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药物发现科研人员常常依赖于已有的分子支架来开发新药，但随着研究的深入，人们发现过多的芳香性可能会对药物的研发成功造成阻碍，尤其是对于口服药物而言。因此，探索新的环系统成为了药物化学领域的重要任务。三元环，这个在化学结构上独具特色的小分子结构，逐渐走进了科研人员的视野。 环系统在药物化学中扮演着核心角色，它对分子的形状、电子分布以及生物活性都有着深远的影响。脂肪族杂环具有一些更理想的特性，如较低的亲脂性、较高的水溶性以及对细胞色素 P450 抑制作用的降低。三元环，作为脂肪族杂环的一部分，以其独特的结构和化学性质展现出了巨大的药物研发潜力。有感兴趣的朋友，点击“在看”与“转发”后，联系公众号助理索取原文！ 三元环系统独特的反应性、结构和其他化学特性开始引起更多关注（表 1）。在生成新型化合物方面，固有的环张力使三元环系统易于发生简单的开环反应，这是进一步化学修饰的有用策略。此外，三元环在药物发现中可作为有效的生物电子等排体（图 4）。将这些结构单元纳入生物活性化合物的设计中可能赋予其药理学意义，这为探索提供了很大的空间。 含环丙烷药物的应用 抗癌领域的应用 曲美替尼是一种于2013年被美国 FDA 批准的抗癌药物，用于治疗具有特定基因突变的转移性黑色素瘤。它最初是在吡啶并嘧啶支架上具有三个芳香环的结构，经过优化，将 N - 3 位的苯基替换为环丙基环，降低了疏水性并提高了效力。曲美替尼通过与 MEK1 和 MEK2 的变构位点结合，抑制其激酶活性，从而阻断下游信号通路，抑制细胞增殖。 乐伐替尼于2015年被FDA批准用于治疗放射性碘（RAI）难治性分化型甲状腺癌（DTC）。是一种口服小分子，作为一种多酪氨酸激酶抑制剂发挥作用。通过抑制多种受体酪氨酸激酶（RTKs）发挥作用，从而抑制信号增殖通路。乐伐替尼的环丙烷环有助于其与VEGFR2的ATP口袋附近的一个变构区域结合。值得注意的是，共晶结构分析表明，乐伐替尼的环丙烷基团与Phe1047的苯环形成CH - π相互作用（图8）。 奥拉帕利是第一种多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，于2014年12月获得FDA批准，作为BRCA突变的晚期卵巢癌的单一疗法。BRCA突变会损害同源重组修复（HRR）途径，这是肿瘤细胞中DNA修复的关键机制。构效关系（SAR）研究表明，环丙烷不是奥拉帕利关键支架的一部分，可以进行优化以进一步提高效力并改善吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性。然而，值得注意的是，奥拉帕利中的环丙烷基团已经显示出改善的药代动力学特征，包括与它的乙酰胺前体类似物相比，口服吸收增强（小鼠血浆浓度1小时：奥拉帕利为0.6μg/mL，而乙酰胺类似物为0.3μg/mL）。 沃拉塞替布是一种有效的波罗蛋白样激酶（PLK1）抑制剂，目前正在研究用于治疗急性髓系白血病（AML）。结晶研究表明，沃拉塞替布通过其氨基嘧啶部分和CYS133之间的两个氢键与激酶结构域的N-末端和C-末端叶之间的铰链区域结合。虽然沃拉塞替布中的环丙烷可能有助于改善药代动力学特性，但有证据表明它不是PLK1结合的必需药效团。 RMC - 6236是一种可逆的，结合 GTP 的RAS（激活态）多选择性抑制剂，设计用于治疗由多种 RAS 突变驱动的癌症。关于构效关系（SAR），环丙烷环对化合物活性的贡献作用仍未确定。RMC - 6236 已经进入临床开发阶段，并正在进行 I/Ib 期试验（NCT05379985）评估。 RMC - 9805由多个三元环系统组成，包括环丙烷和氮丙啶部分。目前正在进行一项 I 期试验，以评估其在患有 KRAS G12D 突变的实体瘤成人患者中的疗效（NCT06040541）。 抗菌领域的应用 环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，于1987年获得FDA批准，用于治疗包括皮肤、骨骼、关节、胃肠道和下呼吸道感染以及伤寒在内的严重感染。此外，它还被用作结核病的二线治疗药物。由于其N- 1位的环丙基取代基，环丙沙星在市售的氟喹诺酮类药物中脱颖而出，对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌表现出特别显著的疗效。环丙基的存在已被证明能产生最强的抗菌效果。由于环丙基环在空间位阻、空间和空间电子方面的理想组合，它被描述为最有利的N - 1取代基。 博赛匹韦是一种首创的直接作用抗病毒药物（DAA），于2011年5月获得FDA批准，用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。博赛匹韦的环丙烷部分中两个甲基的四面体排列使它们几乎垂直于环丙烷平面，从而能够精确地适配到主要蛋白酶的空间要求苛刻的S2口袋中。 奈韦拉平是第一种用于治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV - 1）的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。在1996年FDA加速批准了奈韦拉平，使其成为治疗成人和儿童HIV-1感染的首个同类NNRTI。环丙烷环围绕碳-氮键（N11 - C17）的旋转决定了奈韦拉平的构象空间，这对于诱导HIV - 1 RT的变化至关重要。研究结果表明，环丙基环的α角显著影响化合物的结构构型，该化合物在其他方面缺乏灵活性。此外，其结构的蝶式翻转产生一种与对称性相关的形式，其中能量状态取决于α角。 西美瑞韦是第二代直接作用抗病毒药物（DAA）和 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂，设计用于成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的口服治疗，特别针对基因1型和4型。在这里，发现三元环与 S1 结合口袋底部的 Phe154 残基形成有利的疏水相互作用。两个环丙基在这类丙型肝炎病毒 NS3/4A 蛋白酶抑制剂的开发中已成为不可或缺的部分，并在诸如帕立瑞韦等药物的设计中仍然被纳入。 其他领域的应用 JNT-517是一种选择性的苯丙氨酸转运蛋白SLC6A19小分子抑制剂，有可能成为针对所有患者群体（无论年龄或基因型）的苯丙酮尿症（PKU）的首创口服疗法。据报道，JNT-517与SLC6A19上一个新的隐蔽变构位点结合，抑制苯丙氨酸的肾重吸收。鉴于其治疗潜力，FDA于2022年末授予JNT-517罕见儿科疾病认定。这种新型抑制剂目前正在美国和澳大利亚进行I/II期临床试验（NCT05781399），临床前数据尚未公布。 含氮丙啶药物的应用 抗癌领域的应用 塞替派是一种于 20 世纪 50 年代开发的三功能烷基化剂，被FDA 批准用于治疗卵巢癌、膀胱癌和乳腺癌等多种癌症。它通过氮丙啶官能团对DNA进行烷基化，与DNA的多个位点发生反应，包括胸腺嘧啶的N-3位、胞嘧啶的N-1位和腺嘌呤的N-9位等，还可能导致 DNA 的交联，从而发挥抗癌作用。 丝裂霉素C是从链霉菌中分离出来的烷基化剂，1974年被FDA批准用于治疗多种恶性肿瘤，如胰腺癌和肺癌等。它通过还原激活产生两个亲电位置，与生物亲核试剂反应，其中氮丙啶环是与DNA形成关键相互作用的重要烷基化中心。  抗菌领域的应用 氮丙霉素是从金黄色链霉菌中分离出来的具有广谱抗菌活性的化合物，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有抑制作用，尤其对金黄色葡萄球菌、普通变形杆菌、枯草芽孢杆菌和粪肠球菌等效果显著。其合成的甲酯衍生物也具有类似的抗菌活性。 菲塞洛霉素是由链霉菌产生的一种生物碱抗生素，对许多革兰氏阳性细菌菌株具有强烈的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌感染的小鼠具有治疗效果。虽然其具体作用机制尚未完全明确，但可能通过干扰 DNA 合成过程发挥作用。 抗病毒领域的应用 NAAE：N-(2-氨基乙基)-1-氮丙啶-乙胺是一种具有广谱抗病毒活性的小分子，可抑制 SARS-Cov和SARS-Cov-2病毒。它通过阻碍ACE2 细胞表面受体与SARS-CoV的刺突（S）蛋白之间的相互作用，抑制S蛋白诱导的细胞 - 细胞融合，从而发挥抗病毒作用。 含硫杂环丙啶药物的应用 抗癌领域的应用 依西美坦是一种于 1977 年上市的抗癌药物，用于治疗晚期乳腺癌。它是一种新型的甾体抗雌激素药物，其硫杂环丙烷的电负性S原子能够最佳地适应雌激素受体的特定区域，通过与雌激素受体结合发挥抗癌作用。 美雄烷是依西美坦的前药，直接进入淋巴系统，绕过首过代谢，提高了生物利用度，具有较强的抗雌激素活性和较低的肝毒性，可用于治疗乳腺癌和肾衰竭相关的贫血。 ND-322是一种基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂，选择性地靶向明胶酶（MMP2 和 MMP9）和膜型1MPP（MT1 - MMP）。它通过与活性位点锌结合，然后触发硫杂环丙烷的开环，从而抑制 MMP 酶的活性，在癌症治疗中具有潜在应用价值。  抗菌领域的应用 3,4 - 表硫代丁腈及其衍生物具有一定的抗菌和抗真菌活性，但由于其相对不稳定，其抑制活性受到限制。 含环氧丙烷药物的应用 抗癌领域的应用 卡非佐米是 2012年被FDA批准用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的药物。它是通过对天然产物环氧霉素进行一系列衍生化合成的，其环氧 - 酮基是发挥临床疗效的药效团。卡非佐米通过不可逆地抑制20S蛋白酶体中的胰凝乳蛋白酶样活性，导致癌细胞内缺陷蛋白的积累，从而触发细胞周期停滞和凋亡。 奥普佐米是卡非佐米的口服活性类似物，也用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤以及华氏巨球蛋白血症。 伊沙匹隆是一种被 FDA 批准用于治疗转移性乳腺癌的药物，它是埃博霉素B的类似物。其环氧化物结构在稳定分子的活性构象方面具有重要作用，但并非是与微管蛋白结合的关键因素。 曲妥珠单抗-美坦新是一种被FDA批准用于治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的抗体-药物偶联物。其药物部分DM1中的环氧化物结构在体外可调节细胞毒性，但可能不是必需的药效团。  抗菌领域的应用 磷霉素是一种从链霉菌中提取的广谱抗生素，用于治疗尿路感染。它通过不可逆地抑制细菌细胞壁合成过程中的 N - 乙酰葡糖胺烯醇丙酮酸转移酶（MurA）发挥杀菌作用。其环氧化物结构对于其生物活性至关重要，通过与 MurA 的 Cys115 残基发生共价相互作用，导致酶的失活。 莫匹罗星是一种用于治疗皮肤感染的局部抗菌剂，主要针对革兰氏阳性细菌。它通过与细菌异亮氨酰 - tRNA 合成酶的特定结合口袋竞争，抑制异亮氨酰 - tRNA 的形成，从而阻碍蛋白质和 RNA 合成。其环氧化物侧链在结构上与异亮氨酸相似，对其抗菌活性起到重要作用。 抗炎领域的应用 醉茄素 A 是从印度人参叶中分离出来的甾体内酯，具有抗炎作用，主要通过抑制核因子 κB（NF - κB）信号通路发挥作用。分子对接分析表明其可能通过环氧化物部分与 IKKβ 亚基相互作用，从而抑制 NF - κB 的活性。此外，醉茄素 A 还具有抑制 HSP90 的能力，其环氧化物结构对于维持其细胞毒性作用至关重要。 小白菊内酯是一种天然的倍半萜内酯，具有抗炎和抗癌作用。其环氧化物结构可能参与了对 NF - κB 驱动的基因表达的抑制作用，通过与 p65 亚基的直接烷基化或其他机制发挥作用。 结论与展望 三元环在药物发现中已经展现出了巨大的潜力，但仍有许多问题需要进一步研究。例如，一些三元环化合物的作用机制尚未完全理解，尤其是硫杂环丙烷相关化合物。此外，虽然氮丙啶和环氧化物具有潜在的治疗价值，但由于其反应性可能导致的毒性问题也需要进一步评估。未来，我们需要更深入地研究三元环化合物的生物活性、目标相互作用以及其他特定作用，阐明其毒性参数、药代动力学和药效学特性，以更好地利用它们在药物设计中的潜力，为药物研发带来更多的创新和突破。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

点击上方蓝字 关注我们 编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗模式的不断进步为众多患者带来了新的希望。在2024年SIBCS大会上的“第四届3C高峰论坛——2025乳腺癌指南小红书修订前沿速写”环节，复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授带来了“乳腺癌辅助治疗的进展和争议”的报告，从乳腺癌的三个主要分型出发，详细探讨了不同类型乳腺癌在辅助治疗方面的最新研究成果与存在的争议。本文特将讲课内容进行整理，以飨读者。 范蕾教授根据乳腺癌的分子分型，从Luminal亚型乳腺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）、HER2阳性乳腺癌三个亚型分别介绍了当前辅助治疗的进展和争议。 PART/1 Luminal亚型乳腺癌的辅助治疗进展及争议 Luminal亚型乳腺癌占所有乳腺癌的60%～70%，内分泌治疗为主要治疗手段。临床实践中，会根据患者的治疗风险进行分层，化疗的降阶梯治疗以及不同类型药物的引入（如CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂），使得该亚型患者个体化治疗更加精准。 范蕾教授介绍道，monarchE研究和NATALEE研究是评估CDK4/6抑制剂在Luminal亚型乳腺癌辅助治疗中疗效的两项重要研究，但这两项研究在试验设计及研究结果上存在一定差异。monarchE研究纳入的是早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者，包括腋窝淋巴结转移≥4枚或1-3枚腋窝阳性淋巴结且伴有高危因素（如组织学分级3级、肿瘤直径≥5cm或Ki-67≥20%）的患者。monarchE研究3年iDFS绝对值差值为4.8%，随着随访时间的延长，5年iDFS绝对值差值扩大至7.6%。 NATALEE研究则纳入了更多N0（无淋巴结转移）的患者，包括IIA期：全部的N1的患者和部分合并高危因素的N0患者（G3或G2伴以下高危因素之一：Ki67≥20%、基因检测为高风险）；IIB期（N0/N1）和所有的III期患者。但研究结果显示，瑞波西利在N0患者中也显示出了一定的疗效。随着NATALEE研究4年随访数据的公布，其绝对获益在全部人群中达到了4.9%，N0人群的获益更是扩大到了5.1%。 范蕾教授提到，尽管CDK4/6抑制剂在Luminal亚型乳腺癌患者辅助治疗中显示出了显著疗效，但其应用仍存在一些争议。 1、N0人群的治疗选择：NATALEE研究中仅入组了部分N0患者（约15%），而在真实世界中，Luminal亚型乳腺癌患者人群中N0患者占比高达60%～70%。因此，对于N0患者如何精准选择CDK4/6抑制剂治疗是一个重要问题。 2、内分泌治疗时长：随着CDK4/6抑制剂的加入，内分泌治疗的时长是否需要调整也是值得探讨的问题。对于相对风险偏低的患者，特别是N1人群，能否进一步缩短治疗时长？ 3、CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择：如何定义CDK4/6抑制剂的耐药人群和时间？耐药后应如何选择后续治疗方案？ 4、化疗降阶梯：对于绝经前中危患者，特别是21基因评分为16～25分的患者，化疗的获益程度仍存在争议。 PART/2 三阴性乳腺癌免疫治疗进展及争议 三阴性乳腺癌（TNBC）因其独特的临床特征和免疫原性，一直都是临床研究的热点。近年来，免疫治疗在TNBC领域取得了显著进展。KEYNOTE-522研究总生存数据的公布，为我们展示了新辅助到辅助免疫治疗地位的确立和进一步的人群优化。但三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗的多项临床研究中，患者临床获益和生存结果之间存在差异，仍需要具体分析免疫治疗的疗效。 KEYNOTE-522研究是一项评估新辅助帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗单药辅助治疗早期TNBC的Ⅲ期研究。该研究于2024年ESMO大会上公布了中位随访5年的总生存数据，结果显示，新辅助免疫治疗显著提高了患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。特别是对于非病理学完全缓解（non-pCR）的人群，OS获益更为显著。 范蕾教授总结道，免疫治疗具有长生存获益的持久应答特点，其给患者带来的不是暴风骤雨式的疗效，而是绵绵细雨式的持续生存改善。因此，对于TNBC患者的免疫治疗，建议应将总生存纳入到统计学设计当中。未来免疫治疗的探索方向包括： 1、免疫药物使用时机：新辅助免疫治疗效果要优于晚期和早期辅助治疗，这是目前的共识。因此，把握好使用时机才能让患者有最大获益。 2、免疫药物的配伍：对于pCR人群，是否需要配伍其他新型药物，是未来探索的一个重要方向。 3、患者选择：挑选肿瘤负荷更高的患者进行免疫治疗，可能会带来更好的疗效。 范蕾教授表示，复旦大学附属肿瘤医院目前正在进行的COSMOS研究，入组了Ⅱ期～Ⅲ期的TNBC患者，探索免疫联合抗血管生成药物的治疗疗效，以期能在早期高危患者人群中带来新的治疗选择，期待更多数据结果的公布。 PART/3 HER2阳性乳腺癌的治疗进展 HER2阳性乳腺癌的治疗进展相对较少，但2024年也有两项研究为这一亚型患者的治疗提供了新的启示。 WSG-TP-II研究是一项探索HR阳性/HER2阳性乳腺癌降阶梯治疗的Ⅱ期研究。研究结果显示，无论是内分泌联合双靶还是化疗联合双靶，在4个周期（12周）的治疗后，患者都取得了非常优异的5年生存结果。这一结果提示我们，在逐步进行辅助强化治疗的时代，降阶治疗仍然具有非常重要的意义。期待COMPASS-HER2-pCR/RD、PHERGAIN-II等研究继续为我们提供更多降阶梯治疗的研究数据。 HERA研究对绝经前HR阳性/HER2阳性的三阳性乳腺癌患者进行了卵巢功能抑制（OFS）联合治疗的分析。在这项研究中，共分析了965例患者，其中501例患者（51.9%）只接受他莫昔芬治疗，464例患者（48.1%）接受含OFS的内分泌治疗（他莫昔芬[n=269，27.9%]或依西美坦[n=195，20.2%]）。结果显示，OFS+内分泌治疗优于单药内分泌治疗，同时OFS联合芳香化酶抑制剂（AI）疗效也优于OFS联合他莫昔芬（TAM）。这一结果再次提示我们，HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的内分泌治疗依然非常重要。 范蕾教授提到，HER2阳性乳腺癌患者治疗领域仍存在一些争议，如三阳性乳腺癌患者的降阶梯治疗、内分泌治疗选择等；随着ADC药物在乳腺癌患者中的逐步应用，期待其能否改变当前早期乳腺癌患者的治疗格局。 PART/4 争议与展望 尽管乳腺癌的辅助治疗取得了显著的进展，但仍存在一些争议和未解决的问题。例如，在Luminal亚型乳腺癌中，如何精准选择N0患者进行CDK4/6抑制剂治疗、内分泌治疗时长的调整、CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择等问题仍需进一步探讨。在三阴性乳腺癌中，免疫治疗的最佳时机、患者选择以及治疗方案的优化等问题也亟待解决。在HER2阳性乳腺癌治疗领域，三阳性乳腺癌患者的降阶梯治疗、内分泌治疗选择、ADC药物的应用等都是值得我们探索的。 未来，随着新型药物的不断涌现和临床研究的不断深入，我们期待能够为乳腺癌患者提供更加精准和有效的个体化治疗方案。同时，我们需要更加深入地探索乳腺癌的发病机制和生物学特性为患者提供更加精准和有效的治疗方案。 范蕾 教授 复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师，硕导 复旦大学肿瘤学博士，硕士生导师 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委委员 中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委委员 上海女医师协会乳腺专业委员会副主委 上海市医学会肿瘤靶分子分会青委副主委 中国抗癌协会国际医疗交流分会委员 上海市抗癌协会乳腺癌专委会青委委员 上海市医学会心身医学专委会委员 上海女医师协会科普委员会委员 哈佛大学医学院麻省总医院肿瘤中心Fellow 主持及参与国家级及上海市级基金多项 SCI收录论文30余篇，第一及通讯作者文章20余篇，收录于《柳叶刀肿瘤》《JAMA Oncol》等 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。