郑珩
中国药科大学生命科学与技术学院副教授、博士生导师。中国药学会抗生素专业委员会委员、江苏省生物信息学专业委员会委员，《中国抗生素杂志》《药物生物技术》等杂志编委。主持国家重大新药创制专项、国家自然科学基金面上项目等，在 Nucleic Acids Res 等国内外核心期刊发表论文 80 多篇，获中国发明专利 10 项。主持完成“微生物发酵法生产天然型脱落酸”“微生物发酵法生产辅酶 Q10”“天然型茄尼醇制备技术”等课题，并实现工业化；参与“2 类新药螺旋藻多糖研制开发”“抗肿瘤 1 类新药安替安吉肽的研发”项目研发，已进入临床。获得教育部技术发明奖一等奖（2019 年）、教育部霍英东青年教师三等奖（2006 年）、中国药学会青年生物药物奖（2010 年）、江苏省六大人才高峰（2009 年）等；主讲的生物制药工艺学获国家级一流本科课程（2020 年），国家精品在线开放课程（2019 年）等，入选国家级教学团队（2010 年）。
抗癌肽的临床应用与研发进展 PPS
孙欣，刘艳超，郑珩 *
（中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198）
[ 摘要 ] 癌症是严重威胁人类生命健康的重大疾病之一。传统的癌症治疗方法包括化疗、放疗等多种方法，但均具有相应的副作用或局限性，特别是对化疗药物产生的多药耐药性是癌症治疗的一大阻碍。肽疗法的兴起为癌症治疗提供了新的思路，肽因其靶向性、低毒性和高选择性而成为一类有前途的抗癌剂。综述抗癌肽（anticancer peptides, ACPs）的抗癌机制、临床应用、研发历程和计算机辅助ACPs 设计，包括基于肽 - 蛋白质相互作用的设计和基于人工智能的设计，以期为新型 ACPs 类药物的设计研发提供参考。
癌症是当前人类过早死亡的主要原因，仅次于心血管疾病，且有超越心血管疾病成为大多数国家人类过早死亡的最主要原因的趋势 [1]。它具有 6 个特征，包括维持增殖信号、逃避生长抑制因子、抵抗细胞死亡、实现永生复制、诱导血管生成以及激活侵袭和转移 [2]。传统的癌症治疗方法包括化疗 [3]、放疗 [4]、免疫疗法 [5]、光动力疗法 [6]、光热疗法 [7] 等，但均具有相应的局限性。当前癌症治疗的主流疗法仍旧是化疗与放疗，但可能会伴随有严重的副作用。据报道，90% 接受化疗的癌症患者死亡是由于肿瘤的多药耐药性 [8]。由于与小分子化合物的结构差异，生物活性肽受到了广泛关注，并被认为是耐多药抗癌治疗的替代候选药物 [9-11]，抗癌肽（anticancer peptides，ACPs）便是一种新型抗癌治疗策略。
自从 1922 年，研究人员从动物胰腺中提取胰岛素治疗糖尿病，便将肽作为治疗药物引入医学治疗领域 [12]。肽代表一类独特的化合物，分子量介于小分子与蛋白质之间，有可能结合小分子难以靶向的蛋白质表面 [13]。在过去的几十年里，人们对肽用于临床治疗越来越感兴趣。肽疗法具有相对安全、选择性高、耐受性好、副作用少且生产成本低等优势 [14-15]，越来越多地被开发用于治疗许多疾病，包括糖尿病、骨质疏松症、人类免疫缺陷病毒（human immune deficiency virus，HIV）感染、慢性疼痛以及癌症等 [14, 16]。越来越多的肽类化合物进入临床前或临床研究，60 余种肽类药物在全球市场上获得批准 [13, 17]。本文将综述 ACPs 的作用机制及分类、临床应用和研发历程，并重点介绍 ACPs 的设计方法。
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ACPs 的抗癌机制及分类
近年来，ACPs 因其对癌细胞的选择性和治疗特性而深受关注。癌症的特征是细胞增殖失控 [18]，糖酵解增加引起乳酸分泌导致癌细胞外酸化 [19]。健康细胞具有电中性，而癌细胞表面由于阴离子分子如磷脂酰丝氨酸、O-糖基化黏蛋白等的表达增加，癌细胞膜通常携带净负电荷 [20]。与癌细胞膜特征相反，ACPs 通常带有正净电荷 [21]，属于阳离子两亲性肽 [20]，肽与健康细胞膜之间相互作用的主要驱动力是疏水相互作用，而肽与癌细胞膜之间的相互作用是静电相互作用 [22]。
阳离子 ACPs 选择性地与癌细胞相互作用并穿透细胞膜 [23]，通过以下机制对癌细胞产生细胞毒性作用：1）膜溶解机制，大多数 ACPs 直接通过破坏细胞膜完整性来杀死癌细胞 [24-25]；2）诱导细胞凋亡或坏死，ACPs 的膜溶解作用方式不仅限于细胞膜，还可以扩展到线粒体膜的渗透和肿胀，导致细胞色素 c 的释放并诱导细胞凋亡 [26-27]；3）抑制肿瘤血管生成，某些 ACPs 可以通过干扰血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与其受体的相互作用抑制新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长和转移 [28-29]；4）与几种胞内蛋白质相互作用对抗癌细胞，某些 ACPs 被内化到癌细胞内，通过影响蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）或调节其构象变化来抑制蛋白激酶、蛋白酶或干扰功能蛋白发挥作用，从而抑制肿瘤的生长、侵袭和转移 [30-32]；5）激活免疫，某些ACPs 通过诱导细胞因子分泌、募集白细胞或刺激免疫细胞来发挥免疫调节功能，从而增强宿主抵抗癌细胞的能力 [33-35]。此外，肽还可以用作药物载体，通过肽的细胞渗透或细胞表面结合特性将化疗药物或细胞毒性剂递送到相应的靶标 [36]，从而实现抗癌治疗。
ACPs 最常见的分类方法是按照其结构划分，可以分为α-螺旋肽、β-折叠肽、无规卷曲肽以及环肽[21]。α-螺旋是 ACPs 最典型的结构类型，该类 ACPs 最丰富的来源是两栖动物的皮肤，从中分离得到的ACPs 包括 magainins，aureins，citropins 家族等 [37-39]。ACPs 的 α-螺旋结构中疏水残基的存在可以增强其抗癌性能 [40-41]。β-折叠 ACPs 中二硫键的形成对维持结构的稳定性至关重要，其结构比 α-螺旋 ACPs更复杂 [17]。一般来说，β-折叠 ACPs 的抗肿瘤活性低于 α-螺旋 ACPs，但 β-折叠 ACPs 对正常组织细胞的毒性较小 [21]。无规卷曲 ACPs 通常富含脯氨酸和甘氨酸，但是缺乏典型的二级结构 [21]。简单来说，环状 ACPs 带有跨越多个氨基酸残基的环结构，环状结构可以提高线性肽序列的细胞穿透能力，从而使环肽具有可调的刚性、稳定性及更好的药代动力学特性，因而备受关注 [42-43]。目前进入临床研究的ACPs 大多数是环状 ACPs，这些肽对癌细胞有很强的抑制作用 [44]。
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ACPs 的临床应用
目前有越来越多的 ACPs 进入临床，DrugBank[45]中登记的在全球市场上获得批准的 ACPs 超过 20 种，表 1 列举了部分由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和加拿大卫生部（Health Canada，HC）批准的 ACPs。
促 性 腺 激 素 释 放 激 素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激动剂 triptorelin 是促黄体素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）的合成十肽激动剂类似物。在前列腺癌一线疗法，如雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）中，GnRH 激动剂发挥着主导作用。特别是triptorelin，作为一线治疗激素，已被批准用于晚期前列腺癌的姑息性治疗 [46]。类似的 GnRH 激动剂还有 goserelin 和 buserelin[47]，长期给药可抑制垂体促性腺激素的分泌，从而降低睾酮（男性）和雌二醇（女性）的水平，可用于治疗激素反应性癌症，如前列腺癌或乳腺癌。
Leuprolide 是 GnRH 的人工合成九肽类似物，是 GnRH 受体的超级激动剂。与内源性十肽 GnRH不同，leuprolide 含有单个 D-氨基酸（D-亮氨酸）残基，其循环半衰期由 3 ~ 4 分钟延长至约 3 小时；leuprolide 能够与 GnRH 受体结合并诱导促性腺激素和性类固醇水平的下游调节，用于治疗前列腺癌、子宫平滑肌瘤等 [48]。Histrelin 与 leuprolide 类似，也是 GnRH 激动剂，用于晚期前列腺癌的姑息治疗 [49]。
Lanreotide是生长抑素的人工合成八肽类似物，可与生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）特别是 SSTR-2 和 SSTR-5 结合，抑制大脑中生长激素的释放，已被批准用于治疗不可切除、中度分化良好、局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤和肢端肥大症 [50]。
免疫调节剂 mifamurtide 是含有胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）类似物的脂质体制剂，通过激活巨噬细胞和单核细胞发挥抗肿瘤活性，用于治疗手术切除后高级别、可切除、非转移性骨肉瘤[51]。
Carfilzomib 为蛋白酶体抑制剂，从化学结构上看，其也是一种改性的环氧四肽基和环氧菌素的类似物，可单独使用或与化疗方案联合使用，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者 [52]。
放射性标记的生长抑素类似物 177Lu-DOTATATE属于新兴的治疗方法，称为肽受体放射性核素疗法（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）。该疗法使用携带放射性粒子的分子精准靶向肿瘤，这些粒子与肿瘤表达的特定受体结合，用于治疗SSTR 阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤，包括成人前肠、中肠和后肠神经内分泌肿瘤 [53]。
二肽硼酸衍生物 bortezomib 属于蛋白酶体抑制剂，能可逆地抑制 26S 蛋白酶体。该蛋白酶体是一种降解泛氨酸蛋白的大型蛋白酶复合物。Bortezomib 通过阻断蛋白酶体对目标蛋白的水解作用而破坏各种细胞信号通路，从而导致细胞周期停滞、细胞凋亡和血管生成抑制 [54]。
Melphalan flufenamide 为肽药物偶联物，是由烷化剂 melphalan 和对氟-L-苯丙氨酸组成的亲脂性二肽的乙酯，具有潜在的抗肿瘤和抗血管生成活性，2021 年 2 月被 FDA 批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 [55]，但由于其在Ⅲ期临床试验中数据显示总生存率下降而撤出市场 [56]。
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ACPs 的研发历程
通过设计开发生物活性肽，可以解决常规癌症治疗药物的一些问题，包括水溶性差、缺乏靶点特异性、高细胞毒性以及低治疗指数。第 1 代 ACPs 主要包括源于天然产物的生物活性肽。如有研究表明，从香菇中提取出的肽可以诱导人肺癌细胞凋亡 [57]。从海葵中分离出的五肽通过促凋亡蛋白诱导细胞凋亡增加 [58]。无效或低活性的天然生物活性肽可以通过特殊功能修饰成新的肽，如将一些化学基团（如乙酰化或酰胺化）添加到天然肽中，可以增加阳离子特性和靶细胞特异性 [59]，基于此开发了第 2 代ACPs。此外，癌细胞靶标的发现可以提高癌症治疗的效果，从而避免损伤健康细胞。靶向肽可以特异性地直接结合和破坏癌细胞，但不影响健康细胞，如几种宫颈癌特异性结合肽（cervical cancer specific binding peptide，CSP）-GD 和 CSP-FT 等对宫颈癌细胞具有特异性靶向能力，结合位点主要位于细胞膜和细胞质上 [60]。
随着计算机科学的发展，计算机辅助药物设计（computer-aided drug design，CADD）和人工智 能 药 物 设 计（artificial intelligence drug design，AIDD）越来越多地被科学家们使用，为 ACPs 的研发带来了许多便捷。具体应用将在第 4 部分展开。
生物信息学、蛋白质组学和转录组学的最新进展揭示了一种被称作微肽的短肽，这类短肽在许多生物体的各种生物过程中发挥着重要的调节作用 [61]。基因组学研究表明，区别于传统的小的生物活性肽，微肽由隐藏在错误注释的非编码 RNA（non-coding RNA，ncRNA）中长度小于 300 nt 的小开放阅读框（small open reading frame，sORF）编码，通常是长链非编码 RNA（long noncoding RNA，lncRNA）和环状 RNA（circular RNA，circRNA）[62]。微肽在不同人类癌症的发展中起着重要作用，如与乳腺癌相关的微肽 CIP2A-BP，抑制 CIP2A 癌基因下游的PI3K/AKT/NFκB 通路，诱导基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP-9 和转录因子Snail 表达水平降低，从而抑制癌症进展 [63]。微肽在调节肿瘤能量代谢、癌细胞上皮到间充质细胞转化、c-Myc 癌蛋白的稳定性以及肿瘤血管生成中发挥重要作用，因此可作为对癌症治疗有前途的候选药物、药物靶点或预测癌症患者预后的生物标志物 [64]。
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计算机背景下的 ACPs 设计
4.1 CADD 在 ACPs 研发中的应用
肽的计算机辅助设计主要基于肽-蛋白质相互作 用（peptide-protein interaction，PepPI）， 包 括 2个步骤（见图 1）。首先要选取初始肽支架，这些支架在肽药物开发中起着关键作用。从天然蛋白质中可以找到许多表征良好的天然肽，并被证明能够保留其原始功能，如识别目标分子的能力。如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）基序最初从纤连蛋白的细胞附着结构域中衍生出来，该结构域与膜结合受体蛋白整合素结合并激活细胞生长、分化、黏附和迁移 [65]；除了从天然蛋白质结构中获取初始肽支架外，人们还使用了噬菌体肽库筛选和基于计算机建模的设计方法选取初始肽支架，如 Jana 等 [66] 从由 14 种四肽组成的小肽库中筛选、设计合成了一种能够扰乱微管功能并导致癌细胞凋亡的新型四肽丝氨酸-亮氨酸-精氨酸-脯氨酸（Ser-Leu-Arg-Pro，SLRP）。
在选定初始肽支架后，需要对多肽和蛋白质进行对接。与 PPI 类似，可用的药物靶标的结构信息限制了 PepPIs 的预测准确性。很多研究都是利用来自结构数据库 [ 如蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）[67]] 的现有信息来确定肽与蛋白质的相互作用。PDB 中肽-蛋白质结构数量的增加极大地促进了对接方法的开发和优化，从而能更准确地预测 PepPIs。肽-蛋白质的对接方法通常根据所获取的结构信息详尽程度，分为局部对接、全局对接和基于模板的对接。表 2 总结了几种肽-蛋白质对接方法的主要特点。
局部对接是最常用的策略，其在目标受体已解析的结构中搜索肽段在用户定义的结合位点上的潜在结合姿态。DynaDock[68]，Rosetta FlexPepDock[69]和 PepCrawler[70] 是最流行的方法，它们提供了不同的定义肽结合位点的方法。但并不是每个查询肽都有可用的骨架构象信息，在进行局部对接之前，允许获取近天然肽构象的采样方法变得十分重要。例如，Rosetta 软件中 FlexPepDock ab-initio（从头计算）[71] 是一种结合局部对接与从头折叠肽的方法，在去除受体结构的内部冲突后，将肽放入指定结合位点，并编译相应的肽骨架片段库，随后应用FlexPepDock ab-initio 先对肽骨架构象进行刚性低分辨率优化，然后对所有肽和受体侧链进行柔性高分辨率优化。
当没有关于结合位点的先验信息时，全局对接通常是首选方法。与搜索肽结合姿态的局部对接不同，全局对接方法还搜索靶蛋白处的肽结合位点。全局对接方法能够检索与肽的最终结合构象非常相似的结构片段。例如，ClusPro PeptiDock[72] 和 pepATTRACT[73]使用预定义的模板构象集合来查询序列线索，生成的肽段构象在之后的模拟中进行刚性对接。
除了局部对接与全局对接，还有一种基于模板的对接方法，也称作比较对接方法。这种方法使用已知结构作为模板支架，通过将查询肽段或目标蛋白的序列线索串联起来，构建相互作用复合物模型 [74]。随着 PBD 中肽 - 蛋白质结构数量的快速增长，模拟算法的开发效率大大提升，基于模板的对接逐渐被认为是肽-蛋白质对接的新类别。GalaxyPepDock[75]通过从实验确定的结构中查找模板来执行基于相似性的对接，并使用能量优化构建模型，以便更准确地预测相互作用复合体之间的结构。PepComposer[76]采用在单体蛋白质中发现的基序来构建其结构骨架，相较于从头设计的方法，该方法的优势在于所识别的骨架片段不仅具有化学上的三维立体结构，而且已经自然演化至能与蛋白质上特定的位点相契合。
4.2 AIDD 在 ACPs 研发中的应用
借助 AI 技术，科学家得以在体外实验前，精准预测并有效筛选出潜在的 ACPs 候选物。在肽设计领域，AIDD 的核心应用在于基于序列的计算方法，特别是机器学习与深度学习算法，它们能够快速预测肽的治疗潜力。通过机器学习构建的一个循环选择过程，结合对实验验证肽序列的深入分析，显著缩短了获取最优肽序列的时间周期 [77]。深度学习技术还可以从肽序列中抽取关键特征，进而实现对 ACPs 的有效预测 [78]。这些先进的 AI 手段，能够在成千上万乃至数百万计的候选肽中，迅速筛选并锁定那些具有抗肿瘤活性的潜在 ACPs。机器学习 [77]、深度学习 [78] 和混合学习 [79] 算法已用于开发、识别和预测 ACPs。表 3 中总结了一些 ACPs 预测工具[41,77-93]，展示了AI在该领域的广泛应用与显著成效。
ACPs 的活性会受到氨基酸组成及其结构的影响 [23]。基于序列的 ACPs 研发流程中，首先需要输入 ACPs 与非 ACPs 的数据集，再进行特征提取、分类及预测。数据集的质量和数量决定了机器学习或深度学习模型筛选 ACPs 的准确性。目前知名的ACPs 数据库主要是 CancerPPD[94]，此外还有一些抗菌肽数据库中也收录有部分 ACPs，如 DRAMP[95]。对现有 ACPs 数据库或数据集中氨基酸出现频率进行统计，结果表明 ACPs 中带正电荷的氨基酸及疏水氨基酸出现频率较高，而带负电荷氨基酸的出现频率相对较低，这一特点可为新型ACPs的设计提供参考[95]。
在肽药物开发与预测的研究中，常用的机器学习算法包括支持向量机（support vector machine，SVM）、朴素贝叶斯（naive Bayes，NB）、k-近邻算法（k-nearest neighbors，KNN）、人工神经网络（artificial neural network，ANN）、决策树（decision trees，DT）和随机森林（random forest，RF）等。作为经典的机器学习算法，SVM[96] 与 RF[97] 被广泛应用于构建 ACPs 预测模型，SVM 采用获得最大边距超平面（maximum-margin hyperplane）的策略，RF 是一种基于决策树的分类器，采用 bootstrap取样和随机特征选择。早期开发中 Tyagi 等 [98] 和Hajisharifi 等 [81] 分别使用了 200 个左右样本量的数据集，将 SVM 的计算算法应用于 ACPs 预测。此后，出现了越来越多的基于机器学习的预测模型，包括iACP-GAEnsC[84] 和 MLACP[77] 等， 特 别 是 iACP-GAEnsC 集成了多种分类算法并使用 3 种特征方式开发，预测准确率达 96.45%。
深度学习是机器学习的一种，其概念源于 ANN的研究。区别于浅层学习，深度学习强调了学习样本数据的内在规律和表示层次并明确了特征学习的重要性，常用的算法包括卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）、递归神经网络（recurrent neural network，RNN）、 长 短 期 记 忆（long short-term memory，LSTM）等，并引入注意力机制。使用深度学习开发的 ACPs 预测工具包括 DeepACP[91]与 ACPred-LAF[92] 等。DeepACP 结合了具有双向长短期记忆单元的 RNN 模型和氨基酸字符嵌入，展现了深度学习算法在肽预测方面的巨大潜力。
混合学习则是结合了深度学习与机器学习的方法，例如，在 iACP-DRLF[79] 的混合学习过程中，数据分割、嵌入和特征提取是由深度学习算法执行的，提取到的特征被输入到机器学习算法中进行分类。
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结语与展望
ACPs 因其对癌细胞的选择性和治疗潜力越来越受到关注。ACPs 除了可以直接作为药物分子发挥治疗作用，还可以作为靶向分子与化疗药物或细胞毒性剂偶联发挥递送作用，最近兴起的微肽也显示出用于癌症治疗与诊断的潜力。随着 AI 工具的引入，ACPs 的开发也更加便捷，已有越来越多的 ACPs 进入临床。基于 AI 开发的结构预测工具 AlphaFold2，能够仅凭蛋白质序列就可精准预测其三维结构；AlphaFold3 的性能则进一步提升，其还能够预测蛋白质间的相互作用，以及蛋白质与小分子、DNA 之间的相互作用模式，从而促进基于PepPI 的多肽药物研发，这些进步极大地加速了药物靶标的识别和新药的研发进程；随着深度学习等算法的发展，AI 预测模型在计算速度和准确度方面都得到大幅度提升，可以在湿实验前进行快速筛选，从而促进新型 ACPs 的设计和研发。虽然当前癌症治疗的主流疗法仍然是化疗，但是随着 ACPs 研究的不断深入，未来 ACPs 治疗或许能成为癌症治疗的重要手段。
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