A Randomized Phase 3, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Elacestrant Plus Everolimus Versus Elacestrant in Patients With ER+/HER2-, ESR1mut Advanced Breast Cancer Progressing to Endocrine Therapy and CDK4/6 Inhibitors

This trial will study a type of advanced breast cancer (ABC) defined as endocrine receptor (ER)-positive/human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-negative and estrogen receptor 1 (ESR1)-mutated. Patients will be treated with elacestrant, a compound that acts as a selective estrogen receptor degrader, and everolimus (or placebo), a kinase inhibitor indicated for the treatment of postmenopausal women with advanced hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer.
The main purpose of the study is to analyze the efficacy (to find out how effective a treatment is) of elacestrant plus everolimus therapy in patients who have ER-positive/HER2-negative, ESR1-mutated, ABC progressing to endocrine therapy and cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor. The efficacy of elacestrant plus everolimus combination will be determined by assessing the period from elacestrant plus everolimus (or placebo) treatment initiation until to the first occurrence of disease progression, unacceptable toxicity, death, or discontinuation from the study treatment for any other reason, whichever occurs first, defined as progression free survival.
Rigorous eligibility criteria based on specific co-morbidities and clinicopathologic features of their disease have been designed to minimize the risk of patients participating in this study. The anticipated favorable clinical benefits of elacestrant combined with everolimus are projected to outweigh the risks of this treatment. This study will be performed in full compliance with International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) and all applicable local Good Clinical Practice (GCP) and regulations.

开始日期2024-06-01

申办/合作机构

Medica Scientia Innovation Research SL

[+1]

NCT06075953 / Recruiting临床2期

DCIS: RECAST Trial -Ductal Carcinoma In Situ: Re-Evaluating Conditions for Active Surveillance Suitability as Treatment: a Breast Cancer Prevention Pilot Study

The goal of this trial is to see if active surveillance monitoring and hormonal therapy in patients diagnosed with ductal cell carcinoma in situ (DCIS), an early stage of breast cancer, can be an effective management of the disease.
Participants will be asked to receive control hormonal therapy or an investigational hormonal therapy treatment. Participants will be asked to return for evaluation with MRI at three months and six months. Depending on the evaluation participants will have the option to continue on the treatment. If the evaluation suggests surgery is recommended, the participant will discontinue the study treatment and will undergo surgery. In addition to the treatment and MRI evaluation, participants will be asked to provide blood sample to understand their immune status, provide saliva sample for genetic testing, provide the study with a portion of the tissue or slides generated from tissue removed during surgery performed as part of their standard of care.

开始日期2024-02-14

申办/合作机构

Quantumleap Healthcare Collaborative

NCT05512364 / Recruiting临床3期

Elacestrant for Treating ER+/HER2- Breast Cancer Patients With ctDNA Relapse

This is an international, multi-center, randomised, open label, superiority phase III trial of elacestrant vs standard endocrine therapy in patients with ER+/HER2- breast cancer and ctDNA relapse.
During the ctDNA screening phase, patients will be tested at different timepoints to detect the presence of ctDNA in their blood.
Patients who are found to be ctDNA-positive and have no evidence of distant metastasis, will be randomised 1:1 between standard endocrine treatment (the same they were receiving when tested ctDNA positive) versus elacestrant, provided they meet all eligibility criteria. After completion of the protocol treatment period, treatment will be left at the discretion of the treating physician.

开始日期2023-12-15

申办/合作机构

Eortc

[+2]

100 项与艾拉司群相关的临床结果

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100 项与艾拉司群相关的转化医学

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100 项与艾拉司群相关的专利（医药）

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项与艾拉司群相关的文献（医药）

2024-03-04·Molecular cancer therapeutics

Palazestrant (OP-1250), A Complete Estrogen Receptor Antagonist, Inhibits Wild-type and Mutant ER-positive Breast Cancer Models as Monotherapy and in Combination

Article

作者: Barratt, Susanna A ; Sun, Richard ; Peña, Guadalupe ; Hodges-Gallagher, Leslie ; Myles, David C ; Ortega, Fabian E ; Parisian, Alison D ; Palanisamy, Gopinath S ; Kulp, David ; Robello, Brandon ; Kushner, Peter J ; Harmon, Cyrus L ; Sapugay, Judevin

Abstract:

The estrogen receptor (ER) is a well-established target for the treatment of breast cancer, with the majority of patients presenting as ER-positive (ER+). Endocrine therapy is a mainstay of breast cancer treatment but the development of resistance mutations in response to aromatase inhibitors, poor pharmacokinetic properties of fulvestrant, agonist activity of tamoxifen, and limited benefit for elacestrant leave unmet needs for patients with or without resistance mutations in ESR1, the gene that encodes the ER protein. Here we describe palazestrant (OP-1250), a novel, orally bioavailable complete ER antagonist and selective ER degrader. OP-1250, like fulvestrant, has no agonist activity on the ER and completely blocks estrogen-induced transcriptional activity. In addition, OP-1250 demonstrates favorable biochemical binding affinity, ER degradation, and antiproliferative activity in ER+ breast cancer models that is comparable or superior to other agents of interest. OP-1250 has superior pharmacokinetic properties relative to fulvestrant, including oral bioavailability and brain penetrance, as well as superior performance in wild-type and ESR1-mutant breast cancer xenograft studies. OP-1250 combines well with cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors in xenograft studies of ER+ breast cancer models and effectively shrinks intracranially implanted tumors, resulting in prolonged animal survival. With demonstrated preclinical efficacy exceeding fulvestrant in wild-type models, elacestrant in ESR1-mutant models, and tamoxifen in intracranial xenografts, OP-1250 has the potential to benefit patients with ER+ breast cancer.

2024-02-01·Current medicinal chemistry

First Approval of Elacestrant as a Selective Estrogen Receptor Degrader for the Treatment of Metastatic Breast Cancer

Article

作者: De, Surya K

Abstract::

Elacestrant was approved by the US FDA on January 27, 2023, for treating postmenopausal women or adult men with estrogen receptor (ER)-positive, HER2- negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer with disease progression prior to using at least one line of endocrine therapy. In this short perspective, physicochemical properties, dosage and administration, mechanism of action, pharmacodynamics, pharmacokinetics, drug interaction, and treatment-related adverse reactions of elacestrant are summarized.

2024-02-01·Cancer treatment reviews

Current and emerging treatment approaches for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer

Review

作者: Marmé, Frederik ; Jhaveri, Komal

In the past decade, significant progress was made in treating hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) metastatic breast cancer (mBC), but many clinical questions remain. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors are now widely used in combination with endocrine therapy (ET) as standard of care, having demonstrated significant progression-free survival versus ET, and also significant overall survival benefits in the metastatic setting. Inhibition of the PI3K/AKT/mTOR intracellular signaling pathway coupled with ET typically follows first-line therapies. Novel endocrine options including oral selective estrogen receptor down-regulators (SERDs) are in late phases of development, with elacestrant being the first oral SERD to be approved for ESR1-mutant mBC. However, endocrine-refractory disease is inevitable in most patients and represents an area of unmet need, with current recommended options offering poor efficacy, undesirable toxicity, and reduced quality of life. Breakthrough advances in the metastatic setting came via the development of antibody-drug conjugates, which have the advantage of delivering cytotoxic payloads to tumor cells with higher tumor selectivity. Trastuzumab deruxtecan offers a novel therapeutic option for patients with HR+/HER2-low mBC and sacituzumab govitecan is a novel therapeutic option for patients with HR+/HER2- mBC, including those with unmet treatment need in the later-line endocrine-refractory setting. Data gaps still exist regarding optimal sequencing of these novel agents; additional studies into mechanisms of resistance in the metastatic setting would provide further insights. Herein, we describe the current treatment options for HR+/HER2- mBC, including the latest practice-impacting data, and provide commentary on future directions.

186

项与艾拉司群相关的新闻（医药）

2024-06-11

·药融圈

全球TOP 50：意大利最大药企Menarini（美纳里尼）140年的生存之道

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。意大利作为欧洲生物医药制造传统强国，在制药领域具有独特的技术、产品和庞大的研发体系，尤其是在抗肿瘤、抗精神病等药物的制造技术与产品在国际处于领先地位。2018年意大利正式赶超德国成为欧盟最大的制药国，产业规模达312亿欧元（德国300亿欧元），占全球医药市场份额约3%。Menarini集团作为意大利最大的医药企业，在欧洲制药公司中更是位居前列，同时还是全球TOP50的药企。药融云数据库：公司基本信息从药融云数据库获悉，成立于1886年的Menarini是意大利一家专注于心血管疾病、炎症镇痛、胃肠道疾病、肿瘤和代谢疾病的制药公司，总部设在佛罗伦萨，2022年统计的全球范围内员工高达17700多名，9个研发中心，且其附属公司、分销商和特许经营公司遍布全球140个国家。公司旗下有三个部门，分别是Menarini Ricerche，Menarini Biotech和Menarini Diagnostics。其中，Menarini Ricerche美纳里尼研究中心负责从新项目的创建到药物注册的所有研发活动；Menarini Biotech美纳里尼生物科技专注于心血管疾病、炎症镇痛、胃肠道疾病、肿瘤和代谢性疾病领域；Menarini Diagnostics美纳里尼诊断拥有遍布全球的附属合作伙伴和分销网络，专注于糖尿病、血液学、临床化学、尿液分析和免疫学，为专业医疗人员提供医疗诊断所需的科技方案。自20世纪九十年代以来，Menarini迅速扩展了国际业务，1992年通过收购Berlin-Chemie进入德国和中东欧市场；2011年收购英维达（Invida）集团，巩固Menarini在亚太市场的地位；2020年通过收购生物制药公司Stemline Therapeutics进入美国肿瘤市场。Menarini并未上市，所以无法评估其市值，根据官网披露的信息，公司2022年度收入41.55亿欧元，分品类来看，药品类营收高达94%，5%的营收来自诊断学，其余营收来自其他业务。专注肿瘤学和传染学 Menarini重点关注肿瘤学和传染学，其产品线专注于创新药物和技术，包括用于血液肿瘤和实体瘤的小分子和生物制剂。同时还投资于诊断学，以开发高速和高精度的仪器，用于临床化学、糖尿病、免疫学、血液学、组织学和即时护理等各个领域的诊断。 01 肿瘤学 Menarini能够识别和开发专门针对肿瘤独特分子或遗传特征的癌症治疗方法，从而为患者提供更高的疗效、更高的安全性，从而获得更好的预后。 1、Tagraxofusp（获批商品名：Elzonris）是一种静脉注射的CD123定向细胞毒素，2018年获批用于治疗成人和2岁以上儿童BPDCN（母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤）患者，是首个获批治疗BPDCN的药物，同时也是首个获批的CD123靶向药物。最早由Stemline Therapeutics研发，2020年Menarini收购该公司后获得该产品。在欧洲，2021年1月，EMA批准Tagraxofusp作为成人BPDCN患者一线治疗的单药疗法。 CD123是存在于多种恶性肿瘤中的靶点，包括BPDCN，它包含重组融合到截短的白喉毒素（DT）有效载荷的人IL-3，经过工程改造，使得IL-3取代天然DT受体结合结构域。Tagraxofusp的IL-3结构域将细胞毒性DT有效载荷引导至表达CD123的细胞。内化后，Tagraxofusp不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。Elzonris的上市是BPDCN患者临床治疗向前迈出的重要一步，CD123在BPDCN和许多其他血液恶性肿瘤中表达，Elzonris是一种CD123靶向疗法，该药的批准将为BPDCN患者提供一种新的护理标准。Tagraxofusp目前针对急性髓系白血病、慢性粒单核细胞白血病和骨髓纤维化的研究进行到临床试验2期。 2、2023年1月，FDA批准Elacestrant（Orserdu）用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。在美国和欧洲由Menarini的全资子公司Stemline Therapeutics将Orserdu商业化，这也是FDA批准的首个口服SERD（选择性雌激素受体降解剂），在此之前，阿斯利康的氟维司群(fulvestrant)是唯一获批上市的SERD靶向药，但是只能肌肉注射。 Elacestrant 是一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），经评估可作为雌激素受体阳性（ER+）/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的每日一次口服治疗，也在转移性乳腺癌疾病的几项临床试验中进行研究，单独或与其他疗法联合使用。ELCIN是一项评估elacestrant对雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体-2阴性（HER2-）晚期/转移性乳腺癌患者疗效的临床试验2期研究，这些患者既往接受过一种或两种激素治疗，且既往未接受过细胞周期蛋白依赖性激酶靶向酶CDK4和CDK6抑制剂（CDK4/6I）治疗。 ELEVATE是一项临床试验1b/2期研究，评估elacestrant联合PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（alpelisib和依维莫司）和细胞周期通路抑制剂（palbociclib、abemaciclib和ribociclib）的安全性和有效性。2023年12月发布的报告结果显示这些疗法与之前研究一致的可预测安全性。目前正在评估药代动力学并确定每种组合的推荐临床试验2期剂量。 ELECTRA正在评估elacestrant联合abemaciclib治疗ER+、HER2-乳腺癌患者，临床试验1b期研究将确定该组合在患者中的推荐临床试验2期剂量，而不考虑转移部位。临床试验2期研究将评估该组合在患有ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌伴有脑转移的患者中的益处，因为这两种化合物都已证明具有穿过血脑屏障的能力。2023年12月报告的结果包括临床试验1b期的三个剂量队列，三个队列已经完成且没有患者出现剂量限制性毒性。 3、Nexpovio（塞利尼索）于2019年获得FDA批准，用于治疗患有复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，并且其疾病对其他几种形式的治疗具有耐药性。EMA于2021年3月在欧洲批准Nexpovio与以下药物联合治疗：（1）硼替佐米和地塞米松用于治疗至少接受过一种既往治疗和联合治疗的成年多发性骨髓瘤患者。（2）地塞米松用于治疗成人多发性骨髓瘤患者，这些患者既往接受过至少四种治疗，并且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体无效，并且在最后一次治疗中显示出疾病进展。药融云数据库：药品基本信息 Nexpovio 是一种核输出蛋白1（XPO1）抑制剂。XPO1可将多种蛋白质从细胞核转运到细胞质，包括肿瘤抑制因子、癌基因和参与控制细胞生长的蛋白质，它经常被过度表达，其功能在几种类型的癌症中失调。通过抑制XPO1蛋白，肿瘤抑制蛋白在恶性细胞的细胞核中积聚，并降低驱动细胞增殖的致癌基因产物的水平，这最终导致细胞周期停滞和癌细胞凋亡而死亡。 4、SL-701是一种现成的全身（皮下）免疫疗法，旨在指导免疫系统攻击某些恶性肿瘤（包括脑癌）的靶点。由三个短肽（IL-13Rα2、EphA2和Survivin）组成，靶向胶质瘤相关抗原并设计用于产生抗原特异性CD8+T细胞应答。目前正在研究SL-701用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤，该研究进行到临床试验2期。 5、MEN1703是靶向PIM（PIM1、PIM2、PIM3）和FLT3激酶的双激酶抑制剂。FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）是急性髓系白血病（AML）患者最常见的遗传病变之一，与预后不良相关。PIM激酶被认为是FLT3抑制剂耐药表型的主要驱动因素之一，它们在复发样本中的抑制作用恢复了细胞对FLT3抑制剂的敏感性。MEN1703的活性谱也保证了在AML患者中进行化合物研究，而不考虑FLT3畸变。目前正在研究MEN1703作为成人复发性/难治性AML患者的潜在治疗药物，该研究进行到临床试验2 期。 6、MEN1611是一种有效的、选择性的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，具有新颖的化学结构，靶向α、β和γ异构体，同时保留δ异构体。PI3K/Akt通路调节多种细胞过程，如增殖、生长、凋亡和细胞骨架重排，各种类型的癌症被认为对PI3K/Akt通路信号传导“上瘾”，因此抑制PI3K是对抗癌症的有效治疗策略。目前正在研究MEN1611作为PIK3CA突变、K-RAS、N-RAS和B-RAF野生型转移性结直肠癌患者的潜在治疗方法，这些患者对伊立替康、奥沙利铂、5-FU和含抗EGFR的治疗方案无反应。也在研究MEN1611作为PIK3CA突变、HER2阳性、晚期或转移性乳腺癌患者的潜在治疗方法，这些患者基于抗HER2的治疗无反应。 7、MEN1309是一种ADC，由全人源IgG1抗体通过可裂解的连接子与细胞毒性剂（美登素衍生物，DM4）偶联而成，具有抗肿瘤活性，目前正在研究作为实体瘤患者的潜在治疗方法。靶抗原CD205在多种实体癌细胞和血液癌细胞中高度表达，一旦MEN1309结合其靶标，MEN1309/CD205复合物在抗原表达细胞中快速内化，在那里它可以发挥其细胞毒性活性。 8、FELEZONEXOR（SL-801）是一种新型的口服小分子可逆XPO1抑制剂，目前正在开发作为实体瘤患者的潜在治疗方法。 9、SL-901是一种口服小分子PI3K和DNA-PK抑制剂，已证明对PI3Kα/δ和PIK3C2β具有活性。SL-901已显示出针对多种肿瘤类型的临床前活性，目前正在进行针对实体瘤患者的研究进行到临床试验1期。 10、2024年1月5日，美纳里尼集团与其全资子公司Stemline Therapeutics，和临床阶段的人工智能（AI）驱动的生物科技公司英矽智能达成一项授权许可协议。美纳里尼将获得ISM5043的全球独家开发和商业化权益，这是由英矽智能人工智能平台辅助设计和开发的一种靶向KAT6的新型小分子抑制剂，有望被用于ER+/HER2-乳腺癌和其他癌症的治疗。 02 抗感染药物 Meropenem+Vaborbactam（美罗培南+韦博巴坦）是碳青霉烯类和新型硼酸β-内酰胺酶抑制剂A类和C类丝氨酸β-内酰胺酶的固定剂量组合，专门用于抑制耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE），包括产生肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的细菌。美罗培南通过抑制必需青霉素结合蛋白（PBPs）的活性而抑制肽聚糖细胞壁合成，从而发挥杀菌活性。韦博巴坦与β-内酰胺酶形成共价加合物，对β-内酰胺酶介导的水解稳定。美罗培南/韦博巴坦已被美国和欧盟批准用于治疗复杂尿路感染（cUTI），包括急性肾盂肾炎。在欧洲，它也被批准用于治疗复杂的腹腔内感染（cIAI）和医院获得性细菌性肺炎（HABP），如呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）。德拉沙星是一种阴离子氟喹诺酮类药物（FQ），与其他氟喹诺酮类药物相比，具有更好的特性和安全性。它通过平衡抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组所需的细菌拓扑异构酶IV和DNA回旋酶（拓扑异构酶II）发挥作用。目前已在美国和欧盟获批用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）；在美国用获批于治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）；2021年4月，在欧盟被批准用于治疗CABP。奥利万星是一种半合成的糖肽类抗生素，其半衰期较长，可在3小时内静脉滴注单剂量（1200 mg）。它有三种作用机制：（1）通过与肽聚糖前体的茎肽结合，抑制细胞壁生物合成的转糖基化（聚合）步骤；（2）通过与细胞壁的肽桥接片段结合，抑制细胞壁生物合成的转肽（交联）步骤；（3）破坏细菌膜完整性，导致去极化、透化和快速细胞死亡。目前已在美国和欧盟获得批准，用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），同时也在开发一种新的奥利万星制剂，新型制剂有利于药物溶液的重组，并可在更短的时间内给药。在国内有多款产品获批 2023年6月底，Menarini旗下第二代非镇静性的长效抗组胺药物力敏能（比拉斯汀片）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。进入中国市场十余年，Menarini在中国医药市场的份额逐年增加，在多个治疗领域收到了广泛的认可和应用。同时Menarini也在不断加大对中国市场的投资力度，将创新药物引入中国，在华布局产品管线涵盖多个领域，在未来相信其可以更好的挖掘中国市场发展潜力。图源：国家药品监督管理局参考： NMPA/CDE；药融云数据，www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网）； https://www.menarini.com/en-us/； https://finance.sina.com.cn/roll/2023-08-18/doc-imzhqzti6005039.shtml； https://www.mordorintelligence.com/zh-CN/industry-reports/italy-pharmaceutical-market； https://mp.weixin.qq.com/s/PNPVIwdboRzwcou3of_vjg； https://mp.weixin.qq.com/s/niAR84Wx7z0EwZZK8xvYNw；等等。【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

并购

2024-06-06

·生物谷

《自然·医学》：表观遗传学药物又有“新星”！首创新药KAT6抑制剂用于乳腺癌初步疗效良好

KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα）。在刚刚落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首创新药（First-in-class）赖氨酸乙酰转移酶6（KAT6）抑制剂PF-07248144的首个人体临床I期研究数据全面揭晓，在用于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）晚期乳腺癌的后线治疗时，KAT6抑制剂联合氟维司群方案有着良好且持久的抗肿瘤疗效，研究成果也以论文形式在《自然·医学》发表[1]。论文首页截图顾名思义，KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα），由此参与ER+/HER2-乳腺癌的发生发展[2]；此外在肺癌、结直肠癌及宫颈癌等癌症中，也能见到KAT6A/6B的身影。因此本次亮相ASCO年会的KAT6抑制剂PF-07248144，其在原型药物阶段的抗肿瘤活性验证，就在ER+/HER2-乳腺癌临床前模型中进行[2]；本次研究的第1部分即剂量递增阶段，则纳入了29例乳腺癌患者和15例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，综合安全性，药代动力学特点和初步抗肿瘤活性，PF-07248144的单药治疗推荐剂量确定为5mg QD。 PF-07248144原型药物（PF-9363）的抗癌机制简要汇总而鉴于既往表观遗传学药物单独治疗实体瘤往往收效不佳，研究的第2部分（2A）即剂量扩展阶段，同时评估了PF-07248144单药（n=35）按推荐剂量治疗ER+/HER2-乳腺癌，或与内分泌治疗药物氟维司群联合用药（n=43）的抗肿瘤活性，所有患者都已接受过CDK4/6抑制剂治疗，单药组既往的中位治疗线数更是达到5线（联合治疗组中位值为1）。抗肿瘤创新药的首个人体临床（First-in-human）I期研究中，安全性的评价优先级一般都比疗效更高，而PF-07248144在这方面表现还算不错，虽然≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较高（单药组54.3%，联合治疗组62.8%），但单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药，最常见的TRAEs主要为味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血。而在疗效方面，PF-07248144+氟维司群联合治疗的表现颇为可圈可点：联合治疗组整体的客观缓解率（ORR）为30.2%，中位缓解持续时间（DoR）为9.2个月，研究者评估的患者中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，这已经远远超过此前临床研究中，CDK4/6抑制剂经治患者后线使用氟维司群或其它治疗方案时，中位PFS一般仅为1-2个月的水平[3-4]。 PF-07248144+氟维司群联合治疗的PFS数据汇总及亚组分析且研究亚组分析还显示，无论患者是在二线还是在三线接受PF-07248144+氟维司群联合治疗，治疗获益都相当明显；基于ctDNA检测基因突变状态的分析也显示，联合治疗效果并不会受到患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突变状态的影响，且联合治疗显著降低了ESR1变异等位基因分数（VAF）水平，这也从侧面提示了治疗的有效性。虽说这还是PF-07248144的首个人体临床研究，临床I期研究也只是万里长征的第一步，但这款KAT6抑制剂展现的实力和潜力，都让奇点糕相当眼前一亮，也难怪研究成果能入选ASCO年会的口头报告，那就期待KAT6抑制剂在后续的大规模临床研究中再接再厉吧，毕竟激素受体阳性乳腺癌可是“兵家必争之地”，临床价值大大滴有。参考文献： [1]Mukohara T, Park Y H, Sommerhalder D, et al. Inhibition of lysine acetyltransferase KAT6 in ER+ HER2− metastatic breast cancer: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2024. [2]Sharma S, Chung C Y, Uryu S, et al. Discovery of a highly potent, selective, orally bioavailable inhibitor of KAT6A/B histone acetyltransferases with efficacy against KAT6A-high ER+ breast cancer[J]. Cell Chemical Biology, 2023, 30(10): 1191-1210. e20. [3]Bidard F C, Kaklamani V G, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(28): 3246-3256. [4]Lindeman G J, Fernando T M, Bowen R, et al. VERONICA: randomized phase II study of fulvestrant and venetoclax in ER-positive metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitors–efficacy, safety, and biomarker results[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(15): 3256-3267.

ASCO会议临床结果临床1期

2024-06-05

·奇点网

也许我们又要见证一个新星药物的冉冉升起

*仅供医学专业人士阅读参考癌症发生发展中的表观遗传调控机制，在奇点糕们这儿出镜频率相当高，但老实说，表观遗传学药物的研发和应用进展显得就有些慢了，特别是针对实体瘤还建树不多，不过今天奇点糕就要带来一个这方面的好消息。在刚刚落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首创新药（First-in-class）赖氨酸乙酰转移酶6（KAT6）抑制剂PF-07248144的首个人体临床I期研究数据全面揭晓，在用于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）晚期乳腺癌的后线治疗时，KAT6抑制剂联合氟维司群方案有着良好且持久的抗肿瘤疗效，研究成果也以论文形式在《自然·医学》发表[1]。论文首页截图顾名思义，KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα），由此参与ER+/HER2-乳腺癌的发生发展[2]；此外在肺癌、结直肠癌及宫颈癌等癌症中，也能见到KAT6A/6B的身影。因此本次亮相ASCO年会的KAT6抑制剂PF-07248144，其在原型药物阶段的抗肿瘤活性验证，就在ER+/HER2-乳腺癌临床前模型中进行[2]；本次研究的第1部分即剂量递增阶段，则纳入了29例乳腺癌患者和15例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，综合安全性，药代动力学特点和初步抗肿瘤活性，PF-07248144的单药治疗推荐剂量确定为5mg QD。PF-07248144原型药物（PF-9363）的抗癌机制简要汇总而鉴于既往表观遗传学药物单独治疗实体瘤往往收效不佳，研究的第2部分（2A）即剂量扩展阶段，同时评估了PF-07248144单药（n=35）按推荐剂量治疗ER+/HER2-乳腺癌，或与内分泌治疗药物氟维司群联合用药（n=43）的抗肿瘤活性，所有患者都已接受过CDK4/6抑制剂治疗，单药组既往的中位治疗线数更是达到5线（联合治疗组中位值为1）。抗肿瘤创新药的首个人体临床（First-in-human）I期研究中，安全性的评价优先级一般都比疗效更高，而PF-07248144在这方面表现还算不错，虽然≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较高（单药组54.3%，联合治疗组62.8%），但单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药，最常见的TRAEs主要为味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血。而在疗效方面，PF-07248144+氟维司群联合治疗的表现颇为可圈可点：联合治疗组整体的客观缓解率（ORR）为30.2%，中位缓解持续时间（DoR）为9.2个月，研究者评估的患者中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，这已经远远超过此前临床研究中，CDK4/6抑制剂经治患者后线使用氟维司群或其它治疗方案时，中位PFS一般仅为1-2个月的水平[3-4]。PF-07248144+氟维司群联合治疗的PFS数据汇总及亚组分析且研究亚组分析还显示，无论患者是在二线还是在三线接受PF-07248144+氟维司群联合治疗，治疗获益都相当明显；基于ctDNA检测基因突变状态的分析也显示，联合治疗效果并不会受到患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突变状态的影响，且联合治疗显著降低了ESR1变异等位基因分数（VAF）水平，这也从侧面提示了治疗的有效性。虽说这还是PF-07248144的首个人体临床研究，临床I期研究也只是万里长征的第一步，但这款KAT6抑制剂展现的实力和潜力，都让奇点糕相当眼前一亮，也难怪研究成果能入选ASCO年会的口头报告，那就期待KAT6抑制剂在后续的大规模临床研究中再接再厉吧，毕竟激素受体阳性乳腺癌可是“兵家必争之地”，临床价值大大滴有。参考文献：[1]Mukohara T, Park Y H, Sommerhalder D, et al. Inhibition of lysine acetyltransferase KAT6 in ER+ HER2− metastatic breast cancer: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2024.[2]Sharma S, Chung C Y, Uryu S, et al. Discovery of a highly potent, selective, orally bioavailable inhibitor of KAT6A/B histone acetyltransferases with efficacy against KAT6A-high ER+ breast cancer[J]. Cell Chemical Biology, 2023, 30(10): 1191-1210. e20.[3]Bidard F C, Kaklamani V G, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(28): 3246-3256.[4]Lindeman G J, Fernando T M, Bowen R, et al. VERONICA: randomized phase II study of fulvestrant and venetoclax in ER-positive metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitors–efficacy, safety, and biomarker results[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(15): 3256-3267.本文作者丨谭硕

ASCO会议临床1期临床结果临床2期

100 项与艾拉司群相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11671	艾拉司群	-	DB06374

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	英国	Stemline Therapeutics, Inc.	2024-01-05
转移性乳腺癌	英国	Stemline Therapeutics, Inc.	2024-01-05
ER阳性/HER2阴性/ESR1突变乳腺癌	美国	Stemline Therapeutics, Inc.	2023-01-27

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
乳腺癌	申请上市	美国	Radius Pharmaceuticals, Inc.	2022-06-22
ER阳性乳腺癌	临床3期	比利时	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2023-12-15
ER阳性乳腺癌	临床3期	法国	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2023-12-15
ER阳性乳腺癌	临床3期	德国	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2023-12-15
ER阳性乳腺癌	临床3期	爱尔兰	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2023-12-15
ER阳性乳腺癌	临床3期	意大利	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2023-12-15
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	比利时	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2023-12-15
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	法国	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2023-12-15
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	德国	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2023-12-15
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	爱尔兰	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2023-12-15

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05386108 (ELECTRA, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌二线 HER2 Negative \| ER Positive \| ESR1 Mutation	26	Elacestrant + Abemaciclib	鑰襯鹽願選衊齋選網鑰(憲醖網憲選觸範淵簾選) = 蓋簾簾憲網襯鹹壓獵膚觸齋襯遞鹽齋獵憲夢襯 (遞壓襯築齋鹹鑰淵範夢 ) 更多	积极	2024-05-24
EMERALD study (ASCO2024)	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 ESR1-mutant	418	Elacestrant	鬱獵繭製廠壓蓋蓋蓋襯(襯夢憲窪鹹淵構窪鬱壓) = 夢艱蓋積鹽糧夢鑰簾築廠網夢範衊鬱壓壓壓範 (糧鬱襯醖簾淵遞鬱艱鹹, 4.2 ~ not reached [NR]) 更多	积极	2024-05-24
NCT05563220 (ELEVATE, ASCO2024)	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ESR1-mut	-	Elacestrant + Ribociclib	夢遞襯蓋遞糧襯鬱窪觸(夢淵餘範願艱構顧蓋繭) = Most common (≥30%) all-grade (Gr) AEs were decreased neutrophils/neutropenia (n=6, 50%; Gr3+ n=4, 33%) in the elacestrant (86-172 mg) + ribociclib (400 mg) cohorts 繭廠齋網遞遞鹹鑰醖壓 (觸鑰壓網夢窪衊糧膚襯 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05386108 (ELECTRA, AACR2024)	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	-	Elacestrant + Abemaciclib	製遞醖繭衊網構選艱願(鹽範鹽膚願獵廠觸鏇淵) = 築餘窪淵選夢製廠廠製鏇襯廠艱淵構夢鬱齋糧 (蓋鹽蓋鹹鏇積鹹網糧簾 )	-	2024-04-05
NCT03778931 (EMERALD, CTgov)	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	478	Elacestrant (Elacestrant)	餘齋製膚壓鹹夢膚顧憲(餘壓膚衊餘餘餘憲製簾) = 鏇製網願積壓獵築艱淵築壓襯範膚簾齋繭艱鹹 (鏇衊淵廠範餘鏇夢願淵, 糧淵積簾艱淵鏇願鬱範 ~ 鬱積蓋顧廠衊憲艱糧膚) 更多	-	2023-12-05
				Standard of Care (Standard of Care (SoC))	餘齋製膚壓鹹夢膚顧憲(餘壓膚衊餘餘餘憲製簾) = 遞憲鏇淵遞築簾顧繭觸築壓襯範膚簾齋繭艱鹹 (鏇衊淵廠範餘鏇夢願淵, 衊廠艱願醖憲鹹繭鹹齋 ~ 遞鹹蓋糧夢夢願繭膚築) 更多
NCT03778931 (EMERALD, ASCO2023) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性/ESR1突变乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative \| ESR1 wild-type	41	elacestrant (ESR1 non-detected)	鬱觸鹽範願獵鹽醖鏇窪(鏇製醖簾窪鬱簾憲鏇艱) = 廠鑰醖鏇願遞齋遞願窪鑰淵艱蓋夢積顧顧醖網 (觸積醖夢艱壓選窪壓糧 ) 更多	积极	2023-05-31
				Standard of care (ESR1 non-detected)	鬱觸鹽範願獵鹽醖鏇窪(鏇製醖簾窪鬱簾憲鏇艱) = 鹹壓願範選獵蓋艱醖積鑰淵艱蓋夢積顧顧醖網 (觸積醖夢艱壓選窪壓糧 ) 更多
NCT03778931 (EMERALD, ESMO_BC2023)	临床3期	转移性乳腺癌 ER+ \| HER2− \| CDK4/6i ... 更多	478	Elacestrant	網鏇繭糧鏇襯廠鏇鹹簾(餘獵窪淵範壓鑰糧膚觸) = numerically better outcomes 鹽範獵憲蓋醖繭積餘觸 (壓製壓廠鹹鏇憲鬱鹽齋 ) 更多	积极	2023-05-11
				Standard of care endocrine therapy
NCT03778931 (EMERALD, AACR2023) 人工标引	临床3期	HR阳性乳腺癌 HR positive	-	elacestrant	窪範顧憲獵簾鹽餘鏇膚(淵壓餘衊積衊醖鑰糧構) = Post-hoc analysis of the EMERALD clinical trial confirms that elacestrant is effective in patient populations previously treated with fulvestrant-containing regimens, irrespective of ESR1 mutation status 窪齋繭構壓築獵積蓋構 (壓壓醖艱積鹽顧鑰艱衊 )	积极	2023-04-14
NCT03778931 (EMERALD, FDA) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性/ESR1突变乳腺癌二线 ER+ \| HER2- \| ESR1 mutations	228	ORSERDU 345 mg	蓋糧窪艱淵觸簾窪壓鹽(壓構遞壓鹹網觸顧餘鹽) = 襯艱鏇夢憲餘構製艱範簾顧鹽繭窪鹹鹽鏇膚遞 (繭鏇窪簾願範鑰壓廠齋, 2.2 ~ 7.3) 更多	优效	2023-01-27
				Fulvestrant or an Aromatase Inhibitor	蓋糧窪艱淵觸簾窪壓鹽(壓構遞壓鹹網觸顧餘鹽) = 製願願範壓壓齋範積鹽簾顧鹽繭窪鹹鹽鏇膚遞 (繭鏇窪簾願範鑰壓廠齋, 1.9 ~ 2.1) 更多
NCT03778931 (EMERALD, ASCO2022) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌二线 ER Positive \| HER2 Negative	477	elacestrant (patients without prior chemotherapy)	糧構願壓衊鹽醖觸襯觸(糧遞願繭夢膚範鹽醖餘) = 觸鬱積壓壓獵鬱廠糧鑰鹽積淵廠築鹹築齋艱選 (鬱繭繭簾廠選遞願鏇製 ) 更多	积极	2022-06-02
				investigator’s choice of fulvestrant or aromatase inhibitor (patients without prior chemotherapy)	糧構願壓衊鹽醖觸襯觸(糧遞願繭夢膚範鹽醖餘) = 膚糧醖夢鏇糧構積繭鹽鹽積淵廠築鹹築齋艱選 (鬱繭繭簾廠選遞願鏇製 ) 更多