This is a pilot study to determine feasibility and safety of the combination of Dendritic Cell (DC1) vaccines and elacestrant in patients with hormone positive HER2 negative metastatic breast cancer.

开始日期2024-12-04

申办/合作机构

H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.

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NCT06638307 / Recruiting临床1期

A Phase 1, First-in-Human Study of MEN2312, a KAT6 Inhibitor, as Monotherapy and in Combination in Participants With Advanced Breast Cancer

This is a first-in-human study of MEN2312, a lysine acetyltransferase 6 (KAT6) inhibitor, in adult participants with advanced breast cancer.

开始日期2024-10-25

申办/合作机构

Stemline Therapeutics, Inc.

NCT06492616 / Recruiting临床3期

Elacestrant Versus Standard Endocrine Therapy in Women and Men With Node-positive, Estrogen Receptor-positive, HER2-negative, Early Breast Cancer With High Risk of Recurrence-A Global, Multicenter, Randomized, Open-label Phase 3 Study

The primary goal of this study is to evaluate the effectiveness of elacestrant versus standard endocrine therapy in participants with node-positive, Estrogen Receptor-positive (ER+), Human Epidermal Growth Factor-2 negative (HER2-) early breast cancer with high risk of recurrence.

开始日期2024-09-27

申办/合作机构

Stemline Therapeutics, Inc.

100 项与艾拉司群相关的临床结果

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100 项与艾拉司群相关的转化医学

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100 项与艾拉司群相关的专利（医药）

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项与艾拉司群相关的文献（医药）

2024-12-01·European Journal of Medicinal Chemistry

Discovery of non-antiproliferative selective estrogen receptor degraders (SERDs) based on scaffold optimization of elacestrant

Article

作者: Wang, Shanglong ; Liu, Wukun ; Zhao, Zhihao ; Zhu, Yuqing ; Liu, Lijuan ; Lu, Yunlong ; Chen, Xuejie ; Zheng, Tianpeng

Elacestrant, the first oral selective estrogen receptor degrader (SERD), has been approved for ER positive breast cancer in 2023. Recent study showed that elacestrant has moderate pharmacokinetic property and the oral bioavailability is 11 %. In this study, we have performed docking analyses of elacestrant with different cytochrome P450 isoforms. The results indicated that tetrahydronaphthalene scaffold of elacestrant located closely to Heme iron center of P450s and might undergo rapid metabolism by CYP3A4. Therefore, we have changed the tertiary carbon atom to nitrogen atom of the scaffold to attenuate the metabolic effect. The most interesting finding is that compound B16 exhibited significant degradation of ERα at 5 μM but didn't show antiproliferative activity at high concentrations in MCF-7 and T47D cells. Compound B16 may serve as an ER probe to investigate ER status in ER positive breast cancer cells.

2024-11-15·ACS Chemical Biology

Pharmacologic Induction of ERα SUMOylation Disrupts Its Chromatin Binding

Article

作者: Wang, Lizhen ; Han, Ting

Estrogen receptor α (ERα)-positive breast cancer patients are typically treated with ERα inhibitors, including selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs). However, the distinct pharmacological properties of various ERα inhibitors remain incompletely understood. In this study, we employed formaldehyde cross-linking followed by ERα immunoprecipitation and mass spectrometry to reveal that fulvestrant, the first FDA-approved SERD, induces the interaction between ERα and SUMO E3 ligases PIAS1 and PIAS2. Biochemical and genomic assays confirmed that fulvestrant induces SUMOylation of ERα, which inhibits ERα's binding to chromatin DNA. In addition, raloxifene (a SERM) and elacestrant (the first FDA-approved oral SERD) were identified as compounds that similarly induce ERα SUMOylation and inhibit its chromatin interaction. Our findings reveal a mechanism by which select ERα inhibitors disrupt ERα function through SUMOylation, offering insights for the development of next-generation ERα-targeted therapies.

2024-11-01·Cancer Treatment Reviews

Oral SERDs changing the scenery in hormone receptor positive breast cancer, a comprehensive review

Review

作者: Neven, Patrick ; Wildiers, Hans ; Punie, Kevin ; Gheysen, Mathilde

BACKGROUNDPrimary and acquired endocrine resistance remains a major issue in the treatment of hormone receptor positive breast cancer. Acquired resistance often results from estrogen receptor 1 (ESR1) mutations leading to estrogen independent estrogen receptor activation. Selective estrogen receptor degraders (SERDs) induce degradation of this receptor, thereby overcoming this resistance. The intramuscular administration and modest efficacy of fulvestrant, the first SERD, triggered development of oral, more potent SERDs. This narrative review gives an overview of the current evidence regarding this new drug class.METHODSMedline/PubMed and Embase database were screened using a systematic search strategy. We assessed the San Antonio Breast Cancer Symposium abstract reports, the European Society of Medical Oncology (ESMO) and American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting resources by applying the following terms: 'SERD', 'giredestrant', 'elacestrant', 'imlunestrant', 'amcenestrant', 'camizestrant' and 'rintodestrant'.CLINICALTRIALSgov was consulted to include ongoing trials.RESULTSThe search retrieved 1191 articles. After screening, 108 articles were retained. In the phase 3 EMERALD trial, elacestrant demonstrated benefit in progression free survival (PFS) in second line metastatic disease in postmenopausal women or men, leading to Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) approval for the ESR1 mutated population. This PFS advantage was more pronounced among patients who had priorly received at least 12 months of a cyclin-dependent kinases 4/6 inhibitor (CDK4/6i). In the phase 2 SERENA-2 trial, camizestrant improved PFS as second line treatment. However, trials of giredestrant and amcenestrant failed to show PFS benefit in second line metastatic setting. In the preoperative setting, several oral SERDs resulted in a significant reduction of tumoral proliferation. Furthermore, many trials are still in progress.CONCLUSIONOral SERDs constitute an exciting new drug class. Ongoing and future research will further refine the role of these drugs next to standard endocrine treatments and targeted therapies.

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项与艾拉司群相关的新闻（医药）

2024-11-19

·ioncology

CCHIO 2024丨杨谨教授：以患者为中心保障生活质量，提升HR+乳腺癌个体化精准诊疗获益

点击上方蓝字关注我们编者按：2024年11月15-17日，中国整合肿瘤学大会（CCHIO）在古都西安盛大召开，以“肿瘤防治，赢在整合”为核心主题，在乳腺癌领域整合了全球最新诊疗理念、进展及经验。在大会现场，《肿瘤瞭望》采访了西安交通大学第一附属医院杨谨教授，从乳腺癌相关心脏安全管理着手，探讨了以患者为中心的乳腺癌全面生活质量保障措施，重点剖析了后CDK4/6i时代HR+乳腺癌治疗现状及未来发展的重点难点，强调了精准检测助力个体化治疗获益的重要性。 01 《肿瘤瞭望》：此次CCHIO大会您主持了肿瘤心脏病学分会场的重要内容。请您总结一下乳腺癌领域有哪些人群或治疗策略需要特别关注心脏相关不良事件？杨谨教授：在2024 CCHIO整合肿瘤心脏病学分会场，与会专家十分关注免疫治疗、靶向治疗、放射治疗等治疗手段对心脏安全性的影响及相关不良事件的管理，也特别重视肿瘤患者在长期疾病控制或长期生存期间对心脏安全的管理，更是强调了在抗肿瘤治疗时对高危人群的基线筛查、处理路径及未来的随访管理等重要问题。在抗肿瘤治疗临床实践中，具有以下基础条件的患者为心脏相关不良事件的高危人群，如：基线年龄≥65岁；既往存在心脏病史；存在心肌肌钙蛋白（cTn）、脑钠肽（BNP）或N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)等血清学心肌生物标志物指标升高；伴有高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾病、血栓性疾病等基础疾病；既往接受左胸的靠近心脏部位放疗；具有吸烟、酗酒、肥胖、久坐等生活方式的患者。再者，临床专家也非常关注系统治疗期间药物所带来的心脏相关不良事件，如：蒽环类、紫杉类、氟尿嘧啶类、铂类等传统化疗药物；抗HER2靶向治疗药物；CDK4/6抑制剂；抗血管生成药物；免疫检查点抑制剂；CAR-T细胞治疗；双特异性抗体等。上述系统治疗药物及其联合方案，尤其是新兴治疗手段，都有可能带来心肌肥大、心律失常、传导阻滞以及新的心血管安全性问题，需要临床医生在抗肿瘤临床实践中予以密切关注。如今，我们已发布了免疫检查点抑制剂相关心血管不良反应管理的专家共识，对于潜在的高危人群以及新兴抗肿瘤药物相关心脏不良事件，都通过归纳循证医学证据给予了相应的管理路径。目前，肿瘤相关心脏病学领域仍有许多未满足的临床需求，部分心脏不良事件的机制也尚未阐明。在此背景下，未来应如何开发新的诊断方式，如何从血清检测、液体活检、影像学检查、动态心肌标志物检测等方面尽早识别出高危人群，并予以更加精准的防控措施，是我们所面临的重要课题。 02 《肿瘤瞭望》：肿瘤心脏病学的发展反映了我国肿瘤医生“以患者为中心”的诊疗理念。在即将更新的《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范》中，对于患者的生活质量提升有哪些方面的重要推荐？杨谨教授：《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范》（《CBCS指南》）特别关注乳腺癌患者的整体生活质量提升。首先，在早期乳腺癌的手术开展方面，《CBCS指南》强调需根据系统治疗的有效性界定腋窝淋巴结清扫豁免人群。比如对于系统治疗敏感患者，在系统治疗后出现淋巴结转阴时是否可以使用放疗替代腋窝淋巴结清扫？指南将根据目前的临床研究予以指导，以期给患者带来更好的手术治疗体验。再者，《CBCS指南》对保乳手术、乳房重建和整形的适应症、禁忌症以及实施准则都予以规范，希望借此保留患者对美的需求。此类患者往往都是可治愈的，我们要在追求长期生存的前提下，满足患者的社会需求，并提升整体生活质量。其三，对于晚期乳腺癌患者的生活质量同样需要非常重视，只有在保障生活质量的前提下，此类患者才能最终实现生存的延长。以激素受体（HR）阳性乳腺癌为例，从早期到晚期的长时间内分泌治疗中，需要提供合理、规范的骨健康管理。尤其是对于存在晚期骨转移的患者，如何通过放疗、影像、内科等多学科团队对其进行客观、理性的评估，并决策后续的治疗顺序，都需要非常规范的指导。此外，对于乳腺癌患者治疗康复期间的规范化管理也非常重要。我国已出台了《中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南》，指出对于早期乳腺癌患者，需要进行定期随访、观察、管理，比如术后肢体功能锻炼、腋窝淋巴结水肿康复等方面的规范化管理等。对于晚期乳腺癌患者，则需要关注其长期治疗过程中的心理健康、在家庭及社会的融入度、中西医结合治疗的应用与获益等。总体而言，今年的CCHIO大会在手术、系统治疗、康复管理等方面也设置了诸多关于患者生活质量提升的重要议题。我们也希望能够全方位地实现乳腺癌患者生存时间的延长以及生活质量的提升。 03 《肿瘤瞭望》：激素受体（HR）阳性乳腺癌是乳腺癌的主要亚型，对于后CDK4/6i时代晚期HR阳性乳腺癌的治疗， 2025版《CBCS指南》将会有怎样的推荐？杨谨教授：2024版《CBCS指南》就HR阳性乳腺癌的治疗策略进行了细致分层：一线治疗将CDK4/6i联合内分泌治疗作为首要推荐方案；而CDK4/6i治疗进展后的二线策略制定则充分结合了我国的药物可及性，首要推荐方案为mTOR抑制剂联合内分泌治疗、新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）；在次要考虑方案中则推荐了精准治疗方案，对于PIK3CA突变人群推荐阿培利司联合内分泌治疗，也可考虑CDK4/6i跨线治疗等方案；次之的可选方案也初步具备了个体化精准治疗雏形，如对PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路活化人群推荐AKT抑制剂卡匹色替联合内分泌治疗，对ESR1突变人群推荐艾拉司群联合治疗，对BRCA突变患者推荐PARP抑制剂等。虽然CDK4/6i经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗路径日渐清晰，但由于国内外的诊断水平、药物可及性并不相同，我国的临床指南与实践尚未完全实现个体化精准治疗。我国的指南充分结合了国际最新前沿进展及国内特色，在制定过程中考虑了循证医学证据、药物在国内的获批现状以及医保的覆盖特点。譬如，《ESMO在线指南》已经明确指出对于CDK4/6i经治后进展、无内脏危象且仍能接受内分泌治疗的人群，可以基于精准检测对伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者予以AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群治疗。该方案已得到当前唯一一个CDK4/6i经治后靶向联合内分泌的大型Ⅲ期研究证实，循证证据水平较强。我想，在即将更新的2025版《CBCS指南》中，随着卡匹色替实现可及，其推荐级别将会进一步提升。同时，针对ESR1突变的艾拉司群也即将在中国完成桥接临床研究，为临床提供新的选择。总之，随着检测水平的提升、更多个体化精准治疗药物的可及，临床指南将得到进一步优化，临床研究的表现也将转化为临床获益，从而更好地造福于CDK4/6i经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。 04 《肿瘤瞭望》：为了进一步延长HR+乳腺癌患者生存时间，改善患者生活质量，在后CDK4/6i时代的靶向治疗应用中，有哪些重点与难点需要关注？杨谨教授：目前最大的难点在于如何将临床研究表现较好的循证医学证据落地到临床实践中，转化为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存改善，于我们而言，任重道远。国家医疗质量控制专业委员会指出，对于包括HR+/HER2-在内的所有晚期乳腺癌患者，在接受系统治疗前需进行靶向、免疫治疗相关生物标志物检测。在我看来，乳腺癌作为实体瘤精准治疗的先行者，其抗HER2治疗已在中国树立了标杆。国内所有的病理实验平台对乳腺癌HER2扩增的检测都表现良好，使之成为实体瘤中排名第一的检测靶标。然而，仅对HER2扩增予以检测是不够的，后CDK4/6i时代对PIK3CA/AKT1/PTEN、ESR1、BRCA等生物标志物的检测需求与日俱增，如何将此类诊断与治疗做好是我们所面对的问题。中国幅员辽阔、经济发展不平衡，难以实现所有患者的二代基因测序。因此，在临床实践中，选择合适的检测时机、检测手段以及检测样本非常重要。首先，我们要熟悉最新的循证医学证据。第二，我们要明确精准检测的时机。以PAM通路为例：INAVO120研究显示对于伴PIK3CA突变的晚期HR阳性乳腺癌，CDK4/6i联合伊那利塞和氟维司群可带来更好的PFS，提示筛选病情进展较快的早期复发人群并尽早进行检测非常重要。在CDK4/6i治疗进展后，CAPItello291研究显示，对于PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群可以改善此类患者整体预后。因此，在HR阳性乳腺癌患者首次复发后应尽早实施PIK3CA/AKT1/PTEN检测，以期及早使患者从精准治疗取得获益。第三，在临床实践的病理检测中，组织样本活检和液体活检是相辅相成的。在检测手段方面应尽可能选择二代基因测序，若不可及时可考虑PCR检测，以期为患者带来个体化的精准治疗选择。此外，对于CDK4/6i经治后进展、但已确认内分泌治疗耐药的患者，ADC与化疗也提供了更多选择。对于石蜡包埋组织切片界定出的HER2低表达人群， T-DXd带来了更好的选择；最新的DESTINY-Breast06研究则进一步指出HER2超低表达患者也可能从T-DXd治疗中获益。因此，在对患者的诊断治疗过程中，基于NGS、PCR以及免疫组化等检测技术，及时开展相关生物标志物的检测，能更早地为患者带来精准治疗获益。杨谨教授西安交通大学第一医院癌症中心主任肿瘤精准研究中心主任医学博士主任医师/教授博士生导师中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员陕西省五一巾帼标兵发表论文50余篇，SCI收录47篇主持国家自然科学基金面上项目5项获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

放射疗法细胞疗法

2024-11-17

·ioncology

十年追光智造标准——2024版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》更新要点

点击上方蓝字关注我们编者按：在近日举行的“2024年乳腺癌规范诊疗与质量控制大会”（11月8-10 日，北京）上，中国医学科学院肿瘤医院樊英教授作为执笔者之一，汇报了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》的更新要点。新版ABCC指南针对不同亚型乳腺癌均有治疗推荐的更新，同时增加了不良反应管理的新章节。《肿瘤瞭望》整理新版ABCC指南更新要点如下。自2012年起，由ESO-ESMO每2年举行一次的晚期乳腺癌国际共识会议，为晚期乳腺癌患者管理建立了权威的国际共识指南（ABC）；而中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（ABCC）从2014年启动，此后的历次更新版本同步发表于Cancer等国际期刊中，则极大推动了我国晚期乳腺癌规范化诊疗水平的提升，并向全球分享晚期乳腺癌诊疗的中国经验和中国方案。 2024版的ABCC指南结合最新的循证医学证据，围绕晚期乳腺癌诊疗相关30个问题，共收集到51为专家的投票结果，主要有以下更新。 01 晚期乳腺癌治疗基本原则晚期乳腺癌治疗基本原则主要有2方面更新，一是强调在相关靶向药物临床可及的情况下，建议明确ESR1、PIK3CA、AKT、PTEN、PD-L1、gBRCA、MSI和TMB等生物标志物，以指导治疗；二是结合ABC7，新增长期缓解乳腺癌治疗建议，将“治疗假期”作为一种治疗选择，但具体的长期缓解时间及“治疗假期”时间尚无证据，需个体化决策并定期复查。 02 HR+/HER2-晚期乳腺癌新版ABCC指南的治疗方案推荐中，一线治疗基于INAVO120研究，对原发内分泌耐药且携带PIK3CA突变的患者，将氟维司群+哌柏西利+ Inavolisib作为可选方案。二线及后线治疗的更新更为丰富，对于CDK4/6i经治患者，基于DB-04、DB-06研究优先推荐携带HER2低表达患者选择T-DXd治疗；基于CAPItello-291研究推荐氟维司群+卡匹色替（针对携带PIK3CA/AKT2/PTEN任意突变的患者），基于TROPiCS-02研究推荐戈沙妥珠单抗；此外，基于TROPION-breast 01、EMERALD等研究，Dato-DXd、Elacestrant（针对ESR1突变患者）也是可选方案。目前，CDK4/6i经治患者已积累了一定的循证医学证据，可选的治疗策略包括PAM通路抑制剂、HDACi、ADC、换用CDK4/6i以及新型口服SERD等。ABCC指南的更新调整，主要基于不同的证据质量（见下表，非头对头比较），以及国内的药物可及性。 ADC已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要治疗选择，但有关ADC药物最佳给药顺序的数据较少。基于临床试验的入组情况，T-DXd早于戈沙妥珠单抗使用可能是一个合理的选择。DB-06研究入组的是未经化疗的HER2低表达或超低表达晚期患者，而TROPiCS-02研究入组的是至少紫杉醇及CDK4/6抑制剂治疗失败的晚期患者。ABC7的43位专家投票中，同样有41位支持当前这一治疗顺序。此外，新版ABCC指南的中国专家投票中，还根据辅助内分泌+CDK4/6i的进展情况进行分层讨论，有超过一半的专家支持根据PAM通路变异选择靶向治疗。 03 HER2+晚期乳腺癌基于PHILA研究，一线治疗新增吡咯替尼+曲妥珠单抗+紫杉类（PyTH）化疗方案；二线及后线治疗随着T-DXd国内可及性改善，调整为IA类优先推荐方案。对于曾接受T-DM1辅助强化治疗失败的HER2+晚期患者（既往H/HP新辅后non-pCR），目前临床争议较大且缺乏循证医学证据，2024年ABCC专家投票中，推荐比例最高的晚期一线治疗方案依次为PyTH（41.19%）、T-DXd（37.25%）、吡咯替尼+化疗（19.61%）。 04 晚期三阴性乳腺癌在一线治疗中，基于KEYNOTE-355 、TORCHLIGHT等研究，新版ABCC指南推荐PD-L1阳性患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗；在二线及后线治疗中，基于OptiTROP-Breast01、ASCENT研究新增Trop-2 ADC药物SKB264、戈沙妥珠单抗的推荐。对于接受1-2线化疗后的晚期HER2低表达TNBC，ADC类药物最佳给药顺序尚未确定，戈沙妥珠单抗或T-DXd均可作为治疗选择，2024年ABCC专家投票中二者的选择比例相似（分别有45.1%和52.94%选择T-DXd和SG）。 05 其他更新脑转移脑转移确诊后，应联合应用局部治疗和全身治疗；但新版ABCC指南强调，对于HER-2阳性无症状脑转移患者，可以在密切随访下考虑使用具有中枢活性的抗HER-2药物治疗而推迟放疗。在脑转移患者的全身治疗阐述中，新版指南进一步更新或增加了PERMEATE（吡咯替尼+卡培他滨）、BROPTIM（吡咯替尼和卡培他滨+脑部放疗 vs 放疗）、HER2CLIMB-02（T-DM1+图卡替尼 vs T-DM1+安慰剂）、ZN-A-1041-101（ZN-1041+卡培他滨+曲妥珠单抗）等TKI相关研究的最新数据，以及T-DXd的DB-12研究最新数据。支持治疗在国家癌症中心、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会等单位共同指导下成立的中国乳腺癌PROs评价标准专委，于2023年2月发布了首个中国自主研发《NCC-BC-A（中国晚期乳腺癌PROs量表）》，推动“以患者为中心”治疗理念在晚期乳腺癌领域的践行。不良反应管理随着治疗药物的丰富，尤其是最新涌现的各类PAM通路抑制剂、小分子TKI、ADC以及ICI等新型药物，临床医生需掌握不同药物的不良事件谱。新版ABCC指南为此新增了不良反应管理的新章节。此外，新版ABCC指南针对诊断及手术相关（如初诊IV期寡转移的手术治疗、内分泌不敏感定义）、ER-/PR+/HER2-乳腺癌治疗、不同亚型晚期乳腺癌维持治疗、ADC序贯治疗、Trop-2检测、HER2低表达检测、遗传性乳腺癌的治疗等临床争议话题进行专家投票，对临床实践有一定的指导意义。（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物申请上市

2024-11-13

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观点 · 指南塑标准丨樊英教授深度解读2024版ABCC指南，CDK4/6i后时代卡匹色替带来“中国答案”

编者按：随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）成为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗标准，对于CDK4/6i进展后的治疗优化已成为临床讨论的焦点。在近日举行的2024年乳腺癌规范诊疗与质量控制大会上，中国医学科学院肿瘤医院樊英教授对《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（20204版）》进行解读，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中，进一步介绍HR+/HER2-晚期乳腺癌的更新要点。 01 《肿瘤瞭望》：本届大会上，您对新发布的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（20204版）》（ABCC 2024）进行了解读。作为执笔人，请您重点谈谈指南对晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗领域有哪些重要更新？樊英教授：近年来，HR+/HER2-乳腺癌领域取得了诸多进展。因此，在本次ABCC指南中，针对这一部分的更新内容颇为丰富。首先，指南在生物标记物检测方面进行了重要更新。随着新型靶向药物和内分泌治疗药物的涌现，对生物标记物检测的指导提出了更多新的要求。因此，在ABCC指南中，我们强调了对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在药物和检测条件允许的情况下，医生应在HR+患者发现转移或进展的同时尽可能、尽早对患者进行包括PIK3CA/AKT1/PTEN通路等靶点在内的生物标记物检测，以指导后续治疗。其次，指南还更新了治疗药物推荐和循证医学证据。在一线治疗方面，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗依然是标准方案，对于原发内分泌耐药患者，我们推荐优先选择CDK4/6i联合氟维司群；若患者存在PIK3CA突变，且为辅助内分泌治疗中进展或完成辅助内分泌治疗12个月内进展的患者，则可根据INAVO120研究结果，在CDK4/6i基础上加用PI3K抑制剂（PI3Ki）Inavolisib，该药物已在美国获批上市，期待在中国早日可及。对于CDK4/6i进展后的二线及后线治疗中，指南也进行了更新。根据CAPItello-291研究结果，内分泌治疗联合卡匹色替可显著延长患者PFS。FDA已批准该药物用于携带PIK3CA/AKT/PTEN任意一种变异的患者。因此，在新版的ABCC指南中，我们也推荐携带此类基因变异的CDK4/6i经治患者选择卡匹色替；并且作为未经CDK4/6i治疗患者二线及后线治疗的可选方案，因为该药物即将在中国上市。除了靶向治疗以外，指南对二线或后线治疗的其他新型药物选择进行了更新。例如，根据DB-04、DB-06、TROPiCS-02等研究结果，T-DXd和戈沙妥珠单抗已成为CDK4/6抑制剂进展后的后线治疗选择。特别是T-DXd，最新的DB-06研究结果进一步支持其治疗HR+/HER2低表达或超低表达且未接受过化疗的患者。此外，Dato ADC的III期临床研究显示有一定程度的获益，由于这些药物在中国尚未上市，因此我们仅将其作为可选的治疗推荐。最后，值得一提的是，在内分泌治疗方面也有新的成果。例如，艾拉司群（Elacestrant）在CDK4/6i进展且伴有ESR1突变的患者中，其单药使用效果优于传统内分泌治疗。同样地，由于药物尚未在中国上市，我们也将其作为可选的治疗推荐。综上所述，本次ABCC指南在HR+/HER2-晚期乳腺癌方面进行了全面的更新，为临床医生提供了更为详细和实用的指导。 △2024版ABCC指南HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗推荐 02 《肿瘤瞭望》：在晚期HR+/HER2-乳腺癌后CDK4/6i时代的用药策略中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路抑制剂的地位是怎样的？您对卡匹色替的作用机制及临床应用有何评价？樊英教授：PIK3CA/AKT1/PTEN通路是肿瘤生长、增殖和转移的重要信号通路，与内分泌治疗耐药密切相关。CDK4/6i广泛使用后，部分患者会出现该通路异常活化，导致对CDK4/6i和内分泌治疗耐药。因此，抑制这条通路对于逆转CDK4/6i和内分泌耐药至关重要。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常的发生率较高，中国患者中的发生率约为60%乃至更高。既往研究表明，mTOR抑制剂依维莫司可通过抑制该通路的mTOR靶点而逆转内分泌耐药，提高疗效，是首个获批的内分泌加靶向治疗药物。目前，针对该通路又有许多新药取得进展，如抑制PIK3CA突变的Inavolisib以及抑制PIK3CA/AKT1/PTEN多靶点突变的卡匹色替等。以卡匹色替为例，其主要作用机制是抑制PIK3CA/AKT1/PTEN通路中游的关键靶点AKT的异常活化，针对PIK3CA/AKT1/PTEN任何一种变异的患者均有效，覆盖人群更加广泛，能够使更多患者获益于此类靶向治疗；而且国际多中心III期CAPItello-291研究已经证实了卡匹色替的治疗获益，该研究入组人群有大约70%为CDK4/6i经治患者。因此，未来卡匹色替有望在CDK4/6i经治患者的治疗推荐中扮演重要角色。 △III期CAPItello-291研究设计及结果 03 《肿瘤瞭望》：未来，您对《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（20204版）》的落地与实践有怎样的规划？对后CDK4/6i时代HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗水平提升有哪些期待？樊英教授：ABCC指南的特色在于其内容的丰富性，针对每个临床研究、不同场景、各种分子分型的乳腺癌患者，均提供了详尽的治疗推荐与循证医学证据。2024版ABCC指南发布后，我们将加大推广与巡讲力度，确保中国乳腺癌医生能更好地运用指南来指导临床工作。针对CDK4/6i治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，我们需从以下方面推动诊疗水平的提升：一是强化分子标志物检测的理念。首要任务是提升医生的检测意识，让他们认识到基因检测对精准治疗与用药的重要性。若医生未意识到检测的重要性，则无法为患者提供规范化的诊疗建议。二是提高基因检测的可及性。由于基因检测门槛较高，一些地方医院可能无法开展。因此，我们需在各级医院推广规范化基因检测，确保检测结果的可靠性，从而更好地指导临床工作。三是优化治疗选择。CDK4/6i经治患者有多种治疗选择，包括内分泌加靶向、新型ADC药物、传统化疗及新型内分泌药物等。面对众多选择，临床医生可能感到困惑。因此，我们将通过临床实践病例讨论、临床研究及指南推广等方式，帮助医生更好地选择药物，为患者提供最佳治疗方案。四是探索更多新药及联合治疗。尽管现有治疗选择已相当丰富，但在CDK4/6i经治患者中，除ADC、PIK3CA/AKT1/PTEN通路抑制剂等药物外，其他药物疗效仍有待提高。因此，我们需要研发更多新靶点药物、新作用机制药物，或探索新药组合，以进一步提高患者疗效。樊英教授中国医学科学院肿瘤医院内科乳腺病区主任主任医师硕导协和医科大学八年制博士 2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员秘书长北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员北京肿瘤防治研究会青委会副主任委员北京慢性病防治与健康教育研究会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员北京整合医学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会副主任委员更多精彩内容，请扫码关注“观点”专栏（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

上市批准

100 项与艾拉司群相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11671	艾拉司群	-	DB06374

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	英国	Stemline Therapeutics, Inc.	2024-01-05
转移性乳腺癌	英国	Stemline Therapeutics, Inc.	2024-01-05
ER阳性/HER2阴性/ESR1突变乳腺癌	美国	Stemline Therapeutics, Inc.	2023-01-27

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
乳腺癌	申请上市	美国	Radius Pharmaceuticals, Inc.	2022-06-22
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Stemline Therapeutics, Inc.	2019-05-10
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	希腊	Stemline Therapeutics, Inc.	2019-05-10
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	以色列	Stemline Therapeutics, Inc.	2019-05-10
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	丹麦	Stemline Therapeutics, Inc.	2019-05-10
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	美国	Stemline Therapeutics, Inc.	2019-05-10
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	加拿大	Stemline Therapeutics, Inc.	2019-05-10
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	奥地利	Stemline Therapeutics, Inc.	2019-05-10
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	匈牙利	Stemline Therapeutics, Inc.	2019-05-10
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Stemline Therapeutics, Inc.	2019-05-10

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05563220 (ELEVATE, ESMO2024)	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER+ \| HER2-negative \| ESR1-mut	-	Elacestrant + Everolimus	築醖製糧衊願顧構艱壓(鹽鏇鹹獵製構顧廠鑰鏇) = 10 (43) 2 (9) 鹹製鹹鹹壓鏇構艱襯製 (淵獵鬱鹽範選獵網餘構 ) 更多	积极	2024-09-16
				Elacestrant + Palbociclib
NCT05386108 (ELECTRA, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌二线 \| \|	26	Elacestrant + Abemaciclib	(顧鏇鏇願壓選淵淵鑰壓) = 夢壓淵淵選範窪衊鏇遞淵蓋鹽鬱蓋壓顧構網鹽 (齋網選獵壓選襯襯鏇壓 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05563220 (ELEVATE, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	20	Elacestrant (86-172 mg) + ribociclib (400 mg) cohorts	鏇衊襯繭壓網憲簾願範(鑰襯齋窪壓衊獵鏇壓齋) = Most common (≥30%) all-grade (Gr) AEs were decreased neutrophils/neutropenia (n=6, 50%; Gr3+ n=4, 33%) in the elacestrant (86-172 mg) + ribociclib (400 mg) cohorts 製膚獵糧鬱構襯簾獵構 (築窪製壓廠壓構齋鏇壓 ) 更多	积极	2024-05-24
				elacestrant (258-345 mg) + palbociclib (100 mg) cohorts
EMERALD study (ASCO2024)	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 ESR1-mutant	418	Elacestrant	(壓鏇簾構製壓製醖膚壓) = 築壓網蓋鹽遞鑰願壓壓簾鬱構構鬱觸糧齋顧鹹 (願製鑰範獵餘積鏇積構, 4.2 ~ not reached [NR]) 更多	积极	2024-05-24
NCT05386108 (ELECTRA, AACR2024)	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	-	Elacestrant + Abemaciclib	(積襯製淵選願鏇構簾糧) = 膚窪範壓網製壓餘鏇夢願鑰醖廠構壓衊構範憲 (觸鹹襯顧簾簾蓋鏇繭網 )	-	2024-04-05
NCT03778931 (EMERALD, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	478	Elacestrant 345 mg	鑰構蓋蓋醖構積蓋膚淵(壓衊艱遞積鬱觸網糧醖) = More patients who received elacestrant experienced dyslipidemia 鹹襯網選獵觸衊選夢淵 (糧築構齋壓蓋襯鑰蓋獵 ) 更多	积极	2024-04-01
				Investigator's choice of ET
NCT03778931 (EMERALD, CTgov)	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	478	Elacestrant (Elacestrant)	艱襯鏇蓋獵憲壓製夢鏇(壓襯醖鏇觸壓製衊憲願) = 壓積網憲齋遞鏇鬱艱網遞繭顧鏇壓夢觸淵襯積 (齋壓襯願糧築鹽鬱襯選, 網夢願繭衊顧觸糧蓋窪 ~ 鏇鑰憲繭遞顧製範窪窪) 更多	-	2023-12-05
				Standard of Care (Standard of Care (SoC))	艱襯鏇蓋獵憲壓製夢鏇(壓襯醖鏇觸壓製衊憲願) = 糧製顧簾齋簾壓鬱簾鑰遞繭顧鏇壓夢觸淵襯積 (齋壓襯願糧築鹽鬱襯選, 願觸鑰鏇壓夢範齋衊憲 ~ 壓廠鑰範製鏇簾選構遞) 更多
NCT03778931 (EMERALD, ASCO2023) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性/ESR1突变乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative \| ESR1 wild-type	41	elacestrant (ESR1 non-detected)	(壓顧網壓範淵襯築鑰鏇) = 築鹽衊範膚蓋網積鏇鹹顧遞鹽淵齋糧憲顧糧鏇 (淵遞壓構築選選簾選觸 ) 更多	积极	2023-05-31
				Standard of care (ESR1 non-detected)	(壓顧網壓範淵襯築鑰鏇) = 齋鹽衊衊鹽繭獵鏇壓鬱顧遞鹽淵齋糧憲顧糧鏇 (淵遞壓構築選選簾選觸 ) 更多
NCT03778931 (EMERALD, ESMO_BC2023)	临床3期	转移性乳腺癌 ER+ \| HER2− \| CDK4/6i ... 更多	478	Elacestrant	(餘範簾艱蓋顧製遞夢鬱) = numerically better outcomes 製襯積衊鹹觸築獵製顧 (壓襯選範淵觸範網網衊 ) 更多	积极	2023-05-11
				Standard of care endocrine therapy
NCT03778931 (EMERALD, AACR2023) 人工标引	临床3期	HR阳性乳腺癌 HR positive	-	elacestrant	(繭鏇積鏇獵蓋顧淵繭艱) = Post-hoc analysis of the EMERALD clinical trial confirms that elacestrant is effective in patient populations previously treated with fulvestrant-containing regimens, irrespective of ESR1 mutation status 簾襯壓艱壓憲鑰築鏇觸 (製願夢構簾願蓋構簾鹽 )	积极	2023-04-14