VIKTORIA-2: A Randomized, Open-Label, Phase 3 Study of Fulvestrant and CDK4/6 Inhibitors With or Without Gedatolisib as First-Line Treatment in Patients With HR-Positive and HER2-Negative Advanced Breast Cancer

This is a Phase 3, open-label, randomized, clinical trial evaluating the efficacy and safety of gedatolisib plus fulvestrant and CDK4/6 Inhibitors for the treatment of patients with locally advanced or metastatic HR+/HER2- advanced breast cancer.

开始日期2025-06-30

申办/合作机构

Celcuity, Inc.

NCT05827081

/ Not yet recruiting临床3期

A Phase IIIb Study to Characterize the Effectiveness and Safety of Adjuvant Ribociclib in a Wide Patient Population With HR+ HER2- Early Breast Cancer (Adjuvant WIDER)

An open-label, multicenter, phase IIIb, single-arm study to evaluate the safety and efficacy of the combination of ribociclib and standard adjuvant endocrine therapy (ET) on invasive breast cancer-free survival (iBCFS), in a wide patient population with HR-positive (HR+), HER2-negative (HER2-), Anatomic Stage Group III, II (subset) or I (high-risk subset as exploratory cohort) early Breast Cancer (EBC)

开始日期2025-04-30

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT06726148

/ Not yet recruiting临床1/2期

An Open-label, Multi-center, Phase I/II Study of ECI830 as a Single Agent and in Combination With Ribociclib and Endocrine Therapy in Patients With Advanced Hormone Receptor Positive, HER2-negative Breast Cancer and Advanced Solid Tumors

Phase I: Characterize safety and tolerability of ECI830 as a single agent and in combination with ribociclib and fulvestrant. Identify dose range for optimization/recommended dose for future studies.
Phase II: Assess the anti-tumor activity of ECI830 in combination with ribociclib and fulvestrant in patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer.

开始日期2025-04-21

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

100 项与琥珀酸瑞波西利相关的临床结果

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100 项与琥珀酸瑞波西利相关的转化医学

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100 项与琥珀酸瑞波西利相关的专利（医药）

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2025-03-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Three sample preparation methods for clinical determination of CDK4/6 inhibitors with endocrine therapy in breast cancer patient plasma using LC-MS: Cross-validation (red), ecological (green) and economical (blue) assessment

Article

作者: Mlinarić, Zvonimir ; Turković, Lu ; Sertić, Miranda ; Lovrić, Mila ; Silovski, Tajana ; Nigović, Biljana

Cyclin D-dependent kinase 4/6 inhibitors palbociclib, ribociclib and abemaciclib, in combination with aromatase inhibitors anastrozole and letrozole or oestrogen receptor degrader fulvestrant, are being assessed as candidates for therapeutic drug monitoring. An ideal bioanalytical method for their determination in patient plasma samples is therefore of high interest, as there is no routine reference method yet available in the clinical practice. In this work, three sample preparation approaches - dispersive liquid-liquid microextraction (DLLME), solid-phase extraction (SPE), and newly developed phospholipid removal (PLR) for LC-MS determination of these six drugs are comprehensively assessed. The methods are validated in the clinically relevant linear ranges with remarkable precision (RSD ≤6.9 %) and accuracy (bias -13.6 - 11.8 %). To compare the procedures in a real-world setting, they are applied on 38 samples from breast cancer patients. The differences between paired results are below 20 % for more than 92 % of the repeats and the RSD is ≤13.1 % between the corresponding results. Statistical comparison of the results reveals excellent overall agreement between the methods (Lin's concordance correlation coefficient ≥0.9969, maximal Bland-Altman bias 6.3 %). DLLME proved to be the most ecologically acceptable method due to the high degree of miniaturisation (AGREEprep score 0.44), PLR enabled very high sample throughput and cost-effectiveness (BAGI 72.5), while SPE showed the best analytical performance (redness score 100). All three methods are suitable for their designated purpose, and the choice of the ideal method can be made based on the scope of application, available funds and equipment and desired ecological footprint.

2025-02-01·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

A Molecular Dynamic Simulation, Structural Analysis, and Ex Vivo Insights into the P-glycoprotein Mediated Interactions of Dietary Polyphenols with Cyclin-dependent Kinase Inhibitors: A Potential Strategy to Counteract Drug Efflux

Article

作者: Dengale, Swapnil Jayant ; Channabasavaiah, Jagadish Puralae ; Anand, Vullendula Sai Krishna ; Ray, Rajdeep ; Patil, Prajakta Harish ; Bhat, Krishnamurthy ; Desai, Mrunal Pradeep ; Shenoy, G. Gautham

Introduction::

P-glycoprotein, an ATP-dependent efflux transporter, plays a crucial role in eliminating cellular toxins and affects the intracellular concentration and bioavailability of CDK 4/6 inhibitors. Moreover, dietary flavonoids are natural bio-enhancers that can effectively inhibit the efflux function of these transporters. Therefore, this study aimed to assess the impact of dietary polyphenols on the inhibition of P-glycoprotein and the subsequent efflux of CDK inhibitors palbociclib and ribociclib.

Methods::

A molecular docking approach was implemented to evaluate the binding interaction characteristics of CDK4/6 inhibitors in the presence of dietary polyphenols at the ATP binding site. Furthermore, the stability of the complexes was evaluated in two conformations of P-glycoprotein, followed by an ex vivo everted gut sac experiment.

Results::

The findings demonstrated that the binding of curcumin and quercetin with high affinity (-51.63 and -47.16 Kcal/mol) to ATP binding sites of P-glycoprotein-palbociclib and ribociclib inward conformation complexes resulted in good stability of complex and minimal fluctuation throughout the course of the simulation. It was evident from the everted gut sac ex vivo study that the presence of 100 μM of curcumin resulted in an increase of 1.77 and 4.20-fold in the intestinal transit of palbociclib and ribociclib, respectively.

Conclusion::

The study emphasizes the significance of curcumin and quercetin as inhibitors of P-glycoprotein, demonstrating their potential to decrease the efflux of palbociclib and ribociclib, consequently contributing to their bioavailability enhancement.

2025-02-01·BREAST

Influence of ethnicity on cyclin-dependent kinase inhibitor efficacy and toxicity: A systematic review and meta-analysis

Review

作者: De Santis, Pierluigi ; Pagliuca, Martina ; Arpino, Grazia ; De Laurentiis, Michelino ; Giuliano, Mario ; De Angelis, Carmine ; Pavone, Giuliana ; Longobardi, Alessandra ; Caputo, Roberta ; Caltavituro, Aldo ; Puglisi, Fabio ; Del Mastro, Lucia ; Tafuro, Margherita ; Buonaiuto, Roberto

BACKGROUND:

The combination of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors (CDK4/6i) with endocrine therapy (ET) is the standard of care for patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (aBC). While the efficacy and safety profiles of CDK4/6i and ET have been extensively evaluated in phase II and III trials worldwide, it remains unclear whether the response to CDK4/6i and toxicity profile vary among Asian and non-Asian patients. Therefore, we aimed to assess the treatment efficacy of ET with and without CDK4/6i by comparing outcomes in Asian and non-Asian subgroups included in these clinical trials. In addition, we evaluated the toxicity profiles of the treatments by estimating the risk of treatment-related adverse events (AEs).

METHODS:

We conducted a meta-analysis including the most recent randomized trial data systematically searched from PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane CENTRAL (from inception to May 31st, 2024) or presented in abstracts or oral presentations at the ESMO, ASCO, and SABCS international congresses. We included studies comparing CDK4/6i (palbociclib, ribociclib, abemaciclib, dalpiciclib) + ET versus placebo + ET. Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS), hazard ratios (HR), and 95 % confidence intervals (CI) were extracted for the two subgroups of interest. To evaluate the treatment-related toxicity profiles, we extracted the number of side effects to estimate the risk of treatment-emergent AEs.

RESULTS:

Eleven studies (n = 5129) were included in this meta-analysis. The addition of CDK4/6i to ET consistently improved PFS in both Asian (HR = 0.52, 95 % CI 0.47-0.60; p < 0.001) and non-Asian (HR = 0.58, 95 % CI 0.52-0.64; p < 0.001) groups. Similarly, the combination of CDK4/6i + ET led to an OS improvement in both Asian (HR = 0.75, 95 % CI 0.62-0.91; p = 0.003) and non-Asian (HR = 0.81, 95 % CI 0.73-0.89; p < 0.001) patients. The risk of treatment related toxicity was higher in the CDK4/6i + ET arm in both Asian and non-Asian groups. Interestingly, a numerically higher rate of treatment-related hematological toxicity was observed in Asian patients, although no significant interethnic difference was found in the relative risk of these events.

CONCLUSIONS:

The combination of CDK4/6i and ET significantly improves PFS and OS compared to ET alone in both Asian and non-Asian patients with HR+/HER2-aBC. Although the magnitude of benefit appears to be independent of ethnicity, future clinical trials should devise a standardized method for stratifying patients by ethnicity to more effectively assess potential differences in treatment benefits.

SYSTEMATIC REVIEW REGISTRATION:

PROSPERO registration number: CRD42024543217.

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项与琥珀酸瑞波西利相关的新闻（医药）

2025-01-22

·ioncology

张清媛教授：HDACi精准调控表观遗传，为HR+晚期乳腺癌患者带来更多治疗选择

点击蓝字，关注我们编者按：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是调控表观遗传学改变的组蛋白修饰酶，与乳腺癌的发生发展以及耐药密切相关。HDAC抑制剂（HDACi）可靶向性调控表观遗传学特征，从而控制肿瘤细胞增殖、调节肿瘤细胞周期及修复DNA损伤，是当前调控表观遗传学抗肿瘤治疗的典型代表，也是我国指南推荐的HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药后的重要治疗选择。本文特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授为我们分析当前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗现状，从而进一步梳理HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药后的可选治疗方案。 HR+晚期乳腺癌一线CDK4/6i＋ET进展后如何“续航” HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，约占总体乳腺癌的70%，在患者数量上代表了最为广泛的临床治疗需求。针对晚期HR+乳腺癌，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经成为标准一线治疗，可使患者的中位无进展生存期（PFS）延长至2年以上，中位总生存期（OS）延长至5年以上[1]。然而，CDK4/6i＋ET治疗进展后的患者，目前尚无治疗标准，不同治疗方案均有一定的局限性：（1）对于化疗，仅能带来3-4个月的PFS，而且化疗毒副作用大、治疗耐受性差[2-4]。（2）对于CDK4/6i跨线治疗，虽然部分研究结果提示有一定程度的获益，但总体上的证据有限，需谨慎选择[5]。目前获阳性结果的3期研究仅有一项（postMONARCH研究），且CDK4/6i跨线组与对照组的PFS仅有0.7个月的微弱改善（6.0 vs 5.3个月，HR 0.73；P=0.02）[6]。（3）另一大类的后线治疗是基于生物标志物选择的靶向治疗或新型内分泌治疗，但这些治疗仅限于PI3K/AKT/mTOR通路（PAM通路）、ESR1、BRCA等突变人群中，而且目前临床实践中的基因检测仍存在标准不统一、可及性不足、经济负担大等挑战。因此，临床亟需为CDK4/6i＋ET失败患者提供更多生存“续航”的治疗方案，既要关注治疗方案的有效性和安全性，也要关注其可及性、可负担性和便捷性。表观遗传调控抗肿瘤新药研发的“热门赛道” 有别于基因突变，表观遗传是在不改变DNA序列的前提下，机体通过DNA甲基化、乙酰化、染色质重构、非编码RNA等机制，引起可遗传的基因表达变化或表型改变；某些基因突变也可导致表观调控异常。对中国乳腺癌中常见突变基因和肿瘤突变负荷（TMB）特征的研究[7]显示，我国乳腺癌患者存在KMT2C、ARID1A、KAT6A、CREBBP、KDM5A等众多表观遗传因子的异常，针对表观遗传调控的抗肿瘤治疗策略蕴藏着较大的潜力。 2004年，FDA正式批准了全球第一款表观遗传学抗肿瘤药物阿扎胞苷（Azacitidine），用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）。此后的二十年间，随着抗肿瘤表观遗传学研究不断深入而涌现了多种新型靶点药物，较为常见的作用蛋白主要集中在DNA甲基转移酶（DNMT）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）、Zeste 增强子同源物（EZH）[8]。其中，乳腺癌的表观遗传抗肿瘤药物研究最为丰富，一项对美国临床试验注册网站ClinicalTrials.gov进行乳腺癌表观遗传学试验的横断面研究显示，在涉及22种表观遗传学抗肿瘤药物的100个临床试验中，有38个是针对乳腺癌的临床试验，其中HDACi是被研究最多的体外药物，占总数的45.45%[9]。 HDAC抑制剂延缓内分泌耐药组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类影响肿瘤表观遗传学改变的关键修饰酶，参与肿瘤细胞生长与表达调控等诸多过程，是目前乳腺癌表观遗传学抗肿瘤药物设计中最常见的靶点之一[10]。组蛋白乙酰化和去乙酰化的失衡与乳腺癌的发生发展密切相关，一项基于300例乳腺浸润性导管癌患者的组织芯片研究发现，有42.3%～73.0%的患者高表达HDAC1、HDAC2、HDAC4或HDAC6，且HDAC1和HDAC6与HR+乳腺癌较长的OS相关[11]；另一项分析24例乳腺癌的研究显示，有75%的癌组织HDAC1 mRNA水平高于癌旁组织[12]。除了广泛存在的HDAC表达以外，HDAC还与多种乳腺癌内分泌治疗耐药模式息息相关，在CDK4/6i的细胞周期特异性耐药机制中也存在广泛的联系。例如，p21表达缺失是CDK4/6i的耐药机制之一，HDAC抑制剂（HDACi）可直接激活p21或通过激活p53而上调p21表达，进而诱导乳腺癌多药耐药细胞周期阻滞和细胞凋亡，从而逆转CDK4/6i耐药[13-15]。此外，HDACi还可以上调PTEN水平，从而抑制PAM信号通路所导致的内分泌或CDK4/6i耐药[16]。 △HDACi逆转CDK4/6i耐药机制示意图（图源[13]）由此可见，HDAC广泛参与乳腺癌内分泌治疗和细胞周期治疗的相关耐药机制，抑制HDAC是延缓内分泌治疗和CDK4/6i耐药的重要策略。恩替司他落地为乳腺癌患者提供更多选择恩替司他于2024年4月获中国NMPA批准联合AI用于经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者治疗，标志着恩替司他正式进入中国临床实践。恩替司他的获批主要基于中国3期临床试验（EOC103A3101）[17]所取得的积极结果。该研究入组经内分泌（辅助或解救）治疗复发或进展的局晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，随机接受恩替司他或安慰剂联合依西美坦治疗。研究结果显示达到主要终点，恩替司他组经独立评审中心（IRC）评估的中位无进展期（PFS）相较于对照组延长近1倍，风险显著降低24%（6.32 vs 3.72个月，HR 0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046），各个亚组的获益趋势保持一致。在经CDK4/6i治疗的患者中，恩替司他组的PFS事件风险显著降低43%（HR 0.57），经解救化疗的患者PFS事件风险则降低29%（HR 0.71）。在次要终点方面，恩替司他的总生存期（OS）长达38.39个月，是目前HDACi同类3期研究中取得的最长OS，相较于对照组的死亡风险降低17%（HR 0.83）。 △EOC103A3101研究：IRC评估的PFS K-M曲线在安全性方面，恩替司他常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少症（43.8%）、血小板减少症（8.5%）和白细胞减少症（6.4%），这些不良事件的发生率在数值上低于既往HDACi报道的发生率[18]；此外，恩替司他最常见≥3级非血液学治疗相关不良事件是天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（2.6%）。另外一个值得关注的特点是，恩替司他的平均消除半衰期长达61.9小时[19]，采用的1周1次口服方案，这是目前乳腺癌抗肿瘤治疗药物中首个应用于临床的口服周疗方案，用药间隔的延长可以大大提高患者的治疗依从性。总之，表观遗传学普遍存在于乳腺癌患者中，对肿瘤的发生发展发挥重要作用；精准调控表观遗传学的治疗策略已经成为乳腺癌抗肿瘤药物的研发新热点。恩替司他作为原创的HDAC抑制剂，是精准调控表观遗传学抗肿瘤治疗的典型代表。3期临床试验已经证实其可以为患者带来显著的PFS获益以及超过38个月的OS，且血液学毒性较既往HDACi更低。此外，恩替司他为乳腺癌首个周疗口服的新型靶向治疗方案，用药方便。这些药物优势使得恩替司他可以极大的丰富临床治疗选择。张清媛教授主任医师、二级教授、博士生导师肿瘤学国家重点专科带头人国家百千万人才工程入选者国家突出贡献中青年专家中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员参考文献：（滑动查看） [1]Guo X, Zhou Y, Zhang K, et al. 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Br J Clin Pharmacol. 2020;86(4):711-722. doi:10.1111/bcp.14159 [5]Kalinsky K, et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial.2022 ASCO abstract LBA 1004 [6]Kevin Kalinsky, et al.postMONARCH: A phase 3 study of abemaciclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in patients with HR+, HER2-, metastatic breast cancer following progression on a CDK4 & 6 inhibitor and endocrine therapy.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA1001) [7]Xiao W, Zhang G, Chen B, et al. Characterization of Frequently Mutated Cancer Genes and Tumor Mutation Burden in Chinese Breast Cancer. Front Oncol. 2021;11:618767. Published 2021 Apr 21. doi:10.3389/fonc.2021.618767 [8]Bates SE. Epigenetic Therapies for Cancer. 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Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Acta Pharm Sin B. 2023;13(5):2250-2258. doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001 [18]Jiang Z, Li W, Hu X, et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):806-815. doi:10.1016/S1470-2045(19)30164-0 [19]Ryan QC, Headlee D, Acharya M, et al. Phase I and pharmacokinetic study of MS-275, a histone deacetylase inhibitor, in patients with advanced and refractory solid tumors or lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(17):3912-3922. doi:10.1200/JCO.2005.02.188 [20]Kummar S, Gutierrez M, Gardner ER, et al. Phase I trial of MS-275, a histone deacetylase inhibitor, administered weekly in refractory solid tumors and lymphoid malignancies. Clin Cancer Res. 2007;13(18 Pt 1):5411-5417. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0791 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床3期临床2期

2025-01-20

·嘉和生物药业有限公司

来罗西利(GB491)研究成果于Nature Communications发表，嘉和生物高选择性口服CDK4/6抑制剂再获认可

嘉和生物（股票代码：6998.HK）于2025年1月16日在《自然通讯》杂志（Nature Communications）上发表了以“来罗西利片（GB491，Lerociclib）联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（HR+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌：LEONARDA -1 一项 III期随机试验”为题的专业期刊文章，公布了旗下高选择性口服CDK4/6抑制剂III期研究的研究成果。 LEONARDA-1（ClinicalTrials.gov identifier, NCT05054751）由中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院、肿瘤医学教授医学博士徐兵河院士作为研究牵头人，是一项随机、双盲、III期研究，旨在评估来罗西利（GB491）在既往接受内分泌治疗后疾病复发或进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。共有275名患者按1:1的比例随机分配，接受Lerociclib （GB491）（137名患者，150mg，每日两次）或安慰剂（138名患者）联合氟维司群的治疗。由研究者进行的肿瘤评估显示：来罗西利片（GB491）组相比安慰剂组无进展生存期（PFS）显著改善（11.07个月vs 5.49个月，风险比（HR）0.451, 95% CI: 0.311-0.656, P=0.000016），达到预先设定的主要终点。在包含了预后较差患者的预先指定患者亚组中，在氟维司群治疗基础上联用来罗西利片（GB491）有效改善了无进展生存期（PFS），例如：原发性ET耐药(HR: 0.374；95% CI: 0.182-0.769)，肝转移(HR: 0.487；95% CI: 0.297-0.796)，≥4个转移灶(HR: 0.326；95% CI: 0.160-0.665)，因复发/转移性疾病接受一次化疗(HR: 0.286；95% CI: 0.138-0.593)，绝经前/围绝经期女性或男性(HR: 0.471；95% CI: 0.258-0.860)。截至数据截止，总生存期（OS）结果尚未成熟，来罗西利片（GB491）组有9例死亡（6.6%），安慰剂组有13例死亡（9.4%）(HR: 0.630, 95% CI: 0.267-1.484；中位生存期（median OS）：双臂均未达到)。后对OS进行了事后分析（数据截止（DCO）: 2024年3月30日），中位随访时间为23个月，在此期间，来罗西利片（GB491）组和安慰剂组分别有32例和43例死亡。两组的中位生存期（median OS）均未达到， HR为0.649 （95% CI: 0.410, 1.028）。来罗西利片（GB491）联合氟维司群治疗的安全性非常好，不良反应得到了很好的控制，仅有1例（0.7%）患者因不良反应而停止治疗。与来罗西利片（GB491）治疗相关的最常见的3级或4级不良事件为血液学毒性（主要是中性粒细胞减少和白细胞减少）。来罗西利片（GB491）治疗后3级或4级中性粒细胞减少发生率为46.7%，4级发生率较低（5.1%），无发热性中性粒细胞减少。就阿贝西利（abemaciclib）和瑞波西利（ribociclib）治疗常见的胃肠道不良反应，如腹泻、恶心和呕吐，在接受来罗西利片（GB491）治疗的患者中，仅在不到20%的患者中观察到，没有3级或4级腹泻的报道。此外，未见静脉血栓栓塞；各治疗组QTc间期延长的病例报道均很少；来罗西利片（GB491）组和安慰剂组皮疹发生率相似，均很低（4%左右）。最后，来罗西利片（GB491）没有额外的肝毒性风险。来罗西利（GB491）作为一种高选择性口服CDK4/6抑制剂，在此III期研究中显示出的抗肿瘤活性和差异化的安全性和耐受性，亦在之前进行的PhI/II临床试验中（西方人群）得到验证。来罗西利片（GB491）用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的新药上市许可申请已于2023年3月28日获得国家药品监督管理局受理，并已顺利完成临床现场核查及中检院药检。此外，来罗西利片（GB491，Lerociclib）联合来曲唑治疗既往未经过系统性抗肿瘤治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的新药上市许可申请也已经于2024年3月13日获得国家药品监督管理局受理。关于盐酸来罗西利片 (GB 49 1，Leroci clib) 来罗西利片（GB491，Lerociclib）是由嘉和生物和美国G1 Therapeutics（Pharmacosmos公司）共同开发的一款用于治疗乳腺癌的高选择性口服型CDK4/6抑制剂。嘉和生物于2020年6月向G1 Therapeutics（Pharmacosmos公司）取得亚太地区（不包括日本）的专有权许可。关于《自然通讯》 Nature Communications 《自然通讯》是一本开放获取的多学科期刊，致力于出版生物、物理、化学和地球科学所有领域的高质量研究。该杂志发表的论文代表了对每个领域的专家都具有重要意义的重要进展。该期刊的范围反映了自然出版集团在自然科学领域的核心实力，包括自然研究期刊服务于发表最杰出的以社区为重点的研究论文的领域。

临床3期临床结果临床2期申请上市

2025-01-18

·ioncology

年度盘点丨徐兵河院士：2024年HR+/HER2-乳腺癌系统治疗进展

点击上方蓝字关注我们编者按乳腺癌已经成为威胁全球女性的癌症“头号杀手”，其中激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HR+/HER2-）乳腺癌是临床最常见的分子亚型。在传统内分泌治疗、化疗基础上，近年来涌现了诸多靶向治疗、抗体偶联药物（ADC）、雌激素受体下调剂（SERD）等新型治疗策略，推动此类乳腺癌进入精准治疗时代。回首过去的2024年，HR+/HER2-乳腺癌系统治疗领域发生了哪些突破进展和理念变化？《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院、中国工程院徐兵河院士进行回顾总结。一、早期（新）辅助治疗 HR+/HER2-乳腺癌早期治疗策略主要体现在“升降阶梯”，如对高危复发风险患者进行强化辅助治疗，对中低危患者豁免化疗或采用“去蒽环”等更加低毒的方案。近年来，CDK4/6i成为强化辅助内分泌治疗的新选择。继III期monarchE研究取得阳性结果之后，2024年NEJM报道了III期NATALEE研究也达到主要终点。针对入组的IIA期（包括N0且G2伴Ki-67≥20%，RS评分≥26或基因组高危；N0伴G3；N1）、IIB期（N0或N1）、III期（N0-3）的 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者，瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）可相较于NSAI显著改善无浸润性疾病生存期（iDFS），3年iDFS提高3.3%（90.4% vs 87.1%，HR 0.75，95%CI：0.62～0.91，P＝0.003）[1]。2024年ASCO大会报道了N0亚组结果显示，瑞波西利＋NSAI组的3年iDFS绝对获益达2.6%（93.2% vs 90.6%，HR 0.72，95%CI：0.41～1.27）[2]。2024年ESMO大会报道了随访4年的数据，总体人群中两组患者的4 年iDFS差异扩大至4.9%（88.5% vs 83.6%，95%CI：0.715 0.609～0.840；P＜0.0001）[3]。 △NATALEE研究ITT人群4年iDFS 21基因（Oncotype DX）、70基因（MammaPrint）等多基因检测已被应用于筛选出无需化疗的中低危患者。那么，在高危患者中是否可以进一步做化疗“减法”？2024年ASCO大会报道的FLEX研究，根据70基因检测将HR+/HER2-早期乳腺癌患者分为：极低危组、低危组、高危（H1）、极高危（H2）。结果显示，H1患者接受多西他赛+环磷酰胺（TC）或环磷酰胺+蒽环序贯紫杉（AC-T）的病理完全缓解（pCR）率（7.7% vs 7.0%）和3年无复发生存（RFS：97.1% vs 95.3%）均无差异，但H2患者接受AC-T的pCR率（32.0% vs 0%）和3年RFS（97.7%vs 86.4%）均高于TC[4]。这些结果表明一般高危患者可以使用“去蒽环”方案，但极高危患者仍需通过“含蒽环”来改善预后。在辅助内分泌治疗方面也有“降阶梯”治疗的讨论。2024年SABCS大会报道的NRG Oncology/RTOG 9804和ECOG-ACRIN E5194联合分析显示，对于保乳术后的低危（低/中级DCIS，肿瘤≤2.5cm）患者，他莫昔芬（TAM）辅助内分泌治疗能够显著降低15年同侧乳房复发（IBR：19.0% vs 11.4%，P=0.001），但TAM应用主要与浸润性疾病的复发减少显著相关（11.5% vs 6.0%，P=0.005），而与导管原位癌（DCIS）的复发减少无显著相关（8.1% vs 5.5%，P=0.09）[5]。这些结果表明针对低危的DCIS患者，在免除辅助放疗的基础上进一步免除TAM辅助内分泌治疗是有讨论空间的，未来或可结合其他手段来筛选出降阶梯的获益人群。 △RTOG 9804/E519联合分析TAM辅助治疗的IBR 2024年HR+/HER2-乳腺癌系统治疗进展二、晚期一线治疗 CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗方案，2024年有关CDK4/6i一线治疗的研究进展，既有争议也有突破。首先，CDK4/6i应该用于一线还是二线治疗？2024年10月，《自然》刊载了来自荷兰的III期SONIA研究结果。该研究将晚期初治患者随机分为两组：一组一线使用CDK4/6i，即CDK4/6i＋NSAI进展后序贯氟维司群（FUL），另一组二线使用CDK4/6i，即NSAI进展后序贯CDK4/6i＋FUL，结果显示CDK4/6i一线治疗与二线治疗的二次无进展生存期（PFS2：31.0 vs 26.8个月，HR 0.87，95%CI：0.74～1.03，P=0.10）和总生存期（OS：45.9 vs 53.7个月，HR 0.98，95%CI：0.80～1.20，P=0.83）均无显著差异，但一线治疗可增加医疗费用（47959欧元vs 20881欧元）、带来更多不良反应（≥3级AE：2763例 vs 1591例）[6]。然而，该研究结果仍需谨慎解读，其入组患者主要来自荷兰，且大多数（91%）患者使用的CDK4/6i为哌柏西利。临床中，对于一些CDK4/6i耐受性差、肿瘤负荷低的患者或可考虑接受无CDK4/6i的一线内分泌治疗。 △SONIA研究设计和PFS2结果第二，不同CDK4/6i应该如何进行选择？2024年ASCO大会报道的意大利PALMARES-2研究，在真实世界中比较了三种CDK4/6i的一线疗效差异。研究入组了1850例患者，包括哌柏西利750例、阿贝西利424例、瑞波西利676例。结果显示：相较于哌柏西利，阿贝西利（aHR 0.71，95%CI：0.56～0.90，P=0.005）、瑞波西利（aHR 0.81，95%CI：0.65～0.99，P=0.048）均显示了更好的真实世界PFS（rwPFS）获益，但阿贝西利和瑞波西利之间无显著差异（aHR 0.91，95%CI：0.70～1.19，P=0.505）[7]，期待未来有进一步的OS、安全性等更多数据的报道，为CDK4/6i的选择提供更多维度的思考。第三，侵袭性疾病患者CDK4/6i治疗能否取代化疗？2024年8月，JCO刊载了II期RIGHT Choice研究的最终结果，针对内脏危象、症状性内脏转移、快速进展等侵袭性疾病的HR+/HER2- ABC患者，瑞波西利联合内分泌一线治疗可相较于化疗显著改善PFS（21.8 vs 12.8个月，HR 0.61，95%CI：0.43～0.87，P=0.03），而且瑞波西利组也达到了与化疗相当的客观缓解率（ORR：66.1% vs 61.8%）和起效时间（4.9 vs 3.2个月；HR 0.76，95%CI：0.55～1.06）[8]。2024年SABCS大会报道的亚组分析显示，在Luminal A型（HR 0.88，95%CI：0.20～3.91）、Luminal B型（HR 0.64，95%CI：0.18～2.20）、HER2富集（HR 0.23，95%CI：0.03～1.66）患者中，均显示一致的获益[9]。2024年ESMO大会报道的II期ABIGAIL研究和2024年SABCS大会报道的IV期PADMA研究也探讨了这一问题。ABIGAIL研究针对存在≥1项侵袭性特征（疾病在辅助治疗期间复发或在辅助治疗结束36个月内进展；伴内脏转移；组织学3级；原发灶或转移灶PR阴性；LDH＞1.5倍正常值上限）的HR+/HER2- ABC患者，阿贝西利联合内分泌治疗可相较于紫杉醇化疗显著提高ORR（58.8% vs 40.2%，P= 0.0193）[10]。PADMA研究针对有化疗指征的高危HR+/HER2- ABC患者，哌柏西利联合内分泌治疗的中位至治疗失败时间（TTF）可相较于化疗显著延长（17.2 vs 6.1个月，HR 0.46，0.31～0.69，P＜0.001），次要终点PFS（18.7 vs 7.8个月，HR 0.45，95%CI：0.29～0.70，P＜0.001）也有显著改善[11]。 △PADMA研究主要终点TTF和亚组分析第四，在CDK4/6i＋ET基础上能否进一步联合其他靶向治疗？2024年10月NEJM报道了III期INAVO120研究。该研究入组的是辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内发生进展且携带PIK3CA突变的患者，在哌柏西利＋内分泌治疗基础上联合PI3K抑制剂Inavolisib，可显著延长患者PFS（15.0 vs 7.3个月；HR 0.43；95%CI：0.32～0.59；P＜0.001），而且OS也显示获益趋势（HR 0.64，95%CI：0.43～0.97；P=0.03，尚未达到预设显著性边界P＜0.0098）；总体上三联治疗与二联治疗的≥3级不良事件发生率相似（88.3% vs 82.1%），但三联组的严重不良事件有所增加（24.1% vs 10.5%）[12]。该研究为内分泌耐药且携带PIK3CA突变的患者提供了新的治疗选择。 2024年HR+/HER2-乳腺癌系统治疗进展三、晚期二线及后线治疗晚期二线及后线治疗则呈现“百花争艳”的态势，在CDK4/6i、PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路抑制剂、新型雌激素下调剂（SERD）、抗体偶联药物（ADC）和免疫治疗方面均有新的研究进展。在CDK4/6i二线/后线治疗方面，2024年ASCO大会报道的III期postMONARCH研究，探讨了CDK4/6i进展后的HR+/HER2- ABC患者，接受氟维司群±阿贝西利治疗。结果显示，阿贝西利＋氟维司群组中位PFS显著长于氟维司群组（6.0 vs 5.3个月，HR 0.73，95%CI：0.57～0.95，P＝0.02），而且在不同临床病理亚组（包括基线携带ESR1或PIK3CA突变）患者中也观察到一致的获益[13]。此外，笔者所在的中国医学科学院肿瘤医院团队于2024年ASCO大会报道的III期BRIGHT-2研究，则针对内分泌治疗失败且既往接受不超过一线晚期化疗的患者，新型的选择性CDK4/6i吡罗西尼联合氟维司群可相较于氟维司群显著改善PFS（12.94 vs 7.29个月，HR 0.561；95%CI：0.393～0.799；P=0.0012）[14]。在PAM通路抑制剂方面，AKT抑制剂卡匹色替的III期CAPItello-291研究中，入组患者有将近70%为CDK4/6i经治。既往已经报道该研究的全体患者（7.2 vs 3.6个月，HR 0.60；95%CI：0.51～0.71；P＜0.001）和PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者（7.3 vs 3.1个月，HR 0.50；95%CI：0.38～0.65；P＜0.001）均显示卡匹色替组的显著PFS获益[15]。2024年ESMO BC大会报道了PFS2结果，同样显示了全体患者（14.7 vs 12.5个月，HR 0.70，95%CI：0.57～0.86）和PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者（15.5 vs 10.8个月，HR 0.52，95%Cl：0.38～0.71）卡匹色替组的改善[16]。此外，2024年8月发表于《柳叶刀-肿瘤学》的患者报告结局（PRO）显示，卡匹色替组的总体健康状况/生活质量评分恶化时间延缓，健康相关生活质量的其他评分相似，除了腹泻症状风险比较高[17]。在SERD方面，既往已经报道了Elacestrant用于CDK4/6i经治患者的III期EMERALD研究，在全体患者（2.8 vs 1.9个月，HR 0.70，95%CI：0.55～0.88，P=0.002）和ESR1突变患者（3.8 vs 1.9个月，HR 0.55，95%CI：0.39～0.77，P＜0.001））中展现了显著的PFS获益[18]。2024年发表于与CCR杂志的一项探索性亚组分析显示，在既往CDK4/6i＋ET治疗持续时间≥12个月的亚组患者中，Elacestrant组的中位PFS长达8.6个月，比对照组的1.9个月显著延长6.7个月（HR 0.41；95%CI：0.26～0.63；P＜0.014）[19]。2024年SABCS大会报道、NEJM同步发表的III期EMBER-3研究，则是使用另一种新型SERD类药物Imlunestrant（A组）、氟维司群或依西美坦的标准ET（B组）、Imlunestrant＋阿贝西利（C组）三种方案，研究结果显示达到了其中的2个主要终点：在ESR1突变患者中，Imlunestrant相较于标准ET有显著的PFS延长（5.5 vs 3.8个月，HR 0.62，95%CI：0.46～0.82，P＜0.001）；在全体患者中，Imlunestrant＋阿贝西利相较于Imlunestrant有显著PFS延长（9.4 vs 5.5个月，HR 0.57，95%CI：0.44～0.73，P＜0.001）；但另一个主要终点，即全体患者中，Imlunestrant相较于标准ET的PFS没有显著差异（5.6 vs 5.5个月，HR 0.87，95%CI：0.72～1.04，P=0.12）[20]。此外，2024年11月，《柳叶刀-肿瘤学》发表的II期SERENA-2研究，使用新型口服SERD和完全ERα拮抗剂在Camizestrant 75mg（7.2 vs 3.7个月，HR 0.59，95%CI：0.42～0.82）和Camizestrant 150mg（7.7 vs 3.7个月，HR 0.64，95%CI：0.46～0.89）均相较于氟维司群有PFS改善，尤其ESR1突变患者中获益幅度更大（75mg：HR 0.33；150mg：HR 0.52）[21]。 △EMBER-3研究的三个主要终点PFS 在ADC方面，2024年ASCO报道、NEJM同步发表的DESTINY-Breast06研究，针对未接受过化疗的HR+、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（0＜IHC＜1+）晚期乳腺癌患者，德曲妥珠单抗（T-DXd）相较于化疗，在意向性治疗（ITT）患者（13.2 vs 8.1个月；HR 0.63，95%CI：0.53～0.75；P＜0.001）、HER2低表达患者（13.2 vs 8.1个月；HR 0.62，95%CI：0.51～0.74；P＜0.001）、HER2超低表达患者（13.2 vs 8.3个月；HR 0.78，95%CI：0.50～1.21）中均展现了PFS获益；而且T-DXd在ORR疗效方面相较于化疗有提升（ITT：57.3% vs 31.2%；HER2-low：56.5% vs 32.2%；HER2-ultralow：61.8% vs 26.3%）[22]。2024年SABCS大会报道的额外分析显示，在既往一线CDK4/6i＋ET治疗＜6个月进展（HR 0.38）、6～12个月进展（HR 0.69）、＞12个月进展（HR 0.67）的患者中，均展现了一致的T-DXd获益，尤其是多以原发耐药为主的快进展（＜6个月）患者中，疾病进展或死亡风险降低了62%[23]。此外，笔者所在的中国医学科学院肿瘤医院领导开展的III期EVER-132-002研究于2024年10月发表于《自然-医学》，TROP2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）用于接受过2-4线系统化疗的HR+/HER2- ABC亚洲患者，相较于化疗有显著的PFS（4.3 vs 4.2个月，HR 0.67，95%CI：0.52～0.87，P=0.0028）和OS（21.0 vs 15.3个月，HR 0.64，95%CI：0.47～0.88，P=0.0061）[24]。该研究为SG在中国等亚洲患者中的应用提供了高质量的循证医学证据。 △EVER-132-002研究PFS（BICR评估）和OS 在免疫治疗方面，HR+/HER2- ABC的治疗进展相对缓慢。2024年ASCO大会报道的II期SACI-IO HR+研究，使用SG或SG联合帕博利珠单抗治疗HR+/HER2- ABC患者，结果显示两组的PFS（8.12 vs 6.22个月，HR 0.81，95%CI：0.51～1.28，P＝0.37）和OS（18.52 vs 17.96个月，HR 0.65，95%CI：0.33～1.28，P＝0.21）均无显著差异；而且PD-L1阳性亚组患者也没有显示PFS（HR 0.62，95%CI：0.29～1.36，P＝0.23）和OS（HR 1.06，95%CI：0.59～1.90，P＝0.84）的改善[25]，未来仍需探索增加免疫反应或筛选免疫治疗敏感人群的策略。 2024年HR+/HER2-乳腺癌系统治疗进展四、生物标志物探索 HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入“精准治疗”时代，尤其是二线及后线治疗通常需要基于生物标志物进行精准治疗策略的选择；此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）等液体活检的动态监测可用于判断预后或指导治疗的升降阶梯。如既往报道的PADA-1研究[26]，正是使用ctDNA检测ESR1突变从而指导后续的治疗策略调整。 2024年ASCO报道了monarchE研究的ctDNA探索性分析，有910例患者在基线、治疗后3个月、治疗后6个月和治疗后24个月进行ctDNA检测。结果显示，ctDNA阳性的患者中，有87%发生了iDFS事件，而ctDNA阴性的患者仅为15%[27]。这些结果表明ctDNA在CDK4/6i早期辅助治疗中具有指导作用的潜力。此外，近年来HER2低表达乳腺癌受到关注，HR+阳性乳腺癌中HER2低表达比例可达67.5%[28]。笔者所在的中国医学科学院肿瘤医院团队发表于《信号转导与靶向治疗》（STTT）的研究，首次使用ctDNA对HER2低表达转移性乳腺癌（MBC）进行基因组分析[29]。结果显示：尽管HER2低表达乳腺癌尚不能作为单独的分子类型，但存在一些独特的基因组学特征，例如与HER2零表达的MBC相比，HER2低表达的MBC中代谢通路突变的发生率更高，而且携带代谢通路突变的HER2低表达患者对化疗、内分泌或CDK4/6抑制剂治疗疗效可能相较于HER2零表达患者更好。此外，该研究显示ctDNA动态监测可以作为指导预后判断的手段，并且基于组学特征建立了三种亚型（CS1-3），从而为HER2低表达MBC提供个性化治疗指导，期待未来进一步的临床验证。 2024年HR+/HER2-乳腺癌系统治疗进展参考文献上下滑动查看更多内容 [1]SLAMON D, LIPATOV O, NOWECKI Z, et al. 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J Clin Oncol. 2024;42(23):2812-2821. doi:10.1200/JCO.24.00144 [9]First-line (1L) ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) vs combination chemotherapy (combo CT) in clinically aggressive HR+/HER2-advanced breast cancer (ABC): a subgroup analysis of RIGHT Choice by intrinsic subtype & gene & signature expression. SABCS 2024, PS2-06 [10]Juan De la Haba Rodriguez, et al. ABIGAIL: Randomized phase II study of abemaciclib plus endocrine therapy (ET) with or without a short course of induction paclitaxel in patients (pts) with previously untreated HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer (HR+/HER2- ABC) with aggressive disease criteria2024 ESMO, LBA23. [11]Sibylle Loibl, et al.Primary results of the randomised phase IV trial comparing first-line ET plus palbociclib vs standard mono-chemotherapy in women with high risk HER2-/HR+ metastatic breast cancer and indication for chemotherapy - PADMA study [12]Turner NC, Im SA, Saura C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596. doi:10.1056/NEJMoa2404625 [13]Kevin Kalinsky, et al.Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA1001 [14]Jiayu Wang,et al.Bireociclib plus fulvestrant for advanced HR+/HER2- breast cancer progressing after endocrine therapy: Interim analysis of a phase 3 trial (BRIGHT-2).J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 1058) [15]Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070. doi:10.1056/NEJMoa2214131 [16]Hope Rugo, et al.Capivasertib and fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC): Second progression-free survival (PFS2) and time to first subsequent chemotherapy (TFSC) in the CAPItello-291 trial.Annals of Oncology (2024) 9 (suppl_4): 1-47 [17]Oliveira M, Rugo HS, Howell SJ, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (CAPItello-291): patient-reported outcomes from a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2024;25(9):1231-1244. doi:10.1016/S1470-2045(24)00373-5 [18]Aditya Bardia,et al.EMERALD phase 3 trial of elacestrant versus standard of care endocrine therapy in patients with ER+/HER2- metastatic breast cancer: updated results by duration of prior CDK4/6i in metastatic setting.SABCS 2024;GS3-01 [19]Bardia A, Cortés J, Bidard FC, et al. Elacestrant in ER+, HER2- Metastatic Breast Cancer with ESR1-Mutated Tumors: Subgroup Analyses from the Phase III EMERALD Trial by Prior Duration of Endocrine Therapy plus CDK4/6 Inhibitor and in Clinical Subgroups. Clin Cancer Res. 2024;30(19):4299-4309. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-1073 [20]Jhaveri KL, Neven P, Casalnuovo ML, et al. Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. Published online December 11, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2410858 [21]Oliveira M, Pominchuk D, Nowecki Z, et al. Camizestrant, a next-generation oral SERD, versus fulvestrant in post-menopausal women with oestrogen receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (SERENA-2): a multi-dose, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(11):1424-1439. doi:10.1016/S1470-2045(24)00387-5 [22]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086 [23]Aditya Bardia,et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physicians choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINY-Breast06. 2024 SABCS. Abstract LB1-04. [24]Xu B, Wang S, Yan M, et al. Sacituzumab govitecan in HR+HER2- metastatic breast cancer: the randomized phase 3 EVER-132-002 trial. Nat Med. 2024;30(12):3709-3716. doi:10.1038/s41591-024-03269-z [25]GARRIDO-CASTRO A C, KIM S E, DESROSIERS J, et al. SACI-IO HR+: A randomized phase II trial of sacituzumab govitecan with or without pembrolizumab in patients with metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(Suppl 17):LBA1004. [26]uc Cabel,Suzette Delaloge,et al.Dynamics and type of ESR1 mutations under aromatase inhibitor or fulvestrant combined with palbociclib after randomization in the PADA-1 trial.J Clin Oncol 41,2023(suppl 16;abstr 1002).doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1002 [27]SHERENE L, STEPHEN R D JOHNSTON, CARLOS L A, et al. Prognostic utility of ctDNA detection in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy (ET) in HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer (EBC)[J]. J Clin Oncol, 42, 2024 (Suppl 17):LBA507. [28]Ergun Y, Ucar G, Akagunduz B. Comparison of HER2-zero and HER2-low in terms of clinicopathological factors and survival in early-stage breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2023 Apr;115:102538. [29]Yi Z, Feng K, Lv D, et al. Genomic landscape of circulating tumor DNA in HER2-low metastatic breast cancer. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):345. Published 2024 Dec 9. doi:10.1038/s41392-024-02047-0 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

ASCO会议抗体药物偶联物临床结果临床2期

100 项与琥珀酸瑞波西利相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-03-02
转移性乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-03-02
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-03-13

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期 HER2 阳性乳腺癌	临床3期	美国	Novartis AG	2022-03-28
晚期 HER2 阳性乳腺癌	临床3期	葡萄牙	Novartis AG	2022-03-28
晚期 HER2 阳性乳腺癌	临床3期	西班牙	Novartis AG	2022-03-28
早期乳腺癌	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-12-07
早期乳腺癌	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-12-07
早期乳腺癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-12-07
早期乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-12-07
早期乳腺癌	临床3期	奥地利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-12-07
早期乳腺癌	临床3期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-12-07
早期乳腺癌	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-12-07

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04256941 (CTgov)	临床2期	转移性乳腺癌	4	Fulvestrant (Fulvestrant)	蓋簾鏇製鑰鹽觸壓構夢(鬱選壓壓獵齋窪鬱窪膚) = 餘鹹鹹鬱夢鬱繭構鹽夢獵遞憲蓋膚築淵衊廠鹹 (壓壓鑰鏇壓衊製膚餘選, 構鏇憲鹹鏇憲構遞鹹範 ~ 壓鹽窪選鑰顧遞衊範積) 更多	-	2024-12-27
				palbociclib (Ibrance)+fulvestrant (Continuing AI After Randomization)	蓋簾鏇製鑰鹽觸壓構夢(鬱選壓壓獵齋窪鬱窪膚) = 淵衊醖壓鑰構遞艱壓艱獵遞憲蓋膚築淵衊廠鹹 (壓壓鑰鏇壓衊製膚餘選, 壓壓繭獵膚糧範淵顧餘 ~ 醖顧淵積襯選遞簾鏇窪) 更多
NCT05508906 (Company_Website) 人工标引	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌一线	63	Palazestrant + Ribociclib	廠膚遞鑰網鏇觸齋構積(襯餘淵觸鑰願網廠餘鹽) = 膚夢蓋窪憲遞襯選網蓋壓網鹹鹹積夢遞餘夢構 (糧憲繭淵膚鑰獵構衊鬱 ) 更多	积极	2024-12-10
				Palazestrant + Ribociclib (prior treatment with a CDK4/6i plus an endocrine therapy)	廠膚遞鑰網鏇觸齋構積(襯餘淵觸鑰願網廠餘鹽) = 齋憲範鏇艱範艱簾鑰窪壓網鹹鹹積夢遞餘夢構 (糧憲繭淵膚鑰獵構衊鬱 ) 更多
ESMO_ASIA2024 人工标引	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| Hormone Receptor Positive	380	Ribociclib	廠選廠衊糧艱壓廠鹹鏇(網選夢簾鹹鹽餘鹽獵築) = 範艱遞獵糧製構顧範淵糧憲鬱鹽願簾鬱膚廠製 (窪膚齋壓鹹製齋獵膚願 ) 更多	积极	2024-12-07
ESMO_ASIA2024 人工标引	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌一线 HER2 Negative \| Hormone Receptor Positive	377	Palbociclib	構獵鑰壓鏇獵壓糧繭窪(膚醖鏇鏇選鬱夢簾構壓) = 齋窪齋願膚衊選積獵淵襯遞製鬱齋築積襯襯遞 (繭選憲顧遞網壓膚選範 ) 更多	相似	2024-12-07
				Ribociclib	構獵鑰壓鏇獵壓糧繭窪(膚醖鏇鏇選鬱夢簾構壓) = 鏇鹽鹹襯鹹範衊淵鏇膚襯遞製鬱齋築積襯襯遞 (繭選憲顧遞網壓膚選範 ) 更多
NCT02632045 (MAINTAIN, CTgov)	临床2期	晚期乳腺癌	169	Placebo+Fulvestrant (Placebo/Fulvestrant)	糧夢衊齋艱壓繭餘齋構(艱鏇積範蓋範簾範鹽積) = 齋鏇夢鹹膚襯襯選選壓願顧顧窪範齋繭鑰窪網 (獵廠獵鬱觸鹹簾齋簾鑰, 夢蓋構醖醖選衊憲構鹹 ~ 醖網衊網簾鹹衊築衊膚) 更多	-	2024-12-06
				Fulvestrant+LEE-011 (Ribociclib (LEE-011)/Fulvestrant)	糧夢衊齋艱壓繭餘齋構(艱鏇積範蓋範簾範鹽積) = 壓遞襯遞齋積艱獵窪範願顧顧窪範齋繭鑰窪網 (獵廠獵鬱觸鹹簾齋簾鑰, 鬱餘範簾襯繭鏇構範夢 ~ 淵窪簾餘網簾範簾衊獵) 更多
NCT04657679 (LEANORA, CTgov)	临床4期	乳腺癌	21	Ribociclib (African American/Black)	齋鬱鏇醖網壓餘蓋範積(醖鏇廠餘艱繭齋壓築遞) = 簾顧糧範齋構衊窪餘遞餘範窪獵觸鹹廠襯構壓 (衊遞構築範窪網積夢廠, 衊襯膚鏇淵憲醖鬱築蓋 ~ 積鏇醖繭鬱網網觸襯淵) 更多	-	2024-11-26
				Ribociclib (Non-Hispanic White)	膚餘選壓醖範鏇願醖鬱(餘觸鹽齋憲淵襯廠簾衊) = 遞淵艱範鬱壓獵淵願網顧餘膚簾鹽壓餘鏇顧衊 (夢襯鹹製襯膚糧鏇鑰醖, 選艱糧窪積遞憲構顧膚 ~ 鹽齋簾遞壓齋願齋鹽顧) 更多
CCRG-04 (SNO2024)	N/A	乳腺癌 estrogen receptor \| progesterone receptor \| HER2 negative	1	Ribociclib	醖鬱積構積襯壓膚餘顧(鏇獵觸鏇獵鹽顧觸糧醖) = 獵鑰遞觸蓋鬱蓋壓簾壓範簾鏇鬱鬱鏇積願艱範 (鏇襯築網遞襯網夢築齋 )	积极	2024-11-11
NCT03701334 (NATALEE, Literature) 人工标引	临床3期	早期乳腺癌 Hormone Receptor Positive \| HER2 Negative	-	Ribociclib plus NSAI	簾網醖襯觸鹽衊鬱廠憲(齋憲顧窪廠鏇顧糧網願) = 製範積淵憲簾範鏇鹽鏇襯廠觸觸糧顧顧鏇選鏇 (淵餘繭壓餘選積齋廠糧, 89.3 ~ 91.8)	积极	2024-10-10
				NSAI alone	簾網醖襯觸鹽衊鬱廠憲(齋憲顧窪廠鏇顧糧網願) = 鹹鑰鑰鹽衊觸願餘壓糧襯廠觸觸糧顧顧鏇選鏇 (淵餘繭壓餘選積齋廠糧, 86.1 ~ 88.9)
NCT03070301 (CTgov)	临床2期	晚期神经内分泌肿瘤	21	LEE011+everolimus	積蓋壓膚簾簾夢築網鬱(膚憲鹹遞襯襯構築鏇網) = 艱網繭築製夢積選鏇憲繭窪鑰觸範簾齋夢淵膚 (餘網構壓繭襯顧鑰鏇簾, 鏇壓選鹽鹹醖製簾鹽鑰 ~ 範鏇艱淵淵積獵鹽壓範) 更多	-	2024-10-10
NCT03701334 (NATALEE, FDA_CDER) 人工标引	临床3期	早期乳腺癌 Hormone Receptor Positive \| HER2 Negative	5,101	KISQALI + NSAI +/- Goserelin	糧襯醖鬱廠網範簾蓋憲(觸遞選鏇願廠簾觸範醖) = 淵構糧糧鹹齋壓鏇蓋夢淵獵網顧夢遞範憲蓋壓 (網窪鏇鬱廠齋齋獵鹽築 ) 更多	积极	2024-09-17
				NSAI +/- Goserelin	糧襯醖鬱廠網範簾蓋憲(觸遞選鏇願廠簾觸範醖) = 齋膚淵鏇網蓋願遞繭糧淵獵網顧夢遞範憲蓋壓 (網窪鏇鬱廠齋齋獵鹽築 ) 更多