，或许可为未来的肾癌治疗和研究提供更多参考借鉴。 01 透明细胞肾细胞癌一线治疗自2018年底公布第一项免疫联合用于晚期肾透明细胞癌的随机对照Ⅲ期临床研究以来，目前已经有多项随机对照Ⅲ期临床研究显示免疫联合治疗可以改善晚期肾癌的一线治疗预后。2023年ESMO大会公布了特瑞普利单抗联合阿昔替尼的RENOTORCH研究结果，显示联合治疗组的中位PFS达到18.0个月（舒尼替尼单药组为9.8个月），降低疾病进展或死亡风险35%。2024年4月国家药品监督管理局（NMPA）批准特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于中高危不可切除或转移性肾细胞癌的一线治疗，同时也纳入2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南一线治疗的Ⅰ级推荐，标志着国内晚期肾癌正式步入靶向联合免疫治疗的时代。随着一线免疫联合方案的增加，未来需要通过预测标志物等筛选优势获益人群，为患者提供个体化治疗策略。 PD-L1单抗联合靶向治疗进展自PD-1与PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂被引入晚期肾透明细胞癌的治疗后，已先后开展了多项随机对照3期临床研究，但大部分为以PD-1单抗为基础的联合方案，而以PD-L1单抗为基础的联合方案仅有IMmotion151研究和JAVELIN RENAL 100研究两项。IMmotion151研究未能证实阿替利珠单抗联合贝伐单抗显著优于舒尼替尼靶向治疗。虽然JAVELIN RENAL100研究显示，阿昔替尼联合阿维鲁单抗显著改善一线治疗的无进展生存（PFS）时间，并由此获批美国FDA晚期肾癌一线治疗适应证。但2024 ASCO年会所公布的最终生存分析结果显示[1]，经过68个月的中位随访时间后，联合治疗在PD-L1阳性患者中的中位总生存（mOS）为43.2个月（对照组为36.2个月，HR=0.86）；在意向性治疗（ITT）人群中的mOS为44.8个月（对照组为38.9个月，HR=0.88）。尽管联合治疗可以延长总生存期近7个月，但是仍没有达到统计学显著性界值，为靶向联合PD-L1单抗的应用埋下了阴霾。 △ PD-L1阳性人群和总人群中的OS分析 2024年ESMO大会，公布了由北京大学肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院牵头的ETER-100研究中期分析结果[2]，这项试验是国内第2项晚期肾透明细胞癌的Ⅲ期临床研究，也是全球第3项靶向联合PD-L1单抗免疫治疗的大型研究，比较了安罗替尼联合PD-L1单抗贝莫苏拜单抗（TQB2450）对比舒尼替尼作为晚期肾细胞癌（RCC）患者一线治疗的效果。主要终点是PFS。今年ESMO大会公布的结果显示[2]，在平均随访19.52个月后，靶免联合组显著延长了PFS（风险比HR 0.53；P<0.0001；中位PFS 18.96个月 vs 9.76个月），并提高了ORR（71.59% vs 25.10%；P<0.0001）。目前总生存数据尚不成熟，初步来看是有利于靶向联合免疫治疗组。研究在安全性方面和之前的研究数据基本类似。当前的研究结果显示，免疫疗法联合TKI对于晚期肾癌患者的总生存期具有显著的延长作用，这一发现重新点燃了PD-L1单抗联合靶向治疗晚期肾癌的希望。 △ 两个治疗组的PFS分析不同IMDC危险分层人群的获益分析目前晚期肾癌的一线免疫联合治疗数据均支持IMDC中高危患者免疫联合治疗较既往单独靶向治疗可获得显著获益，这一结论也在近年来多项3期临床研究的随访数据以及专为中高危人群设计的RENOTORCH研究中得到验证。 2024年ASCO-GU公布的CheckMate 9ER研究55个月随访结果表明[3]，对于未经治疗的aRCC患者，纳武利尤单抗联合卡博替尼方案的PFS（16.4个月vs. 8.4个月，HR 0.58）、OS（46.5个月vs. 36.0个月，HR 0.77）和ORR（55.7% vs. 27.7%）均优于舒尼替尼。基于IMDC分层，在低危人群中，联合治疗组的mOS未取得显著获益（HR=1.10）；在中/高危人群中，联合治疗组的mPFS（15.4个月 vs 7.1个月，HR=0.56）和mOS显著获益（43.9个月 vs 29.3个月，HR=0.73）；联合治疗组的ORR达52.6%，显著优于舒尼替尼组。不同转移部位疗效评估，肝、骨、肺转移的肾细胞癌患者，PFS、OS、ORR均能从联合治疗组中显著获益。因此，国内外指南仍推荐免疫联合治疗作为中高危晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗，而对于低危人群，靶向药物仍然可以作为治疗选择之一。 △ CheckMate 9ER研究IMDC低危人群的PFS、OS、ORR分析但并非所有低危患者都不能从免疫联合治疗中获益。2024年ASCO-GU大会公布了CheckMate-214研究的8年随访数据[4]，显示纳武利尤单抗+伊匹木单抗继续显示出较舒尼替尼具有统计学意义和临床意义的长期生存和持久的缓解获益。在ITT人群中，双免联合组的中位OS更长（52.7个月vs. 37.8个月；HR 0.72，95%CI 0.62，0.83）；在IMDC低危患者中，虽然双免治疗组初始获益并不明显，但经过长期随访，双免治疗组的OS获益凸显（77.9个月 vs 66.7个月），并且双免联合具有更加持久（DOR：61.5 vs 33.2月）和深度（CR率：16% vs 8%）的缓解。尽管随访时间延长，但联合治疗组并未出现新的安全性信号。因此，NCCN指南、ESMO指南等国外指南均将双免疫治疗纳入IMDC低危人群的推荐治疗。 △ CheckMate 214研究中IMDC低危人群的OS和DOR分析 2024 ASCO年会公布了一项IMDC真实世界研究[5]，该研究从传统意义的低危患者中筛选出极低危患者，其标准定位为从初诊至接受全身治疗的时间≥3年、无脑肝或骨转移、卡氏评分90或100的患者。数据分析显示，IMDC极低危人群接受双免疫、靶向联合免疫以及单独靶向治疗的ORR分别为23.5%、58.1%和55%，2年OS率分别为71.3%、87.2%和92.1%；而低危患者的ORR分别为35%、51.4%和37.9%，2年OS率分别为86.4%、84.1%和81.1%。这表明极低危患者仍然能从单独抗血管靶向药物治疗中获益，而非极低危患者似乎从联合免疫治疗中更能获益。该结果仍然需要进一步的前瞻性试验和更长时间的随访来验证，但对于生物学行为较差的患者，即使是低危患者，仍然可以考虑积极的免疫联合治疗。 △ IMDC真实世界研究的OS分析因此，对于晚期肾透明细胞癌的一线治疗，随着可选择方案的增加，不仅仅需要考虑危险分层，还需要结合转移部位等疾病特征。当然，如果有更好的预测标记物，将会有更好的优化治疗选择。筛选获益预测因素由于目前缺乏预测性生物标志物，因此需要进一步明确最有可能从靶免联合治疗中受益的患者。2024年在ESMO大会公布的CheckMate 9ER研究的生物标志物分析结果表明[6]，蛋白质岩藻糖基化和唾液酸化机制或许可潜在驱动aRCC患者纳武利尤单抗联合卡博替尼和舒尼替尼耐药。参与补体级联反应和脂质代谢的血清糖蛋白可预测纳武利尤单抗联合卡博替尼和舒尼替尼治疗aRCC的缓解情况。 2024年欧洲泌尿外科年会（EAU）公布了NORA真实世界研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗晚期肾细胞癌患者OS的预后因素[7]。结果提示，中位随访11.9个月，13.3%的患者OS<3个月，86.7%的患者OS≥3个月，其中OS<3个月组较OS≥3个月组的患者基线有更多的不良因素：IMDC评分更差（高危28.6% vs 25.3%）、ECOG PS评分更高（≥2分，25.7% vs 4.8%）、Karnofsky PS更低（≥70分，62.9% vs 82.5%）、既往肾切除率更低（54.3% vs 64.6%）、转移负荷更高，基线平均转移器官数更多（2.1 vs 1.8）。随着未来更长时间随访与更多研究的探索，未来可能会出现更多有关OS预后因素的相关数据。 02 透明细胞肾细胞癌一线治疗失败后的选择晚期肾透明细胞癌的治疗已经进入免疫联合时代，一线治疗失败后虽然有众多未用过的方案可供选择，如继续靶向或靶向联合免疫，但目前尚无高等级循证医学证据支持相应选择。因此，一线治疗后如何选择成为临床待解的难题，也是未来临床研究的热点。序贯靶向方案针对免疫联合治疗失败后的二线选择，2023 ASCO年会公布了一项卡博替尼联合阿替利珠单抗对比卡博替尼单药的随机对照3期CONTACT-03研究，结果证实联合免疫未能优于卡博替尼单药治疗。 TiNivo-2研究是一项全球多中心、随机、开放标签的3期研究[8]，分析了纳武利尤单抗联合替沃扎尼或替沃扎尼单药治疗经1~2种治疗（包括免疫治疗）后出现进展患者的疗效。主要终点是PFS；关键次要终点是OS，其他次要终点包括PFS、ORR、DoR和安全性/耐受性。研究共纳入343名患者，随机接受替沃扎尼联合纳武利尤单抗（n=171）或替沃扎尼（n=172）。研究结果表明，联合治疗组和单药组的PFS分别为5.7个月和7.4个月，OS分别为17.7个月和22.1个月。两组ORR接近，分别为33%和34%。结果提示，对于晚期肾细胞癌患者，不推荐再次尝试ICI治疗。此外，研究数据明确指出，在免疫治疗后，替沃扎尼单药治疗展现出了一定的疗效，为这一阶段的患者提供了潜在的治疗选择。因此，对于晚期肾透明细胞癌一线接受免疫联合后的治疗，继续免疫联合靶向药物不能获益，而选择单独靶向治疗已经成为共识。 △ TiNivo-2研究ITT人群PFS分析新型靶向药物近年来，缺氧诱导因子（HIF）-2α成为了肾癌靶向治疗的关注焦点。贝组替凡是一种小分子药物，能够结合并稳定HIF的α亚基，从而阻止其进入细胞核并激活下游基因的表达。这种作用机制使得贝组替凡能够抑制VHL相关肿瘤的血管生成和细胞增殖，进而达到控制肿瘤生长的目的。这一发现为VHL相关肿瘤的治疗提供了新的思路和方法，也为贝组替凡的研发奠定了坚实的基础。2024年11月，NMPA批准贝组替凡上市，用于治疗VHL相关肾细胞癌等肿瘤，为患者提供了新的治疗选择。贝组替凡单药对比依维莫司的LITESPARK-005研究共入组746名患者（贝组替凡374名，依维莫司372名）。既往数据证实，贝组替凡可显著改善免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物治疗后进展的晚期ccRCC患者的无进展生存期（HR 0.75，P＜0.001）和客观缓解率（21.9% vs. 3.5%，P＜0.00001），而依维莫司则未达到该水平。2024年ESMO大会更新PFS获益，并公布了OS结果[9]。与依维莫司相比，贝组替凡持续具有PFS获益（5.6个月vs. 5.6个月；HR 0.75；95% CI 0.63~0.88）；贝组替凡的12个月和24个月估计PFS率更优（12个月：33.7% vs 17.6%；24个月：17.5% vs 4.1%）。贝祖替凡治疗组的中位OS为21.4个月，依维莫司组为18.2个月（HR 0.92；95% CI 0.77~1.10；P=0.18）。12个月时估计OS率分别为67.9% vs. 65.8%，24个月时估计OS率分别为45.2% vs. 41.2%。结果表明，与接受依维莫司治疗相比，接受贝组替凡治疗的晚期ccRCC患者可获得更好的PFS和ORR结局。 △ 贝组替凡和依维莫司治疗组的PFS和OS分析其他的HIF-2α抑制剂如2024 ASCO年会公布的DFF332[10]，在中位既往治疗线数为2的40例晚期肾癌患者中获得了5%的ORR和52.5%的疾病控制率（DCR）。2024 ESMO年会公布的NKT2152[11]，作为中位既往三线治疗的100例晚期肾癌患者的后线治疗，获得了20%的ORR和7.4个月的PFS期，剂量递增组的中位PFS期为9.2个月。相较上述HIF-2α抑制剂的单药疗效数据，HIF-2α抑制剂联合治疗方案更值得关注，并在初期研究中获得了更好的疗效。由北京大学肿瘤医院与全国多中心研究团队开展的LITESPARK-010是一项I期、2队列、开放标签研究的队列1的研究结果，这项研究旨在分析使用贝组替凡联合仑伐替尼（联合或不联合帕博利珠单抗）治疗中国晚期ccRCC患者的疗效和安全性。2024年ASCO大会报告的初步数据显示[12]，贝组替凡联合仑伐替尼对于既往接受过治疗的中国ccRCC患者而言，抗肿瘤活性良好。贝组替凡120 mg联合仑伐替尼20 mg的安全性与各自药物的安全性概况一致。这一结果表明，对于多线治疗失败的患者，这种联合治疗方案具有较好的初步疗效。 △ LITESPARK-010研究的PFS和OS分析 03 非透明细胞肾细胞癌治疗非透明细胞肾细胞癌因其显著不同的分子特征和临床行为，仍需要个体化及创新性的治疗策略提高治疗效果，改善远期生存。靶免治疗 2024年ASCO-GU大会公布的KEYNOTE-B61研究[13]表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期nccRCC一线治疗具有良好的疗效。延长随访结果显示，ORR为50.6%，DCR为82.3%，中位DOR为19.5个月，中位PFS为17.9个月，中位OS尚未达到，安全性可控。亚组分析结果表明，这一联合方案在不同组织类型的nccRCC中均显示出不错的ORR，为患者提供了新的治疗选择。此外，仑伐替尼与帕博利珠单抗的联合治疗方案在改善患者生存质量和延长生存期方面也表现出明显优势。这为nccRCC患者提供了一种新的治疗策略，但仍需进一步研究以确定其在不同患者群体中的最佳应用。 △ KEYNOTE-B61研究的ORR、DOR、PFS和OS分析 2024年ASCO大会公布了一项开放标签的、单臂、国内多中心、II期试验[14]，评估信迪利单抗联合阿昔替尼在富马酸水合酶缺乏型肾细胞癌中的疗效和安全性。研究的主要终点为ORR和PFS。在38名可进行疗效评估的患者中，研究者观察到了显著的疗效。结果显示，ORR达60.5%，疾病控制率达86.8%，中位PFS为19.83个月。这种联合方案疗效良好，未来可通过评估FH基因突变，预测靶免联合治疗的疗效，从而实现更精准的个体化治疗。 △ 信迪利单抗联合阿昔替尼治疗组的ORR和PFS分析双免治疗 2024 ESMO年会公布了晚期非透明细胞癌双免疫治疗的随机对照2期SUNNIFORECAST研究结果[15]，显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案相对于常规治疗方案，PFS（5.52个月 vs 5.65个月）和OS（42.4个月 vs 33.9个月）均未观察到统计学差异，PD-L1表达阳性（CPS>1%）亚组获益更为显著。 △ SUNNIFORECAST研究的PFS和PS分析在另一项特异性双抗的研究中[16]，22例非透明细胞肾细胞癌患者接受一线PM8002/BNT327治疗，中位随访9.0个月，ORR为36.4%。不同亚型中，乳头状癌ORR最高，DCR为90.9%，中位PFS为15.1个月。此外，研究中对于双抗药物的3级以上不良反应发生率更低（41.5%，KEYNOTE-426研究为75.8%），表现出了很好的发展前景。 △ PM8002/BNT327治疗nccRCC的ORR、DCR和PFS分析随着靶免治疗及双免治疗的不断发展，晚期肾癌患者的生存取得了显著进展。未来，随着预测标志物的探索，有望进行个体化治疗，进一步改善患者生存。参考文献上下滑动查看更多内容 [1]. Robert J. Motzer, et al. Avelumab + axitinib vs sunitinib in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final overall survival (OS) analysis from the JAVELIN Renal 101 phase 3 trial. ASCO 2024. 4508. [2]. Xinan Sheng, et al. Anlotinib in combined with anti-PD-L1 antibody Benmelstobart(TQB2450) versus sunitinib in first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) -A randomized, open-label, phase III study (ETER100). ESMO 2024 Abstract LBA76. [3]. Maria Teresa Bourlon, et al. Nivolumab plus cabozantinib (N+C) vs sunitinib (S) for previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from 55-month follow-up of the CheckMate 9ER trial. 2024 ASCO GU, Abs 362. [4]. Tannir NM, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) vs sunitinib (SUN) for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC): Long-term follow-up data from the phase 3 CheckMate 214 trial. 2024 ASCO GU, Abstr 363. [5]. Martin Zarba, et al. Systemic treatments in favorable and very favorable risk metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Real world evidence from the International mRCC Database Consortium (IMDC). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4514) [6]. Braun, D. A., et al. 1694MO Novel serum glycoproteomic biomarkers predict response to nivolumab plus cabozantinib (NIVO+ CABO) versus sunitinib (SUN) in advanced RCC (aRCC): Analysis from CheckMate 9ER. Annals of Oncology 35 (2024): S1012-S1013. [7]. Bedke J, Grünwald V, Müller-Huesmann H, et al. Prognostic factors for Overall Survival (OS) in patients receiving First-line (1L) Nivolumab plus Ipilimumab (NIVO+IPI) for advanced/metastatic Renal Cell Carcinoma (aRCC) in a real-world setting in Germany. 2024 EAU, Abstr A0829. [8]. Choueiri T K, Albiges L, Barthélémy P, et al. Tivozanib plus nivolumab versus tivozanib monotherapy in patients with renal cell carcinoma following an immune checkpoint inhibitor: results of the phase 3 TiNivo-2 Study[J]. 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CSCO会议ASCO会议临床3期临床结果

2025-01-26

·VIP说

保夫人之“伤”，从药神的天价到3分钱，到底谁在不满意？

相信，中国人都对上面这段“电影”不陌生。这是2018年的影片，比较巧的是新医保局也是2018年成立，同年开展4+7（即后来的集采---国采，省采）。从2018年《我不是药神》中国人面对原研药、高价药只能高价购买，结果就是上面的情况、我想活--行么？。电影的原型说的“格列宁”其实就是后来集采的“格列卫（伊马替尼胶囊/片）”。盐酸伊马替尼片/胶囊：原研诺华，2009年在中国上市，规格100mg上市后挂网价为，60片/每盒，每盒价格为11800元。 11800/60=196.7元/片甲磺酸伊马替尼胶囊为100mg/粒，患者通常采用口服的方法，一般一天一次，一次服用4粒，对于耐受度较强的患者可以适当增加药量，但最多一天服用8粒。也就是说，换着最少每天的费用是196.7元/片*4片/天=786.7元/天，786.7*365=28.7万元/年。这个年费用，别说是普通家庭，中产家庭也挺不住，因为，肿瘤的检测、检测费用也不少，综合下来30万/年是起步。为什么从“印度”买呢？其一、印度因为制度问题可以仿制；其二、中国的价格卖得贵。有没有朋友问：为什么没进医保？为什么进了医保还吃不起，这是另外一个复杂的问题。 2018年集采之后，价格如何？（信息来源：国采官网风云药谈整理）目前，伊马替尼胶囊/片100mg，诺华的价格是119元/片，国产价格是4-9元/片，差不多是1/30--1/10原研的价格。年费用平均6元*4=24元/天*365=8760元/年。诸如此类的情况还有吉非替尼、阿法替尼、仑伐替尼、厄洛替尼、舒尼替尼等。舒尼替尼更是创造了替尼类产品单片5元以下的壮举，行业为之震动。（信息来源：国采官网风云药谈整理）一直有一种说法，新的三座大山是“住房、医疗、教育”。不管是因为《我不是药神》引起了整个社会对药价的关注，还是新医保局拉开了集采的大幕。但是，几乎所有的天价药、高价药在集采之后都下降非常之多，降幅之大。天价药的情况在逐渐好转、药价在一批批国采、省采之后被降下来。那么，为什么从2018年喊着天价药吃不起，我要活着，到2024年又嫌弃3分钱的药太便宜？似乎都“有人”不满意？到底是“谁”在不满意？---这是一个很有意思的问题。逻辑一：从基本逻辑梳理区分，药品从上到下有三个群体； 1、研发、生产企业：把药品做出来，推向市场，中国的药企到目前还没有一家是公益的，可以说全部是市场商业行为。4000家化药+1000张B证企业，大概就5000家吧。研发企业这里没算。假设每家企业1000人，5000*1000=500万人，再翻一倍1000万人，翻四倍2000万人。 2、医院、医生、零售：做为平台、机构把药品处方到患者，指导患者使用，治病救人。中国的医师群体数量不到500万人。 3、患者：最终，把药品吃下去，治疗疾病恢复健康。中国人0—14岁人口为25338万人，占17.95%；15—59岁人口为89438万人，占63.35%；60岁及以上人口为26402万人，占18.70%（数据来源：统计局第七次人口普查，2025年1月发布） 2023 年，全国医疗卫生机构总诊疗人次 95.5 亿，比上年增加 11.3 亿人次（增长13.5%）。2023年居民平均到医疗卫生机构就诊6.8 次。（数据来源：2023年卫生健康年报）那么，中国老百姓钱包情况如何？中国有39.1%的人口月收入低于1000元，换算成人口数为5.47亿人；1090—2000元作为中低收入者的标准，换算成人口达到3.64亿；也就是说，中国月收入低于2000元的人数达到9.64亿。有约84%的人口月收入在3000元以下，月收入在5000元以下的人口比例更是高达95%左右（14.1亿*95%=13.4亿）。（数据来源：https://caoss.org.cn/news/html?id=13834，中国社会保障学会）月收入在5000-8300元之间，有4600万人，占比6.4%；年收入在10-15万之间，有1200万人，占比1.7%；年收入在15万-100万之间，有735万人，占比1.1%，这部分人的平均年收入，在60万元左右；年入百万以上者，大约有65万人，占比0.09%，他们的平均年收入，达到了450万。（雪球：淘沙博士文） 13.4+0.46+0.12+0.074+0.0065=14.061，数据量相差还算能接受。请大家记住这个数字，后面应该用得到：月收入在5000元以下的人口数量有13.4亿，年收入在8300元（年收入10万元）以下人口是13.86亿，占总人口数量比例为98.3%。逻辑二：国采产品质量如何？ 1、国采产品全部为过评产品，过评产品绝大部分质量优于，至少不差于过评前，这点是大前提。如果，哪位说产品质量比过评前还差的也请拿出来数据，说明谁家生产的，什么产品，什么规格？ 2、注射剂、口服制剂、其他制剂：注射剂、口服溶液一般产品不需要做BE/临床，其他制剂一般需要做BE/临床；产品过评/视同过评一般是往着美国FDA的标准上靠。研发人员可以就此问题深入探讨。如果，哪位说谁家的产品过评/视同过评造假了，也请拿出来数据，拿数据说谁家生产的，什么产品，什么规格？如果1、2都成立，那么，也就是说过评产品的质量在不造假的情况下，比过评前的质量好，至少不差。逻辑三：国采产品疗效如何？ 1、原研产品每批次疗效（质量）是否有差异？ 2、原研+进口产品不同厂家之间是否有疗效（质量）差异？ 3、过评产品每批次疗效（质量）是否有差异？ 4、过评产品不同厂家之间疗效（质量）是否有差异？ 5、患者对同批次、不同批次的产品体现疗效（质量）是否有差异？理论上，实际上，都会有所差异，只是差异大小的问题。如果，哪位说某产品任何情况下都毫无差异疗效（质量），也请拿出来数据，拿数据说谁家生产的，什么产品，什么规格？逻辑四：国采让市场发生了什么变化？表2：国采1-7批产品，2019年--2023年的市场量变化（单位：亿）（数据来源：米内摩熵 IMS 等风云药谈整理）国产：2019年销量=83+307=390亿（片/支），2023年销量=502（过评）+142（非过评+过评未中选）=644亿（片/支）。集采后过评/仿制药产品增量：（644-390）/390=64.7% 原研（参比）：2019年销量=28+118=146亿（片/支），2023年销量=47+47=94亿（片/支）。集采后原研/参比药产品增量：（94-146）/146=-35.6% 表3：国采1-7批产品，2019年--2023年的市场规模变化（单位：亿）（数据来源：米内摩熵 IMS 等风云药谈整理）国产：2019年规模=463+1079=1542亿元，2023年规模=593（过评）+257（非过评+过评未中选）=850亿元。集采后过评/仿制药产品规模增长：（850-1542）/1542=-44.88%，绝对值-692亿元。原研（参比）：2019年规模=212+796=1008万元，2023年规模=85+317=402万元。集采后原研/参比药产品规模增长：（402-1008）/1008=-60.12%，绝对值-606亿元。如果，不集采都用原研药是多少钱呢？用2023年的处方量*2019年的原研药规模=（644+94）/146*1008亿元=5.05*1008亿元=5095亿元。已经集采的药品，品如果没有集采并都用原研的情况下，需要的钱是5096亿元。 2024年，全国基本医保基金总收入3.48万亿元，同比增长4.4%。全国基本医保基金总支出2.97万亿元，同比增长5.5%。全国医保统筹基金当期结余0.47万亿元，统筹基金累计结存3.87万亿元。（数据来源：国家医保局）世界上悲催的事是--人没了，钱没花了；耿耿悲催的事是--人还在，钱没了。----（不差钱，赵本山）。人口老龄化、美国脱钩、封锁，都对医保基金的良性健康发展提出了非常高的要求。这里只讨论集采产品，不讨论国谈的增量，国谈（创新）增量与国采规模变化如下；（数据来源：米内摩熵 IMS 等风云药谈整理）逻辑五：都哪几方面受到集采影响？---依旧延续逻辑一的分类企业群体（研发、生产）： 1、涉及集采产品的国产药企： 1.1 集采获益企业，有上市的，有大发展的，为避免麻烦，这里就不举例了 1.2 集采不利企业，龙头产品集采，规模下降；总规模绝对值下降692亿元。 1.3 两者兼有之，有的产品获益，有的产品不利 2、涉及集采产品的原研药企： 2.1 集采获益企业 2.2 集采不利企业，龙头产品集采，规模下降；总规模绝对值下降606亿元。 2.3 两者兼有之，有的产品获益，有的产品不利相对来讲，原研产品的总规模下降的更多。研发企业这几年飞速扩大，大部分都是获益企业。这类人群（全部从业者）上面提到应该不会超过2000万人口，理论上在1000--1500万之间。医院、医生、零售群体：因集采涉及产品影响的考核力度加大，“收入减少”。这部分人群医生群体大约不超过500万人，零售65万家药店*10人，理论上不超过1000万人。患者群体： 1、老百姓中低收入者：月薪5000元以下的13.4亿人口，月薪8300元以下的13.86亿人口。单纯从集采产品受益角度来讲，这13.86亿人是受益人群（这里只讨论集采产品，不讨论其他情况，因为扯不完）还有就是“庙堂”上的相互影响，不懂不予讨论。逻辑六：谁在不满意？获益者应该满意--点赞。受损者理论上应该不满意--吐槽。再有几问，与诸君探讨： 1、医保应该保障最大的人群（即保基本），还是应该所有疾病费用承担？ 2、中国是否需要4000家仿制+1000家B证，这么多医药企业？如果需要如何不卷？如果不需要有什么好办法整合？（或者说比集采更有效的手段） 3、药价高对百姓不利，对医保基金不利；那么，是不是药价低就一定好？如果，是---那集采产生部分这么低的价格（尤其是第十批）就应该；如果，不是---那么，什么价格是合适的？应该怎么产生？谁来操作？谁来负责？ 4、药品进行一致性评价这件事错了么? 相信，不管是“正方还是反方”，都没有办法说服自己，说一致性评价有什么问题。 5、集采错了么？---参考逻辑五，都哪几方面受到集采影响？没错，集采省下来4400亿，其中用于谈判药的超3600亿元，即老药集采省下来的钱80%用于新药。实现了腾笼换鸟。有错，价格太低了---怎么改、怎么变、怎么去完善？谁为结果负责？谁为新的变化后的结果负责？ 6、开不到原研药么？国采1-7批举例：集采前---国产：原研=391：146=7.3:2.7（即100个患者有73个患者用仿制，27个患者用原研）集采后----国产：原研=544：94=8.5:1.5（即100个患者有85个患者用仿制，15个患者用原研）数据可以初步理解为，集采后用原研的患者数量影响比例是12%左右。请大家再注意一个事情，就是原本大部分患者用的都是国产药品。还有说原研药退出医院、退出中国。说退出医院的请看以上数据，说退出中国的请在大脑中过一下（能说出来几个？超不超过一只手？） 7、国产过评仿制药差么？请回到---逻辑二：国采产品质量如何？和逻辑三：国采产品疗效如何？那么，有没有差的呢？一定是有的----这部分就是要处罚、要淘汰、要改进的。是不是都差呢？问问过评企业的研发、生产人员，问问做过评的一千多家企业，他们是不是同意说自己的产品比别人的差？看最近的讨论，似乎在说过评仿制药=疗效差的药品=不如原研药，这个大帽子几乎是很多文章的自然结论。这个逻辑就好像在说，张三是好人，他是地球人，然后地球人都是好人；李四是坏人，他是地球人，然后地球人都是坏人。不管什么药品，就是“仙丹”也有个体差异临床疗效要看统计学，就是因为有个体差异所以才要做BE、才要做临床对比；如果人人吃一个产品没有差异，人人吃效果都一致，那临床试验还做什么统计？？就算是做BE、临床，都需要买三个批次的参比制剂（原研）做对照，就是原因所在。但是，有质量问题也绝不姑息，用“四个最严”的标准顶格处罚，让所有企业不敢触碰“质量红线”。就目前而言，集采中选产品每年飞检3-5次，一般企业是不敢“找死”的。所以，不管是理论还是实际，任何药品的疗效都有个体偏差。那么，就引申到下一个问题。 8、讨论的是个体还是整体？不谈整体，谈个例就是刷流氓不谈比例，谈个例也是刷流氓那么，整体也好、比例也就需要严谨的数据、真实的数据做支撑，做证据；否则，大多是带着个人感知、认知、情绪的表达。就如，老罗点咖啡都在自己认知的频道，拼命地死磕对方。 9、如果说价格低，到底该怪谁？有什么解决的办法？还是没有办法？相信，大部分人都会异口同声的说--怪集采，然后怪YBJ， YBJ说---集采就是平台，通过市场化的规则下的竞争，价格都是企业自己报的。那么，过去有部分价格虚高，这个怪谁？相信，大家的答案可能会有不同，但是都差不多。要改变什么？集采规则？限价情况？接续规则？这个问题非常之难。如果，第十一批的限价高一些了，规则缓和一些了，结果价格还是很低。那时候，又应该怪谁？ 10、处方选择权的问题？集采的产品从集采的政策、标书上找不到只允许用集采产品，不允许用其他产品的文字描述。第十批标书描述如下：（图片来源：国采第十批标书）那么，这个事情就有意思了，到底是谁在影响处方权？ ①、集采报量太充足了，没有余地用其他产品：各级医保部门需将医疗机构报量与2023年历史采购量进行比对，医疗机构报量低于其历史采购量80%时，要求医疗机构作出说明，对于有历史采购量而不参与报量的医疗机构，需在后期落地执行监测时重点关注。（信息来源：国采十批报量文件）要求是很严格的，但是，各医院的报量情况，企业和医院自己都有数，这里不多阐述，说多了大家都不好看。大部分的情况是，集采报量与历史使用量有富余。富余*80%，一般能到历史使用量的50%已经算还可以的。这个可以拿全国数据和报量数据一个一个核对，集采中选企业更有话语权，集采产品多的情况更加清楚。 ②、某医院领导不让开，一刀切这个也不复杂，看医院的集采系统用药设置就可以，是否一刀切，打开后台基本就清楚。 ③、地市、省级主管部门有要求请大家再去看一下表2，和12%的集采产品中原研产品的比例影响这个数值。如果说，全国医院都开不出来集采产品涉及的原研药，那这些原研药是卖到哪里去了？医保现在都是大数据治理，不可能看不到吧。那么，医生针对不同疾病的患者，要求有产品的处方产品的选择权，这事过分么？---一点也不过分。毕竟，没集采前的好几十年，处方选择权一直都在医生手里的。 11、是不是所有集采的原研产品在全国100%覆盖？迄今为止，除了空气、阳光能实现全中国医院全覆盖。还没听说哪一款产品能实现全中国医院全覆盖。 2023年中国医院情况：公立医院 11772 个，民营医院26583个。医院按等级分：三级医院 3855 个（其中：三级甲等医院1795个），二级医院 11946 个，一级医院13252 个，未定级医院9302 个。 2023 年末，全国医疗卫生机构总数 1070785 个 1，比上年增加37867 个。其中：医院38355个，基层医疗卫生机构 1016238 个。试问，在中国销售药品的企业，有谁家的产品实现了100%的医院终端全覆盖？ 70%覆盖率的有么？能实现50%覆盖率的寥寥无几。能实现30%全覆盖的那已经是行业翘楚，遥遥领先。那么，任何产品在某家医院没有进，是正常显现？还是，任何产品在每家医院都进了，是正常显现？如果，任何产品都不能做到每家医院都进院，那么，为什么要求每家医院都能开到原研药？那么，有什么办法让医生有更开放的处方选择权?患者有知情权？ 1、是医院本身 2、科室申请 3、考核尺度 4、院内院外（DTP药房，院边店）联动当然，这得原研企业愿意这么做。患者就是院内、院外零售、线上购买。---这里又涉及到挂网、价格治理的问题，就不往远扯了。推荐一篇文章：搜索---一文读懂：在美国医生处方是怎么回事？（信息来源：澎湃新闻） 12、全世界哪个国家完美解决了医保的问题？现在“小红书”里各个国家的人挺多的，大家可以去对对账！！！告诉有钱人一个好消息，2025年算是中国商保的“元年”，有钱可以在国内任性看病的“时代”要到来了。有钱人看病的资源那不是老百姓可以想象的，所以，仿制也好、原研也好，和这个群体没什么关系。最有关系的就是中产和工薪阶层，一切向上看齐。老百姓就是YBJ长提的“保基本”。 12、“支付标准”是不是一剂良方？为什么集采产品的“医保支付”标准迟迟没能出台？是技术上不好实现？肯定不是。你猜，阻力在哪里？感觉2025年会有一些变化吧，从集采接续产品开始。风云药谈觉得，集采产品接续中选的介个相差不是很大，都是多家中选，就索性放开处方权，都是中选的愿意用谁的的用谁的。原研就按着集采中选的一定系数也放开。自费就自费，反正有钱人不在乎。保基本的集采中选产品就够用，觉得一般的就愿意卖谁的就买谁的。 YBJ就是想要多方都关照到，这个事难度实在是太大了。 13、劣币驱逐良币？国采中选产品都是过评的，---回到逻辑二：国采产品质量如何？用国采中选产品只挤占了两个主要的份额，一个是原来在使用的仿制药，一个是在使用的原研药。从数据上看，绝大部分替代的是未过评的仿制药。如果说，过评仿制药替代非过评仿制药是---劣币驱逐良币，这个逻辑就是滑天下之大稽。难道，产品过评后的质量会比过评前差？那只能说，装睡的人无论如何也叫不醒。 14、集采到底要省多少钱？尺度在哪里？有一个观点说，产品中标价低，企业不赚钱。而事实是，大家你追我赶的报产品进集采。一方面集采不赚钱，一方面企业拼命的申报产品过评去赶集采。如果---产品中标价低，企业不赚钱。逻辑成立。那么，大家你追我赶的报产品进集采。的这种行为就是SX。商人逐利，不赚钱的事--还有人愿意抢着去做，不是SX是什么？而事实是，因为前面6批集采产品过评家数少，限价高，格局好，企业都赚到钱了；所以，后面才拼命的去做过评。大家都看到的“赚钱机会”，就一窝蜂的申报，否则1200家B证怎么来的？有几个做创新的？做的基本都是仿制药。别抬杠，风云药谈就是数据多，见下表；表4、B证企业申报 TOP 30的产品清单（这里没有计算A证生产企业申报情况）（信息来源：CDE 摩熵魔方等风云药谈整理）一个产品几十家去报批，不卷才怪、能赚到钱才怪。国采第十批，将近800个投标标的，按着每个产品平均投入500万计算，研发投入总规模在40亿左右，中选规模22亿，原市场规模500亿。从500亿原市场规模到22亿中选是否过低？那么到50亿？100亿行不行？如何通过规则实现？还有很多其他问题想问，太多了大家看着也很烦。《红楼梦》中王熙凤是“铁腕管理”重权，偏人治，贾探春“依法治理”重制，依规治理，哪种更好？谁更厉害？除去能力、方法外就是“经济”、是“钱”。王熙凤也好、贾探春也罢，阻挡不了滚滚大势，落得个悲惨结局，荣国府往事如烟。因为没有什么大的变化，导致了出现了《我不是药神》里的天价药、高价药，导致老百姓想--活着。六七年的时间，集采让高价药掉到地上，出现了3分钱的产品。天价药也骂、3分钱也骂。一般“改革”都有既得利益者和现得利益者，两者水火不容，是你死我活的“较量”。那么，从天价药到3分钱，到底是谁在不满意？

带量采购

2025-01-22

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年度盘点丨顾良友教授：2024年度肾癌围术期治疗研究进展

- 年度盘点 - 2024年度肾癌围术期治疗研究进展顾良友教授编者按：肾癌是常见泌尿系统肿瘤，而手术切除肿瘤或患肾是器官局限性及局部进展性肾癌等非转移性肾癌（没有远处转移或区域外淋巴结转移）的主要治疗手段。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的发展，肾癌围术期的治疗方案也有了更多选择。2024年这一领域也取得了多项成果，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀中国人民解放军总医院顾良友教授分享相关研究进展。外科手术是局限性肾细胞癌（RCC）的首选治疗方案。对于局限期（Ⅰ-Ⅱ期）RCC而言，多项国内外指南均推荐首选外科手术（包括根治性肾切除术和肾部分切除术等）；当然，也需要根据术者水平经验、所在医疗机构的条件及患者的体能状态等综合评估，权衡利弊，合理选择术式。对于进展期肾癌RCC而言，局部进展期肾癌（Ⅲ期RCC）的治疗方法仍然为根治性肾切除术；而转移性肾癌（Ⅳ期RCC）以全身药物治疗为主，辅以原发灶或转移灶的姑息手术治疗，包括减瘤性肾切除术、寡转移灶的切除。 01 肾部分切除术新辅助治疗既往已有研究证实，培唑帕尼、阿昔替尼、舒尼替尼等新辅助治疗能够使部分患者从根治性肾切除术转为部分肾切除术。因此，目前多数医学中心对于局限性肾癌的治疗方式逐步倾向于部分肾切除术。 2024年，一项单臂、2期PADRES研究分析了阿昔替尼新辅助治疗治疗复杂肾肿瘤患者的疗效及部分肾切除术的比例[1]。这项研究的患者入组标准为局限期（cT1b-cT3M0）RCC，RENAL评分为10-12。患者进行阿昔替尼新辅助治疗后进行部分肾切除术，主要终点为手术患者比例。研究共纳入27例患者，中位年龄69岁。在接受治疗之前，20名患者（74.0%）肿瘤分期≥T3a。研究结果表明，阿昔替尼治疗可使肿瘤直径缩小（7.5 vs 6.2 cm；P<0.001），RENAL评分降低（11 vs 10；P<0.001）。根据RECIST评估，9名患者（33.3%）出现部分缓解，9名患者（33.3%）的临床分期降低。20名患者（74.0%）接受了部分肾切除术；25名患者（96.2%）为阴性切缘[1]。结果证实，新辅助治疗能够使复杂肾肿瘤的患者安全、可行地进行部分肾切除术。 △ 新辅助治疗前后肿瘤变化（左图）和手术治疗分析（右图） 02 局部晚期肾癌新辅助治疗大约30%的肾癌患者初诊即为局部晚期肾癌，行根治性手术后其复发风险仍可达40%。对于这类非转移性局部晚期肾癌（M0）患者而言，目前尚无1级证据支持使用新辅助疗法治疗局部晚期肾细胞癌。然而已有证实，辅助治疗可为高复发风险患者带来PFS和OS获益，因而值得探索术前新辅助治疗方案，这可能会改善患者预后。既往已经进行了多项免疫单药新辅助治疗，但缩瘤率有限；而靶免联合新辅助治疗能进一步提高ORR，为患者带来更多获益。 2024年，南京鼓楼医院研究团队在ASCO-GU年会上分享了一项替雷利珠单抗联合阿昔替尼用于肾透明细胞癌新辅助治疗安全性和有效性的前瞻性临床研究[2]，旨在探索联合方案新辅助治疗的缩瘤效果及安全性。主要终点是新辅助治疗后的客观缓解率（完全缓解和部分缓解）。研究共纳入13例患者，11例已经完成新辅助治疗，中位年龄60岁，其中9名按计划接受手术，1名患者在治疗期间出现病情进展并接受了进一步的全身治疗。在9名可评估疗效的患者中，研究者评估的确认ORR为50%。这表明，替雷利珠单抗联合阿西昔替尼作为肾癌的新辅助治疗具有良好效果，其安全性和耐受性均在可控范围内。 △ 替雷利珠单抗+阿昔替尼新辅助治疗的疗效分析上海交通大学医学院附属仁济医院研究团队开展了一项单臂、开放标签的II期临床研究[3]，纳入既往未经系统治疗、非转移性（T2-3N0-1M0）、经组织病理学确诊的ccRCC患者，接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗12周，之后评估和接受手术治疗。主要研究终点是12周新辅助靶免联合治疗的ORR，次要终点包括DFS、安全性和围手术期并发症发生率。研究结果发现[3]，ORR达到45%，其中9例患者达到部分缓解，达到研究预设主要终点；全部20例患者中19例出现肿瘤缩小，肾脏肿瘤最大径中位缩小幅度为26.7%；静脉瘤栓中位长度从9.1 cm缩小到8.2 cm。在特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗期间，无患者发生疾病进展。在最终接受手术的19例患者中，8例观察到了病理降期；4例术前影像学评估为PR的患者在最终手术病理标本中未发现肿瘤残留证据，即达到了病理的完全缓解（pCR）。研究表明，这种新辅助方案可有效缩小肾肿瘤及静脉瘤栓，创造根治性切除可行性，为这一方案在肾癌围手术期的应用再添新证据。 △ 治疗随访情况及患者DFS分析 2024年，中国人民解放军总医院张旭院士牵头开展的一项关于肾癌伴静脉癌栓新辅助治疗的系统综述发表于《Critical Reviews in Oncology/Hematology》，回顾并分析了34项研究中204例肾癌合并静脉癌栓患者接受新辅助治疗的疗效、可行性和安全性[4]。研究结果表明，截止至2022年11月，在已发表的文献报道中，共计204例肾癌合并癌栓患者接受术前新辅助治疗，其中Mayo 0-IV级癌栓分别为12例（5.9%）、33例（16.2%）、72例（35.3%）、49例（24.0%）和38例（18.6%）。患者主要接受靶向新辅助治疗，治疗药物包括舒尼替尼（49.5%）、阿昔替尼（18.1%）、索拉非尼（13.2%）、培唑帕尼（5.4%）等。此外，有11例患者采用了基于免疫的联合治疗。在癌栓方面：大多数患者（66.1%，113/171）的癌栓高度降低，但癌栓的总降级率仅为29.4%（60/204）。癌栓降低的估计加权平均率和绝对长度分别为20.9% （-63.1-63.6%）和1.2 cm （-8.5cm-8.5cm）；在原发肿瘤方面：原发肿瘤加权平均缩小率和绝对缩小值分别为14.4%（-20.0-50.0%）和0.9 cm（-3.0cm-8.1cm）。由中国人民解放军总医院张旭院士牵头开展的一项Ⅱ期NEOTAX研究探索了术前靶免联合治疗伴有下腔静脉癌栓的肾透明细胞癌的疗效[5]，这项研究结果于2024年ESMO大会公布，并于同年发表于Nature子刊（STTT）。研究入组伴Ⅱ-Ⅳ期下腔静脉癌栓、伴或不伴有淋巴结和远处转移的肾细胞癌患者，计划接受手术治疗，术前接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗4个周期，主要终点是下腔静脉癌栓的降级率。研究共入组25例患者，结果显示，在25例接受治疗的患者中，有11例（44.0%）患者的癌栓降级，中位癌栓高度降低 2.3cm。21例患者顺利完成了手术，其中13例患者的手术策略因癌栓高度的降低而得到了调整，手术决策改变比为61.9%（13/21），简化了手术过程。在随访过程中，研究者观察到1年无进展生存率高达89.1%，展示了新辅助治疗在改善患者短期预后方面的潜力；部分患者的2年PFS结果并未达到理想预期，可能与患者初始疾病分期较高有关。这些结果提示，对于II级以上的癌栓患者，术前新辅助治疗可作为一种降低癌栓高度、优化手术条件的策略。 △ 癌栓降级与PFS分析中国人民解放军总医院研究团队的NEOTAX临床试验证实了新辅助靶免联合治疗在肾癌伴静脉癌栓患者中的疗效及获益，但同时也发现并非每位癌栓患者均获得了可观的临床疗效，依旧存在部分患者耐药的情况。基于此，研究团队汇报了靶向免疫联合耐药机制，并在2024年ESMO ASIA大会分享相关结果[6]。这项研究对其中18例患者的治疗前穿刺标本及治疗后的手术标本进行单细胞测序分析，发现在肾癌伴静脉癌栓新辅助治疗不响应组中，SAA+的肿瘤细胞和LDHA+的中性粒细胞占比大幅上升，CCL5+CD8+的T细胞占比显著减少，提示这些独特的细胞群可能参与并介导了肾癌伴静脉癌栓患者新辅助靶免联合治疗的耐药。并且SAA+的肿瘤细胞与LDHA+的中性粒细胞间可能存在明显的细胞互作，进而介导了新辅助治疗不响应组中的代谢重塑，最终表现为CCL5+CD8+的T细胞的不可逆的耗竭，从而出现新辅助治疗的耐药。动物实验也表明，靶向SAA能增强靶免联合治疗对肾癌原位模型的治疗作用，提示SAA可能是未来克服肾癌伴静脉癌栓靶免联合治疗耐药的新型有效靶点。 △ 新辅助靶免联合治疗肾癌伴静脉癌栓患者的耐药机制分析 03 局部晚期肾癌术后辅助治疗鉴于靶向治疗在转移性疾病患者疗效的成功，一系列VEGF靶向药物辅助治疗的研究进行了探索；然而除S-TRAC试验外，迄今为止报道的所有靶向治疗试验均未达到改善DFS的主要终点。目前也进行了多项以免疫治疗为基础的方案，其中KEYNOTE-564研究成为首个报告肾癌患者术后辅助免疫治疗阳性结果的随机III期临床研究。 KEYNOTE-564研究是一项评估帕博利珠单抗作为中高或高复发风险肾细胞癌患者术后辅助治疗疗效和安全性的III期临床试验，2021年基于带来的DFS改善（可降低28%的疾病复发风险，HR=0.72），帕博利珠单抗获得FDA批准用于肾切除术（或不切除转移灶）后中高或高复发风险的肾细胞癌患者的辅助治疗。该研究的第3次期中分析的数据于2024年ASCO GU大会中公布并入选LBA，研究全文于同年登顶NEJM杂志[7]。这项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究，纳入年龄≥18岁、ECOG PS评分为0或1、随机分组前≤12周行肾切除术和/或转移切除术、疾病复发风险增加的肾细胞癌患者，主要终点是DFS，关键次要终点为OS。共入组994名患者，DFS结果与既往一致。OS结果显示，相较于安慰剂，帕博利珠单抗治疗可降低38%的患者死亡风险（HR 0.62，P=0.005）。帕博利珠单抗组的48个月OS率91.2%，高于安慰剂组的86.0%。各主要亚组获益一致。因此，对于局部RCC，尤其是中高危患者，肾切除术后的帕博利珠单抗等辅助治疗可成为一种新的治疗选择。 △ KEYNOTE-564研究的OS和PFS分析对于极高危透明细胞肾细胞癌患者，中国人民解放军总医院研究团队也进行了相关研究[8]，旨在分析派安普利单抗注射液单药辅助治疗术后极高复发风险肾透明细胞癌患者的有效性及安全性。至2024年10月24日，更新数据显示共纳入81例术后伴极高复发风险（pT3a G1-2 N0M0并伴侵犯肾窦脂肪、侵犯肾盂、侵犯肾周脂肪或静脉癌栓任意2个及以上；pT3a G3-4 N0M0；≥pT3b N0M0；任意pT，任意G，N+Mx或M1 NED）、既往未接受过靶向治疗或免疫治疗的肾透明细胞癌患者，其中治疗组纳入42例，对照组39例；两组患者肉瘤样特征、MI NED比例分别为16.67% vs 10.26%，14.3% vs 7.7%。疗效分析表明，虽然派安普利单抗组患者未达到中位DFS，但存在获益趋势，可降低68.8%的疾病进展风险（NR vs 14.32个月，HR=0.312，P=0.046）。安全性方面，派安普利单抗组的TRAE为66.7%（28/42），但主要为1-2级，常见TRAE为皮疹（30.95%）、蛋白尿（16.67%）和疲劳（11.9%）。结果证实，派安普利单抗治疗极高危ccRCC疗效良好且安全性可控。 △ 派安普利单抗辅助治疗极高危ccRCC的DFS分析 04 不可切除/转移性肾癌的转换治疗对于不可切除/转移性肾癌而言，靶向药物术前治疗可能带来生存获益。既往的一项转移性肾癌接受即刻与延迟减瘤性肾切除术的随机对照Ⅲ期临床研究（SURTIME）结果显示，立即减瘤术继之以舒尼替尼，与先使用舒尼替尼再继之以延迟减瘤术，延迟减瘤性肾切除术较即刻减瘤性肾切除可能获得更长的总生存期。同时，一项真实性世界回顾性研究证实， mRCC患者一线双免治疗，可为患者带来更优的DFS疗效。 2024年ESMO大会上，也公布了正在进行中的3项前瞻性研究将为减瘤性肾切除术与免疫治疗的组合提供新的证据，为临床中减瘤性肾切除术与免疫治疗时机、顺序的选择，患者的筛选标准以及应答良好患者的后续管理提供指引[9]。参考文献上下滑动查看更多内容 [1]. Hakimi K, Campbell S C, Nguyen M V, et al. PADRES: a phase 2 clinical trial of neoadjuvant axitinib for complex partial nephrectomy[J]. BJU international, 2024, 133(4): 425-431. [2]. Zhang S, JI C, Liu G, et al. A phase II study of neoadjuvant tislelizumab and axitinib in patients with locally advanced non-metastatic clear cell renal cell carcinoma (accRCC)[J]. 2024. [3]. Huang J,et al. Neoadjuvant toripalimab combined with axitinib in patients with locally advanced clear cell renal cell carcinoma: a single-arm, phase II trial. J Immunother Cancer. 2024 Jun 11;12(6):e008475 [4]. Gu L, Peng C, Li H, et al. Neoadjuvant Therapy in Renal Cell Carcinoma with Tumor Thrombus: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2024: 104316. [5]. Liangyou Gu, et al. Neoadjuvant toripalimab plus axitinib for clear cell renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus: NEOTAX, a phase 2 study. Sig Transduct Target Ther. 2024,9:264. [6]. Liangyou Gu, et al. 268O - Determinants of neoadjuvant immune checkpoint inhibitor plus tyrosine kinase inhibitor therapy response in renal cell carcinoma. ESMO ASIA 2024 [7]. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2024 Apr 18;390(15):1359-1371. doi: 10.1056/NEJMoa2312695. [8]. Gu L, Zhao H, et al. 1715P Interim analysis results from a phase II study of adjuvant penpulimab in very high-risk clear cell renal cell carcinoma[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1028. [9]. Maria Carmen Mir Maresma The Role of Cytoreductive Nephrectomy in the Immunotherapy Era. .ESMO 2024. 顾良友教授中国人民解放军总医院泌尿外科医学部副主任医师、副教授、硕士生导师中华医学会泌尿外科分会临床研究办公室秘书北京医学会泌尿外科分会基础与转化医学学组委员中国抗癌协会中西整合肾癌专委会委员入选2023年北京市科技新星计划主持国家自然科学基金2项、院内课题2项以第一/通讯作者于STTT、Innovation、Eur Urol、Cancer Treat Rev、J Urol、Cancer 等发表论文35篇，IF>10分5篇研究成果多次入选ESMO、EAU、SIU、UAA等国际会议《BMC Urology》、《Frontiers in Oncology》编委，《Cancer Letters》、《Surgery》等审稿人获中华医学科技奖一等奖1项，解放军总医院医疗成果一等奖、科技进步二等奖各1项（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

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适应症	国家/地区	公司	日期
恶性胃肠道间质瘤	欧盟	Accord Healthcare SLU	2021-02-11
恶性胃肠道间质瘤	冰岛	Accord Healthcare SLU	2021-02-11
恶性胃肠道间质瘤	列支敦士登	Accord Healthcare SLU	2021-02-11
恶性胃肠道间质瘤	挪威	Accord Healthcare SLU	2021-02-11
胰岛细胞癌	美国	C.P. Pharmaceuticals International CV	2011-05-20
肾细胞癌	日本	Pfizer Japan, Inc.	2008-04-16
胰岛细胞腺瘤	中国	Pfizer Inc.	2007-10-30
转移性肾细胞癌	欧盟	Pfizer Ltd.	2006-07-19
转移性肾细胞癌	冰岛	Pfizer Ltd.	2006-07-19
转移性肾细胞癌	列支敦士登	Pfizer Ltd.	2006-07-19
转移性肾细胞癌	挪威	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤	欧盟	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤	冰岛	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤	列支敦士登	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤	挪威	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤转移	欧盟	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤转移	冰岛	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤转移	列支敦士登	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤转移	挪威	Pfizer Ltd.	2006-07-19
高分化胰腺内分泌肿瘤	欧盟	Pfizer Ltd.	2006-07-19

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期肝细胞癌	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2008-07-01
晚期肝细胞癌	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2008-07-01
晚期肝细胞癌	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2008-07-01
晚期肝细胞癌	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2008-07-01
晚期肝细胞癌	临床3期	比利时	Pfizer Inc.	2008-07-01
晚期肝细胞癌	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2008-07-01
晚期肝细胞癌	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2008-07-01
晚期肝细胞癌	临床3期	德国	Pfizer Inc.	2008-07-01
晚期肝细胞癌	临床3期	中国香港	Pfizer Inc.	2008-07-01
晚期肝细胞癌	临床3期	意大利	Pfizer Inc.	2008-07-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01254864 (CTgov)	临床2期	前列腺癌	190	Prednisone+Abiraterone Acetate	選鹹鹽願襯簾衊廠廠觸(窪醖簾鹹遞餘築壓膚鹹) = 醖窪襯夢製齋遞壓願鏇製鬱糧膚壓願鏇願觸網 (選窪顧艱蓋鬱繭遞蓋網, 範憲廠鑰選遞鹽壓簾壓 ~ 窪鹹積壓蓋製網蓋繭衊) 更多	-	2025-01-27
NCT02465060 (NCI MATCH ECOG-ACRIN Trial (EAY131) Subprotocol V, Pubmed \| JCO Precis Oncol)	临床2期	复发性浆细胞骨髓瘤 \| 复发性宫颈癌 \| 复发性膀胱癌 ... c-KIT mutations 更多	10	Sunitinib 50 mg	餘糧憲繭觸簾廠夢鑰廠(醖鬱網憲鬱廠製獵鬱襯) = 簾淵鹽鬱製獵鑰窪淵構築製襯衊齋構築願夢窪 (襯蓋齋獵網窪網顧壓觸, 4.1 ~ 55) 更多	不佳	2024-12-01
NCT00843037 (SNIPP, CTgov)	临床2期	嗜铬细胞瘤	25	Sunitinib	醖鏇鹹鑰衊醖顧簾齋齋(糧廠壓憲鏇繭膚鑰艱簾) = 獵餘構繭鬱願艱積鏇網憲淵獵觸蓋蓋鹽製憲憲 (鏇齋齋鏇窪鏇選蓋鹽餘, 鹹窪鑰憲壓構壓範鏇選 ~ 衊鏇積衊範製網鏇膚鬱) 更多	-	2024-10-17
NCT00931450 (SUT_EXE-08, Pubmed \| Sci Rep) 人工标引	临床1/2期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助 Hormone Receptor Positive \| HER2 Negative	18	Sunitinib 25exemestane	夢製觸積憲願鏇鏇衊襯(遞願憲鹹鹽壓獵憲構齋) = 顧夢襯觸鏇網願獵鑰衊蓋艱憲鏇齋鏇襯廠製窪 (構鏇選廠鏇窪觸構顧積 )	积极	2024-10-09
NCT04633122 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	胃肠道间质瘤二线 \| 三线 KIT exon 11 mutation	108	Ripretinib 150 mgsunitinib	衊鹽範繭衊製觸壓窪淵(製糧積鏇餘繭鹽壓鬱淵) = 鬱襯淵鑰鹽衊醖繭獵艱餘淵願齋艱襯糧糧築選 (醖選糧齋鏇醖鑰餘構衊 ) 更多	积极	2024-09-14
				Sunitinib 50 mg	衊鹽範繭衊製觸壓窪淵(製糧積鏇餘繭鹽壓鬱淵) = 糧糧廠鏇醖壓鏇鹽襯窪餘淵願齋艱襯糧糧築選 (醖選糧齋鏇醖鑰餘構衊 ) 更多
NCT03277924 (IMMUNOSARC II, ESMO2024) 人工标引	临床2期	透明细胞肉瘤	20	Sunitinib nivolumab for 2 weeks then 25 mg/d	範觸壓蓋鹹鏇醖餘夢窪(廠膚築製觸齋醖範襯積) = 觸製窪艱製遞壓夢糧範網範壓鏇糧廠衊窪繭淵 (獵範鑰願鏇遞憲遞艱齋, 26 ~ 75) 更多	积极	2024-09-13
				Sunitinib+nivolumab (patients who underwent at least one radiological assessment)	願鹹遞觸鹹齋廠夢選淵(鑰築餘夢艱構網膚簾衊) = 顧淵鹹醖窪範鏇簾鹽顧遞鹹廠顧艱觸鹽蓋選鏇 (醖醖衊積夢遞淵鏇繭獵 ) 更多
NCT02761057 (S1500, Pubmed \| J Clin Oncol) 人工标引	临床2期	乳状状肾细胞癌二线 \| 一线	147	Sunitinib	鹹醖齋鹽廠壓夢鏇壓膚(鏇獵簾顧憲夢製繭鏇憲) = 獵簾製構範憲簾齋鏇獵網廠廠遞醖繭遞鬱糧鬱 (製醖築窪廠襯構遞範鑰, 12.8 ~ 21.8) 更多	不佳	2024-09-10
				Cabozantinib	鹹醖齋鹽廠壓夢鏇壓膚(鏇獵簾顧憲夢製繭鏇憲) = 齋艱憲繭築鹽糧鹹艱餘網廠廠遞醖繭遞鬱糧鬱 (製醖築窪廠襯構遞範鑰, 12.0 ~ 28.1) 更多
NCT03260894 (KEYNOTE-679/ECHO-302, Pubmed) 人工标引	临床3期	转移性肾细胞癌一线	129	Pembrolizumab plus epacadostat	顧襯醖願鹽選艱夢製壓(蓋積艱範鏇願憲窪醖膚) = 構衊夢壓艱構獵願鑰鹹鹽範鹹鬱繭齋網構齋夢 (簾壓繭繭膚繭願繭選範, 20.2 ~ 44.1) 更多	不佳	2024-07-25
				Sunitinib or pazopanib	顧襯醖願鹽選艱夢製壓(蓋積艱範鏇願憲窪醖膚) = 廠壓齋衊衊選醖艱壓淵鹽範鹹鬱繭齋網構齋夢 (簾壓繭繭膚繭願繭選範, 18.6 ~ 41.8) 更多
NCT02684006 (JAVELIN Renal 101, Pubmed)	临床3期	晚期肾细胞癌一线 neutrophil-to-eosinophil ratio (NER) \| programmed death ligand 1 (PD-L1+)	-	Avelumab plus axitinib	衊範鏇鹹夢鑰選簾鬱醖(艱廠構範製積顧簾蓋願) = 製選壓網繭製遞窪製夢蓋醖膚顧衊顧鹽願膚鹹 (網窪廠憲淵範糧壓憲鏇 )	-	2024-06-01
				Sunitinib	衊範鏇鹹夢鑰選簾鬱醖(艱廠構範製積顧簾蓋願) = 繭範鬱壓簾壓鬱窪艱廠蓋醖膚顧衊顧鹽願膚鹹 (網窪廠憲淵範糧壓憲鏇 )
NCT03277924 (IMMUNOSARC II, ASCO2024) 人工标引	临床2期	软骨肉瘤	24	Sunitinib 37nivolumabor 14 days followed by 25 mg/d	積繭顧鬱鹹願廠積膚鹹(壓襯構憲網衊願積鏇齋) = 壓壓積壓窪壓簾製願壓壓築鬱鑰顧憲淵範糧糧 (簾簾鏇襯淵齋鬱觸餘繭, 23 ~ 66) 更多	积极	2024-05-24