A Phase IIIb Study to Characterize the Effectiveness and Safety of Adjuvant Ribociclib in a Wide Patient Population With HR+ HER2- Early Breast Cancer (Adjuvant WIDER)

An open-label, multicenter, phase IIIb, single-arm study to evaluate the safety and efficacy of the combination of ribociclib and standard adjuvant endocrine therapy (ET) on invasive breast cancer-free survival (iBCFS), in a wide patient population with HR-positive (HR+), HER2-negative (HER2-), Anatomic Stage Group III, II (subset) or I (high-risk subset as exploratory cohort) early Breast Cancer (EBC)

开始日期2025-04-30

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT06364267

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Randomized Double Blind Phase II Trial of Baby Exemestane vs Baby Tamoxifen in Post-menopausal Women at High Risk for Breast Cancer.

The purpose of the study is to to compare low dose of exemestane (babyexe) versus low dose of tamoxifen (babytam) in terms of change of quality of life from baseline to 12 months.

开始日期2025-02-01

申办/合作机构

Ente Ospedaliero Ospedali Galliera

[+4]

NCT06630325

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Serial Measurements of Molecular and Architectural Responses to Therapy (SMMART): Adaptive Clinical Treatment (ACT)

This phase II trial tests the how well a precision medicine approach (serial measurements of molecular and architectural response to therapy [SMMART])-adaptive clinical treatment [ACT]) works in treating patients with sarcoma, prostate, breast, ovarian or pancreatic cancer that may have spread from where it first started to nearby tissue, lymph nodes, or distant parts of the body (advanced). SMMART testing uses genetic and protein tests to learn how cancer changes and to understand what drugs may work against a person's cancer or why drugs stop working. These test results are reviewed by a group of physicians and scientists during a SMMART tumor board who then recommend precision therapy.

开始日期2025-02-01

申办/合作机构

OHSU Knight Cancer Institute

[+3]

100 项与依西美坦相关的临床结果

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100 项与依西美坦相关的转化医学

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100 项与依西美坦相关的专利（医药）

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1,826

项与依西美坦相关的文献（医药）

2025-03-01·JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY

Impact of eating duration on weight management, sleeping quality, and psychological stress: A pilot study

Article

作者: Shin, Sangah ; Tan, Li-Juan

The daily eating window significantly impacts weight and metabolic health, yet its ideal duration remains uncertain. Thirty-four healthy middle-aged women were randomly assigned to two intervention groups: 8-h time-restricted eating (TRE) and 14-h time-extended eating (EXE). Each intervention lasted 4 wk, with a 16-d washout period before switching to the other intervention. Clinical biomarkers were collected before and after each intervention, and sleep quality was assessed using the Korean Version of the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI-K). Additionally, a daily visual analogue scale (VAS) was used to evaluate psychological changes. The TRE group experienced significant weight reduction, lower fasting plasma glucose and total serum cholesterol levels compared to the EXE group, but with an increase in systolic blood pressure. The EXE group showed improved blood pressure. The TRE group reported higher stress levels on the VAS, but the PSQI-K indicated improved sleep quality during the second intervention. An 8-h TRE, without calorie restriction or diet composition changes, proves more beneficial for weight management and plasma glucose control compared to the 14-h EXE among Korean women. Implementation of this approach is recommended to be gradual to mitigate psychological fluctuations and adverse blood pressure changes. The trial was registered with ClinicalTrials.gov (ID: NCT05964179) and Clinical Research Information Service (CRIS, Korea) (ID: KCT0008640).

2025-02-01·MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE

An updated systematic review about various effects of microplastics on cancer: A pharmacological and in-silico based analysis

Review

作者: Zhilisbayeva, Kulyash R ; Tussupkaliyeva, Kymbat ; Zare, Afshin ; Mussin, Nadiar M ; Tanideh, Nader ; Tamadon, Amin ; Karimsakova, Bibigul ; Suleimenova, Roza ; Berdygaliev, Aidar B ; Baspakova, Akmaral

Microplastics (MPs) are known as substantial environmental and health threats because of their pervasive existence and potential function in human diseases. This study is the first research in which a comprehensive analysis of various impacts of MPs on cancer cells is performed through pharmacological and in silico approaches. Moreover, our results demonstrate that MPs have both promotive and suppressive impacts on cancer cells, changing some of the important features of these kinds of cells including cellular viability, migration, metastasis, and apoptosis. Furthermore, the present study displayed that AP-2 complex subunit mu-1 (AP2M1), Asialoglycoprotein receptor 2 (ASGR2), Bax inhibitor-1 (BI-1), and Ferritin Heavy Chain, and pivotal role in the progression of cancers mediated by MPs. Moreover, our in-silico analysis identified Goserelin, Paclitaxel, Raloxifene, Exemestane, Epirubicin, Trametinib, Vemurafenib, Pactitaxel, and Sorafenib as potential anticancer agents for curing MPS-based cancer. Besides, our results demonstrated that MPs can exacerbate the development of tumor cells by affecting some important mechanisms including oxidative stress, immune suppression, and adjusting of critical signaling pathways. Interestingly, some sorts of MPs also displayed suppressive effects on cancer cells in some particular contexts, highlighting their complicated biological roles in different biological interactions. Ultimately the present survey tries to demonstrate the crucial roles of MPs in cancer cells and the different mechanisms that occur in the mentioned cells in order to emphasize performing more studies about clarifying the roles of MPs in carcinogenesis.

2025-01-01·Drug testing and analysis

Endogenous nature of estra‐4,9‐diene‐3,17‐dione in entire male horses

Article

作者: Wong, Wing‐Tak ; Ho, Helen S. M. ; Ho, Emmie N. M.

Abstract:

Estra‐4,9‐diene‐3,17‐dione (dienedione) is an anabolic androgenic steroid (AAS) sold as a bodybuilding supplement. It is prohibited in both human and equine sports. With no report of 4,9‐diene configuration in endogenous steroids, dienedione has long been considered a synthetic AAS. Nevertheless, the reoccurring detection of dienedione in colt (entire male horse) urine samples lead to the investigation of its possible endogenous nature in horses. This paper describes (i) the detection of naturally occurring dienedione in colts, (ii) the conjugation study of dienedione and (iii) the population study of free and glucuronide‐conjugated dienedione in colt urine. Qualitative and quantitative analyses of dienedione content in colt urine were performed, employing liquid chromatography–tandem mass spectrometry (UPLC–MS/MS).Qualitative analyses showed that dienedione was endogenous in colt urine and mainly in the form of glucuronide conjugates. Glucuronidation of dienedione was believed to happen at 3‐enol leading to dienedione‐3‐glucuronide. Upon the population study of free and glucuronide‐conjugated dienedione in colt urine samples (n = 175), the mean ± SD was determined to be 2.5 ± 3.5 ng/ml. The population data fitted a normal distribution after a fifth root transformation with the exclusion of one outlier by Grubb's test. A possible in‐house threshold was proposed at 30 ng/ml of free and glucuronide‐conjugated dienedione in colt urine associated with a risk factor of 1 in 14,269 (with a degree of freedom of 173). This is the first report of endogenous dienedione in entire male horses and the approach for controlling its potential misuse by using a threshold is also presented.

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项与依西美坦相关的新闻（医药）

2025-01-22

·ioncology

张清媛教授：HDACi精准调控表观遗传，为HR+晚期乳腺癌患者带来更多治疗选择

点击蓝字，关注我们编者按：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是调控表观遗传学改变的组蛋白修饰酶，与乳腺癌的发生发展以及耐药密切相关。HDAC抑制剂（HDACi）可靶向性调控表观遗传学特征，从而控制肿瘤细胞增殖、调节肿瘤细胞周期及修复DNA损伤，是当前调控表观遗传学抗肿瘤治疗的典型代表，也是我国指南推荐的HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药后的重要治疗选择。本文特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授为我们分析当前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗现状，从而进一步梳理HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药后的可选治疗方案。 HR+晚期乳腺癌一线CDK4/6i＋ET进展后如何“续航” HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，约占总体乳腺癌的70%，在患者数量上代表了最为广泛的临床治疗需求。针对晚期HR+乳腺癌，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经成为标准一线治疗，可使患者的中位无进展生存期（PFS）延长至2年以上，中位总生存期（OS）延长至5年以上[1]。然而，CDK4/6i＋ET治疗进展后的患者，目前尚无治疗标准，不同治疗方案均有一定的局限性：（1）对于化疗，仅能带来3-4个月的PFS，而且化疗毒副作用大、治疗耐受性差[2-4]。（2）对于CDK4/6i跨线治疗，虽然部分研究结果提示有一定程度的获益，但总体上的证据有限，需谨慎选择[5]。目前获阳性结果的3期研究仅有一项（postMONARCH研究），且CDK4/6i跨线组与对照组的PFS仅有0.7个月的微弱改善（6.0 vs 5.3个月，HR 0.73；P=0.02）[6]。（3）另一大类的后线治疗是基于生物标志物选择的靶向治疗或新型内分泌治疗，但这些治疗仅限于PI3K/AKT/mTOR通路（PAM通路）、ESR1、BRCA等突变人群中，而且目前临床实践中的基因检测仍存在标准不统一、可及性不足、经济负担大等挑战。因此，临床亟需为CDK4/6i＋ET失败患者提供更多生存“续航”的治疗方案，既要关注治疗方案的有效性和安全性，也要关注其可及性、可负担性和便捷性。表观遗传调控抗肿瘤新药研发的“热门赛道” 有别于基因突变，表观遗传是在不改变DNA序列的前提下，机体通过DNA甲基化、乙酰化、染色质重构、非编码RNA等机制，引起可遗传的基因表达变化或表型改变；某些基因突变也可导致表观调控异常。对中国乳腺癌中常见突变基因和肿瘤突变负荷（TMB）特征的研究[7]显示，我国乳腺癌患者存在KMT2C、ARID1A、KAT6A、CREBBP、KDM5A等众多表观遗传因子的异常，针对表观遗传调控的抗肿瘤治疗策略蕴藏着较大的潜力。 2004年，FDA正式批准了全球第一款表观遗传学抗肿瘤药物阿扎胞苷（Azacitidine），用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）。此后的二十年间，随着抗肿瘤表观遗传学研究不断深入而涌现了多种新型靶点药物，较为常见的作用蛋白主要集中在DNA甲基转移酶（DNMT）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）、Zeste 增强子同源物（EZH）[8]。其中，乳腺癌的表观遗传抗肿瘤药物研究最为丰富，一项对美国临床试验注册网站ClinicalTrials.gov进行乳腺癌表观遗传学试验的横断面研究显示，在涉及22种表观遗传学抗肿瘤药物的100个临床试验中，有38个是针对乳腺癌的临床试验，其中HDACi是被研究最多的体外药物，占总数的45.45%[9]。 HDAC抑制剂延缓内分泌耐药组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类影响肿瘤表观遗传学改变的关键修饰酶，参与肿瘤细胞生长与表达调控等诸多过程，是目前乳腺癌表观遗传学抗肿瘤药物设计中最常见的靶点之一[10]。组蛋白乙酰化和去乙酰化的失衡与乳腺癌的发生发展密切相关，一项基于300例乳腺浸润性导管癌患者的组织芯片研究发现，有42.3%～73.0%的患者高表达HDAC1、HDAC2、HDAC4或HDAC6，且HDAC1和HDAC6与HR+乳腺癌较长的OS相关[11]；另一项分析24例乳腺癌的研究显示，有75%的癌组织HDAC1 mRNA水平高于癌旁组织[12]。除了广泛存在的HDAC表达以外，HDAC还与多种乳腺癌内分泌治疗耐药模式息息相关，在CDK4/6i的细胞周期特异性耐药机制中也存在广泛的联系。例如，p21表达缺失是CDK4/6i的耐药机制之一，HDAC抑制剂（HDACi）可直接激活p21或通过激活p53而上调p21表达，进而诱导乳腺癌多药耐药细胞周期阻滞和细胞凋亡，从而逆转CDK4/6i耐药[13-15]。此外，HDACi还可以上调PTEN水平，从而抑制PAM信号通路所导致的内分泌或CDK4/6i耐药[16]。 △HDACi逆转CDK4/6i耐药机制示意图（图源[13]）由此可见，HDAC广泛参与乳腺癌内分泌治疗和细胞周期治疗的相关耐药机制，抑制HDAC是延缓内分泌治疗和CDK4/6i耐药的重要策略。恩替司他落地为乳腺癌患者提供更多选择恩替司他于2024年4月获中国NMPA批准联合AI用于经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者治疗，标志着恩替司他正式进入中国临床实践。恩替司他的获批主要基于中国3期临床试验（EOC103A3101）[17]所取得的积极结果。该研究入组经内分泌（辅助或解救）治疗复发或进展的局晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，随机接受恩替司他或安慰剂联合依西美坦治疗。研究结果显示达到主要终点，恩替司他组经独立评审中心（IRC）评估的中位无进展期（PFS）相较于对照组延长近1倍，风险显著降低24%（6.32 vs 3.72个月，HR 0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046），各个亚组的获益趋势保持一致。在经CDK4/6i治疗的患者中，恩替司他组的PFS事件风险显著降低43%（HR 0.57），经解救化疗的患者PFS事件风险则降低29%（HR 0.71）。在次要终点方面，恩替司他的总生存期（OS）长达38.39个月，是目前HDACi同类3期研究中取得的最长OS，相较于对照组的死亡风险降低17%（HR 0.83）。 △EOC103A3101研究：IRC评估的PFS K-M曲线在安全性方面，恩替司他常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少症（43.8%）、血小板减少症（8.5%）和白细胞减少症（6.4%），这些不良事件的发生率在数值上低于既往HDACi报道的发生率[18]；此外，恩替司他最常见≥3级非血液学治疗相关不良事件是天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（2.6%）。另外一个值得关注的特点是，恩替司他的平均消除半衰期长达61.9小时[19]，采用的1周1次口服方案，这是目前乳腺癌抗肿瘤治疗药物中首个应用于临床的口服周疗方案，用药间隔的延长可以大大提高患者的治疗依从性。总之，表观遗传学普遍存在于乳腺癌患者中，对肿瘤的发生发展发挥重要作用；精准调控表观遗传学的治疗策略已经成为乳腺癌抗肿瘤药物的研发新热点。恩替司他作为原创的HDAC抑制剂，是精准调控表观遗传学抗肿瘤治疗的典型代表。3期临床试验已经证实其可以为患者带来显著的PFS获益以及超过38个月的OS，且血液学毒性较既往HDACi更低。此外，恩替司他为乳腺癌首个周疗口服的新型靶向治疗方案，用药方便。这些药物优势使得恩替司他可以极大的丰富临床治疗选择。张清媛教授主任医师、二级教授、博士生导师肿瘤学国家重点专科带头人国家百千万人才工程入选者国家突出贡献中青年专家中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员参考文献：（滑动查看） [1]Guo X, Zhou Y, Zhang K, et al. 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Br J Clin Pharmacol. 2020;86(4):711-722. doi:10.1111/bcp.14159 [5]Kalinsky K, et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial.2022 ASCO abstract LBA 1004 [6]Kevin Kalinsky, et al.postMONARCH: A phase 3 study of abemaciclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in patients with HR+, HER2-, metastatic breast cancer following progression on a CDK4 & 6 inhibitor and endocrine therapy.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA1001) [7]Xiao W, Zhang G, Chen B, et al. Characterization of Frequently Mutated Cancer Genes and Tumor Mutation Burden in Chinese Breast Cancer. Front Oncol. 2021;11:618767. Published 2021 Apr 21. doi:10.3389/fonc.2021.618767 [8]Bates SE. Epigenetic Therapies for Cancer. 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Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Acta Pharm Sin B. 2023;13(5):2250-2258. doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001 [18]Jiang Z, Li W, Hu X, et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):806-815. doi:10.1016/S1470-2045(19)30164-0 [19]Ryan QC, Headlee D, Acharya M, et al. Phase I and pharmacokinetic study of MS-275, a histone deacetylase inhibitor, in patients with advanced and refractory solid tumors or lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(17):3912-3922. doi:10.1200/JCO.2005.02.188 [20]Kummar S, Gutierrez M, Gardner ER, et al. Phase I trial of MS-275, a histone deacetylase inhibitor, administered weekly in refractory solid tumors and lymphoid malignancies. Clin Cancer Res. 2007;13(18 Pt 1):5411-5417. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0791 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床3期临床2期

2025-01-19

·赛柏蓝

集采医药行业影响，深度分析

特约作者 | 张自然博士责任编辑 | 郑瑶 1月17日，在国家医保局新闻发布会上，相关领导正式宣布继续进行国采，而且今年要进行两批，集采再引热议。国采已进行到第十批，国采品种卖得如何？一般而言，集采执行的第一年对销售影响是最大的，以后逐渐趋于平稳。本文据医药魔方数据对国采前后的销售额变化做一比较。 01 企业一、增幅：帅广最大历批国采执行一年后（下文简称“国采后”）与执行一年前（下文简称“国采前”）相比，销售额增幅最大的是帅广医药。增幅＞200倍的有2家，即帅广（+265倍）、花园生物（+246倍），帅广旗下上市持有人有广州绿十字、广东赛烽等；增幅2～5倍的有4家，即司太立（+4.6倍）、惠迪森（+2.82倍）、普洛药业（+2.77倍）、汇宇制药（+2.2倍）；增幅1～2倍的有2家，山东瑞鹰（+2倍）、仁合益康（+1.7倍）；增幅9%～1倍的有2家，即华海（+32%）、石药（+9%）。在增幅Top10企业中，这两家企业国采中选品种的销售额基数最大，分别由国采前的10.2亿元、27.1亿元增长到国采后的13.4亿元、29.6亿元。可见，增幅较大的都是“光脚”品种或“原料制剂一体化”的企业，原料药大省浙江就占了Top10的一半（花园生物、司太立、惠迪森、普洛、华海），老牌药都石家庄有2家（石药集团、仁合益康）。石药集团和山东瑞鹰也都有大型原料制造基地。其中，有4家企业位居前10批国采中选品种数Top20，即石药集团（居第6位、中选50个）、华海（第11位、30个），汇宇及仁合益康均中选11个，居19位。国采还成就了汇宇制药于2021年在科创板挂牌上市，其注射用培美曲塞二钠于4+7独家中选，销售额由国采前2018年的0.25亿元猛增到2020年的14.05亿元，增长了55倍。（详见下图）二、外企降幅：拜耳第一集采就是要挤水分，所以，集采后销售额下降的品种占绝大多数。原研药（已过了专利保护期的原创新药）还要叠加专利悬崖的降幅，所以原研药降幅远超国产药，即使不中选，只要该通用名品种纳入集采，原研药销售额也会大幅下降。国采后较国采前销售额降幅最大的外企是拜耳。降幅＞60%的有2家，即拜耳（-67%）、赛诺菲（-61%）。拜耳涉及的Top3品种是拜糖平（阿卡波糖片）、拜瑞妥（利伐沙班片）、拜复乐（盐酸莫西沙星片），赛诺菲涉及的Top3品种是波立维（硫酸氢氯吡格雷片）、乐沙定（注射用奥沙利铂）、克赛（依诺肝素钠注射液）。其中，硫酸氢氯吡格雷在国采前仅在全国公立医疗机构（不含药店、民营医院）的销售额就已过百亿（115亿元），赛诺菲的波立维在通用名硫酸氢氯吡格雷中占有很大的市场份额，波立维在4+7中丢标对赛诺菲影响很大。拜耳的拜糖平（阿卡波糖片）在第二批国采中以91%的降幅中选，直接降到了0.18元/片，成为原研药拥抱集采的经典案例。降幅40～60%的有4家，即阿斯利康（-55%）、诺华（-52%）、晖致（-48%）、辉瑞（-45%）。涉及的主要品种如阿斯利康的雷诺考特（布地奈德鼻喷雾剂）、晖致的络活喜（苯磺酸氨氯地平）、辉瑞的舒普深（舒巴坦钠+头孢哌酮钠）等。以“前5批+第10批”国采为例，涉及品种数最多的外企是在华两任销售冠军，辉瑞涉及27个品种，阿斯利康涉及20个品种。前10批国采共涉及321个原研药（化药），占了国采品种总数（化药）的3/4以上，此前每批还都有少数原研药中选，第十批已无一中选。原研药已由观望转而退场，且在去年第十批国采开标（24.12.12）前集体离场，如去年11月底，辉瑞将4个药品（依西美坦片、盐酸表柔比星、克唑替尼、哌柏西利胶囊）的销售授权给了华润医药，优时比将奇珠单抗的销售授权给了博锐生物等。日本协和麒麟干脆将中国大陆的业务以7.2亿元整体卖给了香港维健医药，优时比将在中国的5个药品连同在珠海的生产基地一并以49亿元的价格卖给了康桥资本与阿布扎比穆巴达拉的投资公司等。实际上，专利悬崖是绕不开的市场规律，只是在中国迟到了些而已。中国全链条支持的是创新药而非专利早已过期多年的老药，所以外企放弃原研药，而大举在中国投资创新药。去年10月24日，外企在2024国际生物医药产业创新北京论坛开幕式上，集体宣布在北京经济技术开发区投资，如礼来在京新设中国医学创新中心，辉瑞新设北京研发中心，美敦力将在京设立在华首个数字化服务创新基地，阿斯利康将京新设全球研发北京中心，拜耳将在京新设在华首个开放创新中心等等。勃林格殷格翰“未来五年，公司计划在华研发投入超40亿元人民币”，赛诺菲将投资10亿欧元在京设立全新生产制造基地等等。（详见下图） 02 品种一、增幅：ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液第一国采后较国采前销售额增幅最大的是ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液。增幅＞2倍的有2个品种，即ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液（+6.1倍）、头孢地尼颗粒（+2.1倍），分别从国采前的900万元、1700万元增长到了国采后的6400万元、5300万元。ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液是第五批国采品种，由科伦和德国贝朗医疗两家中选。头孢地尼颗粒是第八批国采品种，由山东海山、北京颐康兴、成都倍特和苏州第三制药厂4家中选。增幅1～2倍的有2个品种，即左氧氟沙星注射剂、氯化钾缓释控释剂型，分别增长了1.3倍、1,2倍；增幅50%～1倍的有4个品种，即枸橼酸托法替布口服常释剂型、左乙拉西坦注射剂、卡格列净口服常释剂型、恩格列净口服常释剂型，分别增长了89%、67%、64%、51%；增幅5%～50%的有2个品种，即盐酸溴已新注射剂、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）注射剂分别增长了34%、5%，这两个品种也是增幅Top10品种中销售额基数最大的品种，分别由国采前的11.3亿元、24.7亿元增长到国采后的15.1亿元、26亿元。其中，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）是第二批国采中选的唯一注射剂，由2家国内药企（恒瑞、石药）和1家外企（新基）中选，新基后因生产违规被取消中选资格，这也是第一家因触碰质量红线而被国采罚下的外企，虽于4年后被国家药监局解禁，但市场已不在。增幅较大的多是“光脚”品种，且注射剂占了Top10的一半。（详见下图）二、降幅：阿卡波糖居首国采后较国采前销售额降幅最大的是阿卡波糖。降幅＞70%的有2个品种，即阿卡波糖口服常释剂型（-76%）、艾司奥美拉唑钠注射剂（-70%）。阿卡波糖是第二批国采品种，损失最重的是拜耳、华东医药（未中选）、绿叶。艾司奥美拉唑钠注射剂是第五批国采品种，由10家中选，损失最大的是阿斯利康(未中选)、正大天晴、奥赛康；降幅60%的有2个品种，即碘克沙醇注射剂、恩替卡韦口服常释剂型。碘克沙醇注射剂是第五批国采品种，由扬子江、司太立、南京正大天晴和通用电气药业等4家中选，占高达一半市场份额的医药一哥因该品种未中选而引起整个行业对集采、仿制药乃至中国医药将走向何方的大讨论。恩替卡韦是4+7中选品种，其以高达96%的降幅中选，从17.36元/片降到0.62元/片，成为国采首个王炸新闻，“六毛二”一度成为集采的‌谐称‌；降幅54%的有3个品种，即硫酸氢氯吡格雷口服常释剂型、阿托伐他汀钙口服常释剂型、美罗培南注射剂，赛诺菲、晖致（未中选）和健康元分别因此损失最大；降幅30%～50%的有3个品种，即头孢他啶注射剂（-48%）、布地奈德吸入剂（-38%）、舒巴坦钠+头孢哌酮钠注射剂（-34%），受此影响最大的分别是海灵、阿斯利康（未中选）和辉瑞（未中选）。（详见下图） 03 行业一、腾笼换鸟集采初衷是“腾笼换鸟”，即将集采挤出的仿制药的“水分”用于经国谈进入医保的创新药的支付。如国家医保局价格招采司司长丁一磊在1月17日召开的“保障人民健康赋能经济发展”新闻发布会上所说，“2018年以来，国家组织药品带量采购累计节省医保基金4400亿元左右，其中用于谈判药使用超3600亿元，也就是说“老药”集采省下来的钱80%用于创新药”。据米内网数据，2023年，全国医疗终端市场规模18865亿元，较集采首年2018年的17131亿元高出了1734亿元，增长了1/10。二、处方外流医院实行零差率后，削弱了医院控制处方外流的动力。集采导致在医院的药品价格大幅下降，而院内外价格联动滞后，叠加双通道、药店纳入门诊统筹多种因素，促进了处方外流，药品在公立医院的销售额占比由2018年的67.4%下降到了2024年上半年的60.5%，药店的占比由2018年的22.9%提高到了2024年上半年的29.8%。6年，药品在医院的药占比下降了6.9个百分点、在药店的占比增加了6.9个百分点（米内网数据）。三、倒逼创新在≥100张床位医院，仿制药的销售额占比由2018年的54%下降到了2023年的49%，创新药的占比由2018年的24%增加到了2023年的27%（医药魔方数据）。就创新药在公司营收总额的占比而言，翰森由2019年的6%提高到了2023年的68%，先声药业由2020年的45%提高到了2023年的72%，恒瑞由2022年的38%提高到了2023年的47%。注： ①本文中的品种是指通用名+医保合并剂型，不只限于国采中选的单个剂型，所以文中的销售额与实际中选剂型品种的销售额会有些许差异； ②本文中的企业销售额，是指历批国采涉及的该企业所有品种的总销售额。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402）左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

带量采购专利到期

2025-01-19

·ioncology

曹文明教授：从机制层面看，HDACi如何撬动乳腺癌治疗困境

点击蓝字，关注我们编者按：调控表观遗传学的正常化，已经成为抗肿瘤领域的新兴治疗策略之一。在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中，高选择性HDAC抑制剂（HDACi）恩替司他可诱导多药耐药细胞周期阻滞和凋亡，从机制上解决内分泌及靶向治疗的耐药；而大型III临床试验证实其在CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治的HR+晚期乳腺癌治疗中有积极的生存获益和安全性，且一周一次的用药方案在依从性方面优势突出。浙江省肿瘤医院曹文明教授将在本文中，从机制层面解析HDACi恩替司他治疗HR+乳腺癌的优势。 HDACs 一支表观遗传学“指挥棒” 组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，HDACs）是一类影响肿瘤表观遗传学改变的关键修饰酶，犹如一支“指挥棒”参与分子生物的调控。在20世纪60年代初，科学家们首次在组蛋白中观察到赖氨酸乙酰化现象，发现这一修饰能显著改变蛋白质的生物学特性，包括蛋白结合、稳定性以及酶的催化活性等；随后不久，研究者们发现了催化乙酰化和脱乙酰化反应的酶，分别命名为组蛋白乙酰转移酶（HATs）和HDACs[1-2]。 HDACs的功能在于通过去除组蛋白上的乙酰基，降低组蛋白的正电荷，从而影响染色质的结构和基因的表达。这种不改变DNA序列的表观遗传学变异，是导致肿瘤发生发展的重要机制之一；而抑制HDACs的活性，可以增加组蛋白的乙酰化水平，进而影响染色质的重塑和基因表达，已成为许多疾病的潜在治疗策略[1-2]。 HDACi 抗肿瘤的全新“打开方式” HDACi的结构通常由三个部分组成：一个Cap部分（帽子）、一个连接器和一个ZBG部分（Zn2+结合基团）。帽子和连接器影响药物的选择性和细胞穿透能力，而ZBG与酶的锌离子相互作用对于抑制作用至关重要[2]。惊厥药地西林（Desicillin）是最早发现具有HDAC抑制作用的化合物，主要来自其锌离子螯合基团。经药物修饰后发现乙酰化的地西林不仅具有抗肿瘤活性，且在毒性和代谢稳定性方面有所改进。 HDACi通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括减少血管生成、抑制细胞周期、促进细胞凋亡和抑制DNA修复。HDACi能够缩短VEGFR-2的半衰期，从而减少血管生成；通过控制细胞周期蛋白E的表达，阻止细胞周期从G1期进入S期；HDACi介导的p53关键残基的超乙酰化会增强促凋亡基因的表达，促进细胞凋亡；此外，HDACi还能导致DNA持续损伤，改善免疫反应，调节各种免疫细胞[2]。 △HDACi的药物结构模型和逆转乙酰化失调机制新型HDACi 多重机制力挫红颜杀手抑制HDAC被视为潜力巨大的抗肿瘤治疗新策略，但既往将异羟肟酸盐作为ZBG的化合物因其非特异性和毒性而广受诟病；而恩替司他（entinostat，ENT）是一种新型HDACi，通过复杂化帽子基团，具有低毒性和良好的代谢稳定性[3]。恩替司他作为新型HDACi的“课代表”，已经在乳腺癌领域大放异彩，这得益于机制层面的诸多优势。首先，恩替司他能够通过抑制HDAC上调p21表达，增强CDK4/6抑制剂的疗效，逆转乳腺癌细胞对CDK4/6i的耐药性。此外，恩替司他还能诱导促细胞凋亡蛋白表达，导致细胞凋亡，与CDK4/6i起到协同作用。在免疫调节方面，恩替司他可降低MDSCs（髓源性抑制细胞）的水平和MDSCs上CD40的表达，并增加免疫活性CD14CHLA-DRhi单核细胞的水平，与免疫检查点阻断联合使用可能具有协同抗肿瘤作用[3]。此外，HDACi通过调节乳腺癌常见基因及乳腺癌相关信号通路从而发挥抗乳腺癌作用。研究发现中国乳腺癌患者与西方患者相比，存在显著的基因突变差异，尤其是在HR+/HER2-乳腺癌亚型中。中国乳腺癌患者中最常见的乳腺癌相关变异是TP53突变，其次是PIK3CA和NF1突变[4]。这些基因突变与HDACi的抗癌作用机制密切相关，因此HDACi在中国人群中可能更为有效。此外，与西方人群相比，中国乳腺癌患者队列在p53、PI3K、RTK-RAS和Notch通路中显示出高突变频率[5]，这可能使得恩替司他此类新型HDACi在这些通路的调控中发挥更大的作用。恩替司他筑牢HR+ ABC的治疗防线 CDK4/6i联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的一线治疗标准[6]，但CDK4/6i进展后的治疗尚无标准，临床存在巨大的未被满足的治疗需求。传统化疗、换用CDK4/6i的治疗获益较为有限；PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂、PARP抑制剂、新型SERD、免疫检查点抑制剂等精准治疗则仅在携带相关生物标志物的人群中可用。恩替司他作为新型的HDACi，为HR+/HER2-ABC患者提供了新的治疗选择，展现了疗效、安全性好，覆盖人群广等优势。中国III期临床研究（EOC103A3101）纳入了354例经治的HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，既往治疗包括化疗、内分泌治疗、CDK4/6i等。主要终点显示恩替司他可相较于安慰剂组显著改善无进展生存期（PFS：6.32 vs3.72个月，HR 0.76，95%CI：0.58~0.98，P=0.046），且既往接受过CDK4/6i（HR 0.57）等不同亚组患者均有一致获益。次要终点显示恩替司他组患者的总生存期（OS）长达38.39个月，相较于安慰剂组的9个月延长近30个月（HR 0.83）。 △主要终点：IRC评估的PFS-KM曲线 △亚组分析：CDK4/6i经治患者的PFS-KM曲线在安全性方面，恩替司他最常见的≥3级血液学不良反应包括中性粒细胞减少症（43.8%）、血小板减少症（8.5%）和白细胞减少症（6.4%），而最常见≥3级非血液学治疗相关不良反应（TRAE）为天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.6%）。此外，恩替司他的平均消除半衰期长达61.9小时，1周1次的长间隔用药，能够大大减轻药物负担和提高治疗依从性。因此，无论从疗效还是安全性、用药便捷性等方面，恩替司他在同类药物临床试验中均表现非常出色。 △已报道HDACi用于经治HR+ ABC的3期试验（非头对比较，谨慎解读）总之，乳腺癌的发生发展和表观遗传调控密切相关，新型HDACi恩替司他作为调节乳腺癌表观遗传异常的新型治疗策略，展现了积极的生存获益和治疗安全性，且用药简便、治疗依从性好，有望成为后CDK4/6i时代一种全新作用机制的靶向选择，造福更多中国患者。参考文献：（滑动查看） [1]汤玉姜, 周庆发. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展[J]. 药物化学, 2023, 11(2): 116-126.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.12677/HJMCe.2023.112015 [2]Shi MQ, Xu Y, Fu X, et al. Advances in targeting histone deacetylase for treatment of solid tumors. J Hematol Oncol. 2024;17(1):37. Published 2024 May 31. doi:10.1186/s13045-024-01551-8 [3]Knipstein J, Gore L. Entinostat for treatment of solid tumors and hematologic malignancies. Expert Opin Investig Drugs. 2011;20(10):1455-1467. doi:10.1517/13543784.2011.613822 [4]Eckschlager T, Plch J, Stiborova M, Hrabeta J. Histone Deacetylase Inhibitors as Anticancer Drugs. Int J Mol Sci. 2017;18(7):1414. Published 2017 Jul 1. doi:10.3390/ijms18071414 [5]Li G, Tian Y, Zhu WG. The Roles of Histone Deacetylases and Their Inhibitors in Cancer Therapy. Front Cell Dev Biol. 2020;8:576946. Published 2020 Sep 29. doi:10.3389/fcell.2020.576946 [6]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,等.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J].中国癌症杂志,2023,33(12):1092-1187. [7]Xu B, Zhang Q, Hu X, et al. Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Acta Pharm Sin B. 2023;13(5):2250-2258. doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001 [8]Jiang Z, Li W, Hu X, et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):806-815. doi:10.1016/S1470-2045(19)30164-0 曹文明博士，主任医师，硕士生导师浙江省肿瘤医院乳腺内科医疗组长中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家浙江省细胞生物学学会医学细胞生物学专委会副主委浙江省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主委浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会常委浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员、秘书浙江省抗癌协会肿瘤临床药学专委会委员浙江省卫生高层次人才“医坛新秀”培养对象美国MD安德森癌症中心访问学者以第一或通讯作者(含并列)在J Clin Oncol、Nat Commun等杂志发表SCI论文20余篇 BMC Cancer杂志编委（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

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D00963	依西美坦	L02BG06	DB00990

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
ER阳性乳腺癌	美国	Pfizer Inc.	1999-10-21
乳腺癌	瑞士	Pfizer Inc.	1999-10-14

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肿瘤	申请上市	中国	泊诺（天津）创新医药研究有限公司	2022-05-13
肿瘤	申请上市	中国	Cipla Ltd.	2022-05-13
与 CYP2D6 相关的药物代谢不良	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2018-08-09
绝经前乳腺癌	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2018-08-09
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	奥地利	AstraZeneca PLC	2014-03-13
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	奥地利	Pfizer Inc.	2014-03-13
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	匈牙利	Pfizer Inc.	2014-03-13
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	匈牙利	AstraZeneca PLC	2014-03-13
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	以色列	AstraZeneca PLC	2014-03-13
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	以色列	Pfizer Inc.	2014-03-13

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02990845 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative	15	Pembrolizumab + exemestane + leuprolide	餘構廠淵鑰鏇選顧艱衊(齋廠簾繭艱艱淵窪範構) = 願糧廠醖構壓簾遞築衊餘蓋齋構壓壓衊窪鹹襯 (築齋艱糧衊醖憲艱膚襯 ) 更多	积极	2024-12-18
NCT02028507 (PEARL \| GEICAM/2013-02 PEARL \| PEARL study, CTgov)	临床3期	转移性乳腺癌 \| HR阳性/HER2阴性乳腺癌	693	Palbociclib+Exemestane (Cohort 1: Palbociclib Plus Exemestane)	膚壓繭積簾獵顧夢憲餘(憲衊衊願積鏇醖鹹網遞) = 壓醖製構淵構鹹醖繭鹹鹹醖築鏇夢襯餘齋蓋網 (範膚鑰艱鹽遞製觸築餘, 願選蓋夢蓋積願鹹製簾 ~ 顧觸製廠鏇構遞衊構鏇) 更多	-	2024-09-25
				Fulvestrant+Palbociclib (Cohort 2: Palbociclib Plus Fulvestrant)	膚壓繭積簾獵顧夢憲餘(憲衊衊願積鏇醖鹹網遞) = 積淵願衊網製鬱積膚蓋鹹醖築鏇夢襯餘齋蓋網 (範膚鑰艱鹽遞製觸築餘, 選遞築簾築範網齋淵築 ~ 築艱齋網夢選網窪願鬱) 更多
NCT06009627 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	绝经前乳腺癌新辅助 HER2 Negative \| Hormone Receptor Positive	32	Dalpiciclib, Exemestane, and Goserelin	醖窪鏇鹽鏇築觸襯齋獵(淵鹹壓簾窪膚積廠夢鬱) = 窪憲憲餘壓範獵醖艱衊願鹽艱選齋積膚窪窪襯 (網顧構簾獵襯願蓋糧蓋 )	积极	2024-09-16
				TAC (docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide)	醖窪鏇鹽鏇築觸襯齋獵(淵鹹壓簾窪膚積廠夢鬱) = 鹹淵壓願齋衊鏇鹽鹽鹽願鹽艱選齋積膚窪窪襯 (網顧構簾獵襯願蓋糧蓋 )
NCT03312738 (BOLERO-5, Pubmed) 人工标引	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| ER Positive	159	Everolimus (EVE) + Exemestane (EXE)	膚顧糧願窪顧醖鹹顧積(鏇鬱網艱範範網鹽顧簾) = 窪淵觸構積鹹憲鹹餘衊鹹艱遞醖鏇鹹鬱廠衊餘 (遞遞製醖襯遞簾鑰襯繭, 5.5 ~ 9.0)	积极	2024-06-21
				Placebo (PBO) + Exemestane (EXE)	膚顧糧願窪顧醖鹹顧積(鏇鬱網艱範範網鹽顧簾) = 憲鬱範鹽壓醖鏇廠鹹積鹹艱遞醖鏇鹹鬱廠衊餘 (遞遞製醖襯遞簾鑰襯繭, 1.9 ~ 3.6)
NCT01594216 (CTgov)	临床2期	ER阳性乳腺癌	25	Ruxolitinib+Exemestane (First Stage)	齋淵製糧膚蓋製膚壓鏇(築構鑰齋憲衊齋網淵膚) = 窪鹹廠餘遞網鬱顧壓繭遞鹹艱選艱簾築醖醖構 (製獵夢觸壓範蓋構艱夢, 鹽鏇窪蓋鹽廠顧憲遞鏇 ~ 餘築齋構鏇顧衊廠艱築) 更多	-	2024-06-12
				Ruxolitinib+Exemestane (Second Stage)	齋淵製糧膚蓋製膚壓鏇(築構鑰齋憲衊齋網淵膚) = 艱齋遞鑰鏇窪繭鬱繭繭遞鹹艱選艱簾築醖醖構 (製獵夢觸壓範蓋構艱夢, 鬱壓糧構築構膚網繭願 ~ 齋範膚膚繭衊顧獵鬱遞) 更多
ASCO2024	N/A	绝经期综合征	128	Anastrozole/Letrozole	鹽憲構衊選醖構簾蓋窪(願襯襯獵鏇繭製鑰衊夢) = 艱鏇繭製積蓋獵憲構壓襯選窪淵簾蓋鑰製鬱構 (鹹膚簾網獵鹹憲遞積鹹 ) 更多	积极	2024-05-24
				Exemestane	鹽憲構衊選醖構簾蓋窪(願襯襯獵鏇繭製鑰衊夢) = 鹽鹹積鑰網網壓壓艱廠襯選窪淵簾蓋鑰製鬱構 (鹹膚簾網獵鹹憲遞積鹹 )
NCT04129216 (CTgov)	临床2期	乳腺癌	30	Blueprint+Tamoxifen Citrate (Tamoxifen Arm)	範窪獵憲鑰窪餘膚觸糧(選鬱襯鏇積壓繭築遞鹽) = 觸廠窪膚糧獵選夢鏇鹹顧壓窪夢觸窪築窪範製 (鬱廠選憲顧餘鬱艱構獵, 選憲廠鹽糧願壓襯艱選 ~ 築願衊鹽醖艱壓簾選衊) 更多	-	2024-05-07
				Blueprint+Letrozole (Letrozole Arm)	範窪獵憲鑰窪餘膚觸糧(選鬱襯鏇積壓繭築遞鹽) = 餘製簾醖艱鏇願網選網顧壓窪夢觸窪築窪範製 (鬱廠選憲顧餘鬱艱構獵, 製簾鏇鑰選齋鬱淵願衊 ~ 鏇鹹製簾構齋構遞蓋壓) 更多
NCT01674140 (S1207 \| SWOG S1207 \| e3, CTgov)	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌	1,939	placebo+letrozole+tamoxifen citrate+exemestane+leuprolide acetate+goserelin acetate+anastrozole (Placebo)	醖憲餘築襯憲夢構膚鏇(願築鹹壓構獵衊築鬱淵) = 鹹齋壓襯築範齋鏇鬱積願膚獵憲獵構餘積築顧 (願鬱鹹鏇積鬱顧醖獵製, 製製鬱製糧窪顧鏇範鏇 ~ 糧蓋艱齋艱醖簾窪鬱鏇) 更多	-	2023-12-20
				Everolimus (Everolimus)	醖憲餘築襯憲夢構膚鏇(願築鹹壓構獵衊築鬱淵) = 積選衊遞願廠鹽壓積觸願膚獵憲獵構餘積築顧 (願鬱鹹鏇積鬱顧醖獵製, 築鏇餘鑰鬱夢製襯壓鑰 ~ 觸糧範鏇醖膚餘願觸鏇) 更多
NCT02598557 (CTgov)	临床2期	乳腺原位癌 \| ER阳性乳腺癌	180	Exemestane (Exemestane 25 mg QD)	鹹鏇簾淵憲範淵範鏇築(選窪餘衊鑰糧蓋範夢獵) = 鹽範鹽積艱壓願範壓憲選憲壓艱衊襯鬱鹹製廠 (鏇鬱壓鹽憲觸選簾獵鏇, 觸夢簾選鑰膚繭鬱廠選 ~ 窪壓選積糧蓋獵鑰淵製) 更多	-	2023-08-22
				Exemestane (Exemestane 25 mg TIW)	鹹鏇簾淵憲範淵範鏇築(選窪餘衊鑰糧蓋範夢獵) = 膚願遞廠構廠網淵襯觸選憲壓艱衊襯鬱鹹製廠 (鏇鬱壓鹽憲觸選簾獵鏇, 憲遞繭選艱製淵遞蓋襯 ~ 壓餘膚鏇齋築糧構艱鏇) 更多
NCT02666105 (CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	6	Exemestane	廠獵淵憲鏇製淵糧憲選(鏇淵齋壓願觸選餘齋遞) = 選憲選醖願壓顧鏇構壓餘壓積網憲選糧蓋鹽膚 (選壓艱構糧製構壓艱艱, 廠憲窪簾製網餘衊憲製 ~ 築願範窪襯廠鏇壓糧餘) 更多	-	2023-05-31