Sunitinib Malate

肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是肿瘤细胞赖以生存的复杂内环境，其组分构成与功能状态直接调控肿瘤的增殖、代谢、侵袭及转移过程，同时深刻影响抗癌药物的疗效与肿瘤耐药性的产生。近年来，针对 TME 组分的靶向治疗已成为肿瘤治疗领域的核心方向之一，本文将系统阐述 TME 的组成特征，并基于不同组分的功能机制，梳理当前主流的靶向治疗策略。 一、肿瘤微环境的核心组分构成   TME 是由细胞组分、细胞外基质及可溶性分子共同构成的动态网络，各组分间通过复杂的信号通路相互作用，形成支持肿瘤发展的 “免疫抑制性微环境”，具体包括以下四类核心组分： 免疫细胞群体 涵盖适应性免疫细胞与固有免疫细胞，是 TME 中调控免疫应答的关键力量。主要包括：T 淋巴细胞（尤其是细胞毒性 T 细胞）、B 淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）、树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）、自然杀伤细胞（Natural Killer Cells, NKs）、中性粒细胞及髓系来源抑制性细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）。其中，TAMs 与 MDSCs 是介导免疫抑制的核心细胞，可通过分泌细胞因子抑制 T 细胞活化，帮助肿瘤逃避免疫监视。 基质细胞群体 为肿瘤生长提供结构支撑与营养供给，主要包括癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）、周细胞及间充质基质细胞。CAFs 可通过分泌胶原纤维重塑细胞外基质，并释放生长因子（如 EGF、FGF）促进肿瘤细胞增殖，同时通过表达 PD-L1 参与免疫抑制。 细胞外基质与可溶性分子 细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）由胶原、糖蛋白、弹性蛋白及蛋白多糖构成，其过度沉积会增加组织硬度，促进肿瘤侵袭；可溶性分子包括生长因子（VEGF、TGF-β）、细胞因子（IL-10、TGF-β）、趋化因子（CCL2、CXCL8）及细胞外小泡（Extracellular Vesicles, EVs），可通过旁分泌作用调控细胞增殖、免疫细胞招募及血管生成。 血管与淋巴网络 肿瘤细胞的快速增殖依赖新生血管提供氧气与营养，同时通过淋巴血管实现远处转移。TME 中的血管内皮细胞存在结构异常，通透性增加，不仅影响药物递送效率，还可通过分泌 VEGF 维持免疫抑制状态。 二、肿瘤微环境的靶向治疗策略 针对 TME 不同组分的功能机制，当前靶向治疗策略可分为 “免疫细胞调控”“基质与血管靶向” 两大方向，通过逆转免疫抑制、破坏营养供给，实现对肿瘤生长的精准抑制。 （一）免疫细胞靶向治疗策略 免疫细胞是 TME 中抗肿瘤免疫的核心执行者，靶向调控免疫细胞功能、激活抗肿瘤免疫应答，是当前免疫治疗的主流方向，具体包括以下四类细胞靶向策略： 1. T 淋巴细胞靶向治疗 T 细胞（尤其是细胞毒性 T 细胞）是清除肿瘤细胞的核心效应细胞，肿瘤通过激活 “免疫检查点” 通路抑制 T 细胞功能，因此靶向免疫检查点或改造 T 细胞，是增强其抗肿瘤活性的关键手段。 免疫检查点抑制剂 PD-1/PD-L1 抑制剂：PD-1 受体表达于活化 T 细胞表面，肿瘤细胞通过高表达 PD-L1 与 PD-1 结合，传递 “免疫抑制信号”，抑制 T 细胞活化。PD-1/PD-L1 抑制剂可阻断二者结合，解除 T 细胞的 “功能封印”，恢复其肿瘤杀伤能力，目前已获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种实体瘤治疗。 CTLA-4 抑制剂：CTLA-4 表达于 T 细胞表面，通过竞争性结合 B7 分子抑制 T 细胞活化。以 Ipilimumab 为代表的 CTLA-4 抑制剂，可通过阻断 CTLA-4/B7 相互作用，增强 T 细胞的增殖与活化，在黑色素瘤治疗中可显著延长患者生存期。 新兴靶点抑制剂：针对 LAG3、TIM3、TIGIT 等免疫检查点的抑制剂已进入临床试验阶段，此类靶点在 T 细胞耗竭过程中高表达，其抑制剂可与 PD-1/PD-L1 抑制剂协同作用，进一步增强 T 细胞功能。 T 细胞改造技术 通过基因编辑技术强化 T 细胞的肿瘤识别与杀伤能力，包括嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法与 T 细胞受体（TCR）编辑技术，目前在血液系统肿瘤中已取得显著疗效，实体瘤领域的相关研究正在推进。 2. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）靶向治疗 TAMs 在 TME 中以 “M2 型”（免疫抑制型）为主，可通过分泌 IL-10、TGF-β 抑制免疫应答，同时促进血管生成与肿瘤转移，其数量与患者预后呈负相关。当前靶向策略主要包括清除 TAMs、重塑 TAMs 功能两类： 清除 TAMs 或阻断其招募 CSF1R 抑制剂：CSF1R 是调控单核细胞分化为巨噬细胞的关键受体，其抑制剂可通过阻断 CSF1/CSF1R 信号通路，减少 TAMs 的存活与增殖，同时促进 M2 型 TAMs 向 M1 型（促炎型）转化。 CCL2/CCR2 抑制剂：CCL2 是招募单核细胞向 TME 迁移的关键趋化因子，其受体为 CCR2。CCL2/CCR2 抑制剂可阻断单核细胞的招募过程，减少 TAMs 的来源。 重塑 TAMs 功能 CD47/SIRPα 拮抗剂：CD47 表达于肿瘤细胞表面，通过与 TAMs 表面的 SIRPα 结合传递 “不要吃我” 信号，抑制 TAMs 的吞噬功能。拮抗剂可阻断二者结合，增强 TAMs 对肿瘤细胞的吞噬能力。 共刺激分子激活：TAMs 表面的 CD40 分子可通过结合 CD40L 激活 T 细胞，CD40 激动剂可增强 TAMs 的抗原呈递能力，同时促进 M1 型 TAMs 极化，增强抗肿瘤免疫。 关键信号通路抑制剂：PI3Kγ 与 TREM2 是调控 TAMs 免疫抑制功能的关键分子，其抑制剂可通过阻断相关信号通路，抑制 TAMs 的免疫抑制活性，恢复抗肿瘤免疫。 3. 树突状细胞（DCs）靶向治疗 DCs 是 “抗原呈递细胞” 的核心，可通过摄取肿瘤抗原并呈递给 T 细胞，启动抗肿瘤免疫应答。肿瘤通过抑制 DCs 的成熟与功能，削弱免疫应答，因此靶向 DCs 的策略主要聚焦于增强其数量与功能： DCs 扩增与活化 FLT3L 应用：FLT3L 是 DCs 分化与存活的关键细胞因子，外源性 FLT3L 可诱导体内 DCs 的扩增，增加肿瘤内 DCs 数量，增强抗原呈递能力。 GM-CSF 调控：GM-CSF 可促进 DCs 的增殖、成熟与活化，在临床中常与肿瘤抗原联合使用，增强 DCs 的抗原呈递效率。 DCs 疫苗技术 通过体外负载肿瘤抗原的 DCs 疫苗，可精准激活体内 T 细胞的抗肿瘤应答，目前在黑色素瘤、前列腺癌等领域的临床试验中已显示出良好的安全性与免疫原性。 4. 其他免疫细胞靶向治疗 针对 NK 细胞、MDSCs 等免疫细胞的靶向策略也在研究中，例如 NK 细胞激活剂可增强其肿瘤杀伤能力，MDSCs 清除剂可减少免疫抑制细胞的数量，进一步优化 TME 的免疫状态。 （二）基质细胞与血管系统靶向治疗策略 基质细胞与血管系统是肿瘤生长的 “结构与营养支撑”，靶向此类组分可破坏肿瘤的生存环境，同时改善药物递送效率。 1. 血管系统靶向治疗 肿瘤新生血管是其获取营养与氧气的关键，抗血管生成治疗可通过抑制血管生成、改善血管结构，实现对肿瘤生长的抑制： VEGF/VEGFR 抑制剂 以贝伐珠单抗为代表的 VEGF 单克隆抗体，可通过结合 VEGF 阻断其与 VEGFR 的结合，抑制血管内皮细胞的增殖与迁移，减少新生血管形成；舒尼替尼、阿帕替尼等小分子 VEGFR 抑制剂，可通过抑制 VEGFR 的酪氨酸激酶活性，阻断血管生成信号通路。 其他血管靶点抑制剂 针对 Ang2、Tie2 等血管生成相关靶点的抑制剂已进入临床试验阶段，可与 VEGF 抑制剂协同作用，进一步改善血管正常化，增强药物递送效率。 2. 细胞外基质（ECM）靶向治疗 肿瘤 ECM 的过度沉积会增加组织硬度，促进肿瘤侵袭，同时阻碍药物渗透，靶向 ECM 的策略主要包括降解 ECM 与抑制其合成： ECM 降解剂 透明质酸酶可降解 ECM 中的透明质酸，减少组织间隙压力，改善药物渗透；胶原酶可降解胶原纤维，破坏 ECM 的结构支撑，抑制肿瘤侵袭。 ECM 合成抑制剂 LOX 酶是调控胶原交联的关键酶，其抑制剂可通过抑制 LOX 活性，减少 ECM 的过度沉积，降低组织硬度，抑制肿瘤转移。 3. 癌症相关成纤维细胞（CAFs）靶向治疗 CAFs 通过分泌生长因子、重塑 ECM 支持肿瘤生长，当前靶向策略主要包括抑制 CAFs 的活化与功能： CAFs 活化抑制剂 TGF-β 抑制剂可阻断 TGF-β 介导的 CAFs 活化信号，减少 CAFs 的增殖与功能； Hedgehog 信号通路抑制剂可抑制 CAFs 的活化，减少 ECM 合成。 CAFs 功能阻断剂 针对 CAFs 分泌的 FGF、EGF 等生长因子的抑制剂，可阻断其对肿瘤细胞的增殖支持，同时减少免疫抑制分子的表达。 三、肿瘤微环境靶向治疗的挑战与展望   TME 的复杂性与动态性是靶向治疗的核心挑战：单一靶点治疗易导致肿瘤通过重塑 TME 产生耐药性，例如抗血管生成治疗可能诱导 TAMs 向 M2 型极化，增强免疫抑制；同时，不同肿瘤类型的 TME 组成存在异质性，需结合肿瘤分型制定个体化治疗方案。 未来，TME 靶向治疗的发展方向将聚焦于 “联合治疗策略”：例如免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合，可通过改善血管正常化增强 T 细胞浸润；TAMs 靶向药物与 DCs 疫苗联合，可协同激活抗肿瘤免疫。此外，基于 TME 组分的精准分型技术（如单细胞测序、空间转录组），将为个体化联合治疗提供更精准的指导，推动 TME 靶向治疗从 “广谱干预” 向 “精准调控” 迈进。 肿瘤微环境相关研究服务哪里有？   乐备实基因水平技术平台中可用于肿瘤微环境研究 技术平台 技术类型 核心原理 / 特点 在肿瘤微环境研究中的潜在应用 Bulk 转录组测序 基因水平 对样本中整体基因进行分析，可获取基因表达相关信息，能从全局层面反映基因表达的整体情况 可全面检测肿瘤微环境中肿瘤细胞、免疫细胞（如 T 细胞、巨噬细胞）、基质细胞等各类细胞的基因表达差异，筛选与肿瘤微环境调控（如免疫抑制、血管生成）相关的关键基因，挖掘影响微环境状态的整体表达趋势 PCR 芯片 (PCR Array) 基因水平 采用高通量实时定量 PCR 技术，聚焦信号转导、生物过程或疾病研究通路中的一组基因，可实现特定基因的精准表达分析，支持生物标志物发现、药物研发等场景 针对肿瘤微环境相关的信号通路（如免疫炎症通路、细胞外基质重塑通路、细胞增殖调控通路），检测通路内基因的表达变化，快速筛选肿瘤微环境特异性生物标志物，为后续微环境机制研究、肿瘤相关药物研发提供基因表达数据支撑 逆转录 RT-PCR 基因水平 结合 RT-PCR 与 qPCR 技术，先将 mRNA 逆转录为 cDNA，再以 cDNA 为模板进行实时荧光 PCR 分析，包含探针法和染料法两种检测方式，可精准定量特定基因的表达水平 对肿瘤微环境中已初步筛选出的关键基因（如免疫检查点分子 PD-L1、细胞因子 IL-6、血管内皮生长因子 VEGF）进行精准定量验证，明确目标基因在不同肿瘤微环境区域或疾病阶段的表达差异，为研究基因在微环境中的功能提供定量依据 聚合酶链式反应 (PCR) 基因水平 能在体外快速扩增特定 DNA 片段，可应用于基因表达、基因分型、分子克隆、测序等基础研究场景 扩增肿瘤微环境中肿瘤细胞的特定 DNA 片段（如基因突变位点），辅助分析肿瘤细胞的分子特征；也可为肿瘤微环境相关基因的分子克隆、测序等后续深入研究提供足量 DNA 模板，支撑微环境机制探索 乐备实是国内专注于提供高质量蛋白检测以及组学分析服务的实验服务专家，自2018年成立以来，乐备实不断寻求突破，公司的服务技术平台已扩展到单细胞测序、空间多组学、流式检测、超敏电化学发光、Luminex多因子检测、抗体芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫组化、DSP空间多组学等30多个，建立起了一套涵盖基因、蛋白、细胞以及组织水平实验的完整检测体系。 我们可提供从样本运输、储存管理、样本制备、样本检测到检测数据分析的全流程服务。凭借严格的实验室管理流程、标准化实验室操作、原始数据储存体系以及实验项目管理系统，已经为超过3000家客户单位提供服务，年检测样本超过100万，受到了广大客户的信任与支持。

2025年10月17日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于德国柏林盛大开幕。在此次ESMO大会上，骨与软组织肉瘤领域的研究成果备受瞩目，其中在肉瘤专场Mini Oral环节，由首都医科大学附属北京积水潭医院牛晓辉教授报告的MANEUVER研究最新数据（摘要号：2690MO）引起国内外学者的广泛关注。这项全球多中心Ⅲ期研究的最新数据，为腱鞘巨细胞瘤（TGCT）这一罕见疾病的治疗带来了新的希望。我们特邀牛晓辉教授就本次研究进展进行了专访，对其关键数据与临床意义做进一步分享。 01 首先恭喜您牵头的全球多中心Ⅲ期MANEUVER研究入选本次ESMO大会的Mini Oral，能否请您简要介绍一下这项研究开展的背景以及主要研究目的？ 牛晓辉 教授 首都医科大学附属北京积水潭医院 腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种罕见的、具有局部侵袭性的间叶源性肿瘤。虽然它极少发生远处转移，但其局部复发率很高，尤其对于弥漫型TGCT患者，反复手术可能导致严重的关节功能障碍，甚至截肢，严重影响患者的生活质量。而驱动TGCT发生的关键分子机制是CSF1/CSF1R信号通路的过度激活。因此，对于无法完整手术切除或手术会导致严重功能障碍的TGCT患者，靶向CSF1R的系统性治疗或可成为满足这部分患者临床需求的新希望。 在2023年之前，已有CSF1R抑制剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗此类患者，展现出了较为可观的治疗效果。然而，其肝脏毒性等副作用也对该抑制剂在临床上的广泛应用形成了限制。因此，临床上迫切需要一种疗效良好、但安全性更高、患者耐受性更好的新治疗选择。 MANEUVER研究正是在这样的背景下开展的。它是一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估一种新型、高选择性CSF1R抑制剂Pimicotinib在TGCT患者中的有效性和安全性。主要研究目的是验证这款新药相较于安慰剂，能否显著提高患者的客观缓解率（ORR），并评估其在肿瘤体积控制、患者症状改善以及长期安全性方面的数据，以期能为TGCT患者提供一个更优的治疗新选择。 02 MANEUVER研究已在今年ASCO大会上公布重要数据，请您为我们分享一下本次ESMO大会上公布的MANEUVER最新研究结果有何不同？以及对临床实践的意义？ 牛晓辉 教授 首都医科大学附属北京积水潭医院 MANEUVER研究分三部分进行，符合入组标准的患者以2:1的比例随机分配接受每日一次50mg Pimicotinib或安慰剂治疗，持续24周（第一部分）；在第25周时，患者继续接受或交叉换用Pimicotinib治疗24周（第二部分），随后进入扩展阶段（第三部分）。 第一部分结果已在今年的ASCO年会上公布，Pimicotinib治疗组的ORR显著优于安慰剂组（54.0% vs 3.2%，P＜0.0001）。更重要的是，肿瘤体积的缩小显著改善了患者的临床症状和提高了生活质量，包括关节活动度、僵硬、疼痛控制以及整体身体机能。同时，研究也证实了Pimicotinib具有良好的耐受性。 本次ESMO大会公布的数据显示，截至中位随访62周时，第一部分中随机分配至Pimicotinib组治疗的患者（n=63）ORR为76.2%（根据 RECIST v1.1 标准）和74.6%（根据肿瘤体积评分）。中位缓解持续时间尚未达到。在第二部分结束时，观察到所有临床结局评估（COAs）指标均持续改善（包括关节活动度、最严重僵硬评分、最剧烈疼痛评分、身体功能评分）。从安慰剂组交叉至Pimicotinib组（第二部分）的患者同样观察到ORR和COA获益。安全性方面，Pimicotinib组未出现新的安全性信号，无胆汁淤积性肝毒性或药物性肝损伤的证据，也未出现毛发/皮肤色素减退。 该研究结果表明Pimicotinib有望成为TGCT患者一种高效且安全的治疗新选择。对于那些因肿瘤部位、血管神经侵犯或关节破坏而无法手术，或经历多次复发的患者，Pimicotinib能够有效控制肿瘤、缓解症状，并最终改善他们的生活质量，无疑为TGCT的临床治疗带来了新的希望。而且良好的安全性也意味着患者可以长期维持治疗，保障治疗的完成率，从而最大化临床获益。 03 随着精准医学的不断进步，TGCT的诊疗正逐步迈向分子驱动的精准治疗时代。您认为TGCT领域未来的诊疗发展方向将集中在哪些方面？ 牛晓辉 教授 首都医科大学附属北京积水潭医院 MANEUVER研究的成功，揭示了TGCT精准治疗的广阔前景。我认为未来的发展方向主要集中在以下几个方面： 1. 靶向药物的深度研发与优化：MANEUVER研究的成功验证了靶向CSF1R通路的有效性。未来，我们需要进一步探索驱动TGCT的其他潜在基因和信号通路，开发更多样化的靶向药物，以应对可能的耐药问题。 2. 探索联合治疗模式：探索靶向治疗与手术或其他创新疗法（如免疫治疗）的联合应用。例如，将靶向药物用作新辅助治疗，即在术前使用靶向药物缩小肿瘤体积，为手术创造更有利的条件，降低手术复杂性和并发症风险，从而为患者保留更多的关节功能。 3. 生物标志物的探索与应用：精准医学的核心是“为合适的患者，在合适的时间，使用合适的药物”。未来需要大力寻找能够预测疗效、评估预后和监测复发的生物标志物。通过基因组学、蛋白质组学等技术，更好地筛选出能从靶向治疗中最大获益的患者群体，实现真正的个体化治疗。 总而言之，MANEUVER研究数据的持续更新，为TGCT治疗路径的精细化提供了新证据。随着随访时间的延长，这一高选择性CSF1R抑制剂显示出深度且持久的肿瘤缓解疗效，其未来表现如何让我们拭目以待。 此外，本次ESMO大会上还公布了以下骨与软组织肿瘤领域的重要研究进展，在此进行简要分享： 软组织肉瘤一线治疗新选择 （摘要号：LBA97）公布了Legubicin（一种肿瘤微环境激活的抗体药物偶联物）对比阿霉素（DOX）治疗晚期软组织肉瘤的II/III期结果。Legubicin显示出更优的PFS和OS趋势，并将≥3级心脏毒性和血液学毒性发生率显著降低，为一线治疗提供了潜力新方案。 免疫联合治疗探索 RAR-IMMUNE研究（摘要号：LBA98)：在罕见亚型晚期肉瘤中比较了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与帕唑帕尼的疗效。虽然未达到PFS主要终点，但免疫联合治疗组显示出更好的安全性和一定的ORR。 IMMUNOSARC II研究 (摘要号：2685O)：舒尼替尼联合纳武利尤单抗在肺泡状软组织肉瘤（ASPS）中显示出良好的活性，ORR达53%，为这一罕见类型提供了有效治疗选择。 COTESARC研究 (摘要号：2693MO)：评估了MEK抑制剂考比替尼联合阿特珠单抗在多种肉瘤亚型中的疗效，虽因有效性和心肌炎风险提前终止，但在部分特定患者中观察到长期获益。 抗体药物偶联物（ADC）新突破 ARTEMIS-002研究(摘要号：2684O)更新了靶向B7-H3的ADC药物HS-20093在复发/难治性骨肉瘤和其他肉瘤中的数据，显示出有前景的疗效和可控的安全性。 新辅助治疗新模式 EFTISARC-NEO研究(摘要号：2686O)探索了在可切除软组织肉瘤中，放疗联合Eftilagimod α（Efti）和帕博利珠单抗的新辅助模式，达到了主要病理终点，为改善患者预后提供了新思路。 靶向治疗与生物标志物 BIOVAS试验 (摘要号：LBA99)：一项生物标志物驱动的II期研究，证实VEGFR抑制剂阿帕替尼在VEGFR2 SNP阳性或CSF1高表达的肉瘤患者中疗效显著。 摘要号：2688MO：报道了β-catenin:TCF4直接抑制剂在纤维瘤中的I/II期数据，显示出初步疗效和可耐受的安全性。 *感谢默克公司对本项目的支持。支持公司未参与内容创作，本文观点不代表支持公司立场。 牛晓辉 教授 北京积水潭医院 主任医师，教授、博士生导师 北京积水潭医院骨与软组织肿瘤诊疗研究中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会前任主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会副主任委员 中国抗癌协会（CACA）理事 中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会名誉主任委员 中国抗癌协会（CACA）骨软肿瘤整合康复专委会主任委员 中国医师协会肿瘤多学科肿瘤诊疗专业委员会常务委员 中国医师协会骨科分会骨肿瘤专业组副组长 中华医学会骨科分会骨肿瘤专业组副组长 北京医学会 科分会骨肿瘤学组组长 国际保肢协会（ISOLS）中国区唯一Board Member 亚太骨与软组织肿瘤学会（APMSTS）常务理事 东亚骨与软组织肿瘤协作组（EAMOG）前主席、常务理事 《中国骨与关节杂志》副总编辑 担任34家SCI期刊审稿专家 以第一作者或通讯作者发表论文262篇，其中SCI文章44篇 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。