Abemaciclib

点击上方蓝字 关注我们 编者按：随着乳腺癌治疗理念的不断更新，HR+/HER2-乳腺癌的术后辅助内分泌治疗已迈入个体化精准靶向时代。近年来，多项临床研究围绕CDK4/6抑制剂在辅助强化治疗中的应用展开深入探索。其中，NATALEE研究通过纳入更广泛的II–III期高复发风险患者，进一步证实了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗中的重要地位与临床价值。随着CDK4/6抑制剂在乳腺癌辅助治疗领域的不断突破，临床实践面临新的机遇与挑战。本期肿瘤瞭望《乳事大咖说》栏目，北京大学肿瘤医院邵彬教授特别邀请山西省肿瘤医院韩国晖教授、航空总医院耿凤勇教授、北京大学肿瘤医院邸立军教授、北京医院张永强教授、北京大学肿瘤医院汪星教授和山西省肿瘤医院王玉教授，围绕NATALEE研究最新数据及CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗中的临床应用展开深度对话，为临床诊疗提供参考。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 大家好，这里是肿瘤瞭望《乳事大咖说》专栏。本专栏主要聚焦于临床的热点与痛点，实时更新循证医学证据，同步全球视野，为临床寻找最优的解决路径。 今天，我们有幸邀请到了六位专家共同讨论辅助强化治疗中CDK4/6抑制剂的应用。分别是来自山西省肿瘤医院的韩国晖教授，航空总医院的耿凤勇教授，北京大学肿瘤医院的邸立军教授，北京医院的张永强教授，以及北京大学肿瘤医院的汪星教授和山西省肿瘤医院的王玉教授。 随着循证医学证据的不断发布，我们看到CDK4/6抑制剂在辅助强化治疗中取得了明确的生存获益。继阿贝西利之后，瑞波西利也在辅助强化治疗中显示出积极效果。CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的应用得到了广泛专家的认可。同时，相关研究也纳入了更广泛的人群，不仅包括传统的高危人群，还涵盖了Ⅱ期和T2N0等中危患者，这些患者也显示出明确的获益。随着循证医学证据的积累，2025年5月瑞波西利正式获批用于HR+/HER2-高复发风险的早期乳腺癌辅助治疗。 针对这些循证医学进展，我们邀请了六位专家进行深入讨论。首先，我想请教韩国晖教授，基于当前的临床治疗背景，您认为瑞波西利在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的地位如何？ 韩国晖 教授 山西省肿瘤医院 中国乳腺癌的发病特点与欧美有所不同，患者年龄更为年轻化。在中国，Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌的占比可能达到60%以上，这一比例明显高于欧美国家。在这样的疾病背景下，中国学者一直在积极探索乳腺癌内分泌治疗的最佳策略。 从靶向治疗到内分泌治疗的延长治疗，再到联合CDK4/6抑制剂，我们见证了治疗理念的不断演进。从MONARCH系列研究开始，包括NATALEE研究、DAWNA-A研究，我们都看到了CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的优异数据。 特别值得一提的是NATALEE研究，该研究纳入了更广泛的患者人群，包括Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者，这与中国人群中这类患者占比超过60%的实际情况高度契合。研究数据显示，经过44.2个月的随访，在Ⅱ期和Ⅲ期患者中，iDFS绝对获益提高了4.9%，而在N0患者中，iDFS绝对获益更是达到了5.1%。 如果我们将其与MONARCH E研究进行比较，可以发现NATALEE研究不仅覆盖了高危人群（如淋巴结4个以上以及N1伴有高危因素的患者），还纳入了中危患者群体。值得注意的是，对于N1但不伴有高危因素的患者，其复发风险实际上并不低；同样，对于N0但伴有高危因素的局部患者，也存在较高的复发风险。而这些患者在MONARCH研究中并未被充分覆盖。 从安全性角度来看，瑞波西利400mg剂量的使用显示出良好的耐受性，在三级以上腹泻和中性粒细胞减少等不良反应方面都具有较好的安全性表现。因此，我预计NATALEE研究的结果将能够惠及更广泛的中国患者人群。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 非常感谢国晖教授的精彩分享。从国晖教授的分享中，我们深入了解了CDK4/6抑制剂在激素受体阳性、HER2阴性早期乳腺癌高危患者中的应用价值。目前，学界对CDK4/6抑制剂的认可度越来越高，我相信这类药物必将为中国患者带来显著的临床获益。 同时，我们也需要关注这些药物可能存在的不良反应。通过规范的监测和管理，我们能够更好地控制不良反应，从而让患者获得最大程度的治疗获益。 接下来，我们请耿凤勇教授分享他的见解。刚才韩教授特别提到了三项重要的临床研究，随着CDK4/6抑制剂应用的日益广泛和可及性的不断提高，想请教耿教授在临床实践中如何选择适合使用CDK4/6抑制剂的患者，以及您的相关临床经验。 耿凤勇 教授 航空总医院 目前，在激素受体阳性、HER2阴性这一类型的乳腺癌中，早期患者占据了较大比例，约70%的患者属于这种分子分型。这类患者的术后辅助治疗已经进入了靶向内分泌治疗的时代。 MONARCH系列研究为阿贝西利的临床应用提供了有力支持，该药物目前已纳入医保目录。而最近发布的NATALEE研究为我们带来了新的选择——瑞波西利。这项研究的独特之处在于其覆盖了更广泛的患者人群，包括部分II期和所有III期患者。实际上，II期和III期患者在早期乳腺癌中占据了绝大多数。 对于这类患者如何进行强化治疗，NATALEE研究给出了明确的答案。经过四年的随访，研究显示患者的绝对获益达到4.9%，而且在不同绝经状态和年龄组中都观察到一致的获益结果。这为我们提供了重要的临床指导。 在患者选择方面，我们需要严格遵循指南和研究数据的入组标准。首先，对于有淋巴结转移的患者，无论是N1还是N2，都需要考虑使用芳香酶抑制剂联合瑞波西利进行强化治疗。如果是绝经前患者，还可以联合卵巢功能抑制药物。 对于N0患者，研究也明确了适用标准：肿瘤大于2cm且没有淋巴结转移，或者组织学分级为三级，可以考虑使用瑞波西利；对于肿瘤大于5cm的T3患者同样适用。此外，如果患者是T2N0，组织学分级为二级，同时伴有Ki-67大于20%，或者通过多基因检测显示为高复发风险，也可以考虑联合瑞波西利治疗。 值得注意的是，瑞波西利的临床试验数据提示，三年的强化内分泌治疗可能比两年更为有效。这是因为这类乳腺癌的复发风险具有持续性特点，特别是在治疗后的三到五年内仍处于高风险期。较长的治疗时间能够更好地覆盖这个高风险阶段，从而进一步降低早期乳腺癌患者的复发概率。 从用药方案来看，瑞波西利采用小剂量维持方案，每天两片，其毒副反应总体可控。但在使用过程中，我们需要特别关注两个方面的不良反应：一是QT间期的延长，对于有心脏基础疾病的患者需要定期进行心功能监测；二是肝功能损伤，对于有肝脏疾病或肝功能异常的患者，需要定期监测肝功能和相关指标，以确保用药安全。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 非常感谢耿教授的精彩分享。从疗效人群的精准分类到安全性管理的细致阐述，耿教授为我们展示了丰富的临床实践经验。这些经验对我们临床工作具有重要的借鉴意义。 从刚才国晖教授和耿教授的分享中，我们看到了NATALEE研究在中高危人群中取得的显著成果。特别是研究中包含的中危人群，以往MONARCH-E研究并未纳入这部分患者。令人鼓舞的是，对于N1不伴有高危因素的患者，以及T2N0伴有高危因素的患者，在使用瑞波西利后都观察到了与总体人群相似的获益。 今天我们也荣幸地邀请到了邸立军教授，想请邸教授谈谈对NATALEE研究中这部分中危人群结果的看法和解读。 邸立军 教授 北京大学肿瘤医院 在激素受体阳性乳腺癌的辅助强化治疗研究中，NATALEE研究是第二个取得阳性结果的重要研究。其最突出的特点就是纳入了中危人群，包括刚才邵教授提到的N1无论是否伴有高危因素的患者，以及N0伴有高危因素的患者群体。 研究结果显示，在总体人群中，四年的iDFS绝对获益达到4.9%。更重要的是，在各个亚组分析中都观察到一致的获益趋势：II期患者的绝对获益为4.3%，N0伴有高危因素的患者绝对获益达到5.1%。这说明这种治疗方案确实能为大多数中危人群带来辅助强化治疗的获益。 这种跨人群的一致获益可能源于几个关键因素：首先是药物本身的作用机制，从晚期系列研究来看，瑞波西利不仅能延长PFS，还在OS方面显示出优势，与其他CDK4/6抑制剂相比具有独特的疗效特点。其次是研究设计方面的优势，三年的瑞波西利治疗时长（相比MONARCH-E的两年和DAWNA-A的两年）可能提供了更持续的保护作用。此外，400mg的中间剂量方案可能提高了患者的耐受性和治疗依从性。这些因素共同促成了在中危人群中的良好疗效。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 非常感谢邸立军教授的精彩解读。对不同人群获益机制的深入分析，为我们在临床实践中更好地应用这些药物提供了重要的理论依据。 接下来，我们请张永强教授就一个临床医生普遍关心的问题分享见解。在当前精准治疗的大背景下，我们对HR+/HER2-乳腺癌患者已经有了很好的内分泌治疗效果，而CDK4/6抑制剂的加入为患者提供了进一步改善生存的机会。与此同时，我们也看到在对患者进行更精准分类的基础上，部分患者可以实施化疗降阶梯策略。想请张教授详细阐述一下，在化疗降阶梯与CDK4/6抑制剂强化治疗之间，我们应该如何平衡和选择？因为很多临床医生对这个问题的把握还存在一些困惑。 张永强 教授 北京医院 乳腺癌治疗确实已经进入精准诊断的时代。在不同的分子亚型中，我们都在积极探索新的治疗策略。随着新药物和新方法的出现，我们在提高患者长期生存率的同时，也在思考如何优化传统的治疗手段。 对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者，前期的研究已经取得了显著进展。例如，在淋巴结阴性甚至1～3个淋巴结转移的患者中，通过多基因检测指导，部分患者可以避免化疗，这些研究已经显示出良好的效果。 与此同时，CDK4/6抑制剂在早期患者中的应用为临床高危甚至中危患者，包括N0伴有高危因素的患者提供了新的治疗选择。值得关注的是，去年ASCO报道的MONARCH-E研究后续探索性分析显示，通过对ctDNA的监测发现，持续阳性的患者复发风险明显高于治疗有应答的患者。这提示未来CDK4/6抑制剂可能通过生物标志物进一步区分风险层次，帮助我们更精准地选择需要强化内分泌治疗的患者。 在临床实践中，我们经常会遇到一些特殊情况：虽然患者风险等级属于中等，但由于个人意愿、身体状况或年龄因素等原因，不适合或不愿意接受化疗。对于这类患者，如果我们认为内分泌治疗是更好的选择，CDK4/6抑制剂的联合使用将发挥重要作用。 特别值得一提的是，对于风险程度不是特别高的患者群体，比如淋巴结转移数量少、肿瘤体积小、ER阳性的患者，这些可能不符合MONARCH-E研究中定义的高危标准，但确实是需要关注的人群。对于不愿或不能接受化疗的N0或1～3个淋巴结转移的患者，选择瑞波西利联合内分泌治疗是一个值得考虑的方案。未来需要更多的临床研究和真实世界研究为这种化疗降阶梯联合内分泌强化治疗的策略提供证据支持。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 非常感谢张教授的分享。这些证据为我们展示了临床治疗的发展方向。然而，在临床实践中并非所有患者都完全符合临床试验的入组标准，这就需要我们根据研究结果，为患者制定个体化的治疗方案。 需要强化内分泌治疗的患者，我们应该积极进行强化治疗；而对于适合化疗降阶梯的患者，则需要深入研究如何与当前的内分泌治疗更好地结合。我们期待更多相关研究的开展，以帮助实现更精准的患者管理。 接下来，我们请汪星教授就一个具体问题分享见解。随着研究深入，NATALEE研究纳入了一部分N0患者，这些选择是基于怎样的考虑？从既往的真实世界数据或数据库信息来看，这些伴有高危因素的N0患者，其复发风险情况如何？ 汪星 教授 北京大学肿瘤医院 在传统的临床实践和风险分层中，我们通常将淋巴结阴性视为低危，阳性视为高危，这种划分相对简单。然而，越来越多的证据表明，部分淋巴结阴性的患者确实存在一定的复发风险因素。 NATALEE研究创新性地纳入了淋巴结阴性但伴有高危因素的患者群体，包括组织学分级三级、Ki-67大于20%等高危特征。研究结果显示，这部分患者从辅助强化治疗中的获益与全人群数据保持一致，说明研究设计具有前瞻性和科学性。 从真实世界数据来看，国家癌症中心在今年St.Gallen大会上报告了一项重要研究，纳入了近十年约28000例I-III期早期HR+/HER2-乳腺癌患者。分析显示，符合NATALEE研究入组标准的患者约占60%，与不符合标准的患者相比，其复发转移风险存在显著差异。 进一步分层分析发现，N1患者与N0伴有高危因素患者的五年无病生存率基本相当，都在15%左右。而淋巴结阴性的低危患者五年复发率不到7%。这表明，N0患者中高危与低危群体的复发风险相差近一倍，其生物学行为存在本质差异。 美国的真实世界研究也证实了这一发现，去年圣安东尼奥大会上报道的数据显示，无论是五年复发率、远处复发率还是总生存率，N0高危患者都与N1患者具有相似的预后特征。 基于这些证据，最新的指南体系（包括AJCC第八版分期、NCCN指南以及国内的CSCO、CACA指南）都将淋巴结阴性但伴有高危因素的患者纳入临床考量，推荐给予适当的强化辅助治疗。特别是瑞波西利等CDK4/6抑制剂的选择，为这部分患者提供了新的治疗机会。 未来，我们还需要向更精准的方向发展。例如，对于年轻患者（如小于40岁）是否需要区别对待，以及如何综合考虑病理特征、脉管癌栓、基因突变等因素来优化治疗选择，都是值得深入探讨的问题。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 感谢汪星教授的深入分析。高危患者的复发风险确实需要高度重视，而令人欣慰的是，我们现在有了有效的干预手段。通过CDK4/6抑制剂的强化治疗，这部分患者能够获得显著的临床改善。 同时，治疗过程中的监测也至关重要。现有研究显示，在CDK4/6抑制剂强化治疗期间，通过对特定指标的动态监测，可以实现更精确的预后评估和疗效判断。部分患者通过治疗可以实现生物标志物状态的转化，这也与更好的生存预后相关。 最后，我们请王玉教授就CDK4/6抑制剂使用过程中的疗效监测和治疗方案优化分享专业见解。 王玉 教授 山西省肿瘤医院 非常感谢邵教授提出这个重要问题。随着辅助强化治疗证据的不断积累，包括我们正在进行的研究，虽然规模还有限，但已经显示出重要价值。NATALEE研究不仅纳入了高危患者，还特别包括了N0伴有高危因素的人群。 目前的研究提示我们应该将ctDNA等新型检测方法纳入临床实践，但这并不意味着要完全以其作为术后辅助强化治疗的唯一标准。ctDNA的主要价值在于提供动态监测信息，帮助评估复发风险，指导后续治疗策略的调整。 然而，我们也要认识到其局限性。检测的准确性仍需提升，而且ctDNA阳性并不等同于疾病肯定存在，阴性也不能完全排除疾病风险。因此，在现阶段，ctDNA还不能完全替代传统的病理学标准。 在临床实践中，对于高风险患者，特别是N0伴有高危因素的群体，结合多种监测手段具有重要意义。通过准确识别这类人群，我们可以在后续的内分泌辅助治疗中实现更精准的个体化治疗，避免对低危患者进行过度治疗，从而在疗效和治疗安全性之间达到更好的平衡。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 非常感谢王玉教授的专业指导。ctDNA不仅在临床实践中具有重要价值，在临床转化研究中也具有重要意义。它不仅可以帮助我们进行疗效监测，还能为治疗策略的优化提供依据。 再次感谢六位教授的精彩分享和深入讨论。今天围绕NATALEE研究及CDK4/6抑制剂的交流，为HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗提供了丰富的临床见解和研究思路。我们期待更多高质量的研究证据指导临床实践，最终让更多患者从中受益。本次访谈到此结束，谢谢大家！ 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主任医师 副教授 擅长：乳腺癌的精准治疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗的综合性治疗。对于复发、耐药、难治性乳腺癌，不同分型：HER2 阳性，三阴性，激素受体阳性，各种转移形式：肝、脑、肺、骨、胸壁转移，胸腔积液，心包积液的综合治疗及副反应处理。 M.D.Anderson 访问学者 北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员 北京整合医学学会个案管理工作委员会副主委 北京乳腺病防治内科专委会副主委 中国健康管理协会乳腺健康管理分会副主委 中国医师协会科普分会乳腺学组副组长 中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专业委员会委员 中国医促会乳腺疾病分委会常委 中国健康促进会乳腺癌专家委员会常委 中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员 承担多项临床研究及基础研究工作，973课题第一参与人，国自然青年项目1项，面上项目1项，北京市科技新星项目1项。BMC Medicine 1篇，Small Methods 1篇。 韩国晖 教授 山西省肿瘤医院 主任医师、硕士生导师 山西省肿瘤医院乳腺外科副主任（主持工作）中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员山西省抗癌协会第六届理事会理事山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员山西省乳腺癌质量控制专家委员会副主任委员山西省医学会肿瘤分会委员山西省医师协会乳腺医师分会副会长山西省乳腺肿瘤专科联盟副理事长山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员北京乳腺病防治学会青委会副主任委员 耿凤勇 教授 航空总医院乳腺外科主任医师，教授，肿瘤外科学医学硕士 中国微创外科协会乳腺分会委员 中国抗癌协会乳腺委员会委员 北京肿瘤学会乳腺外科专业委员会委员 北京乳腺病防治学会内科专业委员会常委 1995年毕业于河北医科大学临床医疗系，1999年开始从事乳腺外科，2002年7月-2003年12月在天津医科大学附属肿瘤医院乳腺外科工作学习，2005年-2008年进入北京大学肿瘤医院学习，并获肿瘤外科学临床硕士学位，2008年7月在航空总医院乳腺外科工作至今，长期致力于乳腺疾病的临床研究与探索，具有丰富的临床经验。 邸立军 教授 北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主任医师 北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会候任主任委员 北京乳腺病防治学会内科分会候任主任委员 北京慢病乳腺癌整合防治全国专家委员会名誉主任委员 张永强 教授 北京医院肿瘤科主任医师，医学博士，硕导 中国性学会乳腺疾病分会主任委员 北京乳腺病防治学会内科专委会副主委，健康管理专委会副主委 北京医学会乳腺疾病分会常委 北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会副主委 北京中西医肿瘤防治技术创新联盟副会长 北京肿瘤学会理事 中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会理事 中国心理卫生协会老年心理卫生专业委员会委员 北京市科协人才奖项评审专家 汪星 教授 北京大学肿瘤医院乳腺癌预防治疗中心副主任医师、肿瘤学博士 北京大学肿瘤医院内蒙古医院乳腺肿瘤中心副主任 北京医师协会乳腺疾病专业委员会委员 北京围手术期学会乳腺外科专委会委员 北京癌症防治学会精准靶向专委会委员 中国健康促进基金会乳腺癌专委会委员 内蒙古自治区肿瘤性疾病医疗质量控制中心乳腺癌专委会秘书长 擅长乳腺癌早期筛查、术前/术后抗肿瘤治疗、各类乳腺癌相关手术治疗、前哨淋巴结活检、术中放疗等特色临床工作和科研。发表SCI及核心论文十余篇。 王玉 教授 山西省肿瘤医院乳腺放疗科主任、主任医师、硕士生导师 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员 山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员 山西省乳腺癌规范诊疗与质量控制专家委员会主任委员 山西省女医师协会临床肿瘤专业委员会主任委员 北京肿瘤防治协会放疗专业委员会副主任委员 山西省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员 山西省抗癌协会肿瘤免疫专业委员会副主任委员 山西省医师协会肿瘤医师分会总干事 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计，乳腺癌是全球第二大高发癌症，也是全球女性中最常见的癌症。 从古罗马时代开始，手术一直承担着乳腺肿瘤治疗的重任。19世纪末到20世纪上半叶，旨在减少复发的乳腺癌根治术（将切除范围从乳腺拓宽到周围的淋巴和胸肌）成为主流，消除激素依赖的“内分泌外科治疗”（即手术切除卵巢等器官）也开始萌芽。20世纪中叶以后，科学家逐渐认识到盲目扩大切除区域并不能改善患者的预后。同时，放疗与化疗快速发展，乳腺癌病理机制也逐渐被揭开，一系列新型药物得以研发问世，在传统手术和放化疗基础上形成了抗内分泌药物与抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物治疗并驾齐驱的局面，之前激进的手术方式逐渐退出历史舞台。 近十多年来，随着病理学、分子生物学、基因检测等学科和技术的发展，科学家们已经认识到乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病，探索出了更多治疗策略，新药研发技术的更迭也带来了全新分子类型的药物。乳腺癌治疗可谓进入了“大航海时代”。 图片来源：123RF 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款乳腺癌创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款乳腺癌创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来乳腺癌创新疗法的发展历程，向那些帮助广大患者解锁疾病“治愈密码”的英雄们致敬。 内分泌药物治疗：“最常见”乳腺癌患者的希望 20世纪60年代，随着雌激素受体（ER）被发现，科学家们逐渐认识到，大约60%~80%的乳腺癌都是激素依赖型（包括雌激素、孕激素、生长激素等），即激素受体（HR）阳性乳腺癌。因此可开发抗激素的内分泌治疗药物来抑制这类乳腺癌的生长。相比手术和放化疗，这类疗法的针对性和选择性更强，也逐渐取代了之前激进的“内分泌外科手术”。 20世纪70年代末，针对ER阳性乳腺癌的抗雌激素药物他莫昔芬（tamoxifen，商品名：Nolvadex）获FDA批准上市，拉开了乳腺癌内分泌药物治疗的序幕。多款芳香化酶抑制剂也相继登场，其中药理作用较强且耐受性较好的要数90年代末出现的第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑（anastrozole，商品名：Arimidex）、来曲唑（letrozole，商品名：Femara）和依西美坦（exemestane，商品名：Aromasin）。同一时期，以戈舍瑞林（goserelin，商品名：Zoladex）为代表的促性腺激素释放激素激动剂类药物也开始用于HR阳性乳腺癌患者。21世纪初，新的选择性雌激素受体调节剂氟维司群（fulvestrant，商品名：Faslodex）获FDA批准上市，用于HR阳性/HER2阴性乳腺癌。 传统内分泌治疗药物是通过“截断”激素供给来“饿死”癌细胞，而它的“好帮手”细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的出现，则推动内分泌疗法迈入了联合治疗的全新时代。 CDK4/6抑制剂通过阻断细胞周期中的关键调控蛋白，从而抑制癌细胞的增殖。相比仅内分泌治疗，内分泌治疗药物联合CDK4/6抑制剂可将患者的无进展生存期延长一倍以上。2015年以来，多款CDK4/6抑制剂陆续问世，如哌柏西利（palbociclib，商品名：Ibrance）、瑞波西利（ribociclib，商品名：Kisqali）与阿贝西利（abemaciclib，商品名：Verzenio）。这类药物不仅适用于疾病晚期，在早期乳腺癌的辅助治疗中也正在彰显潜力。 近年，在中国获批用于乳腺癌的CDK4/6抑制剂还有达尔西利（商品名：艾瑞康）、吡洛西利（商品名：轩悦宁）、伏维西利（商品名：复妥宁）、来罗西利（商品名：汝佳宁）和泰瑞西利（商品名：康美纳）。 首款HER2靶向疗法曲妥珠单抗的诞生 除了激素这一影响因素外，一些基因也被发现与癌症的发生发展有关。在这条道路上，以HER2为靶点的曲妥珠单抗的诞生具有划时代意义——它是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，也是第一个用于实体瘤治疗的靶向药物，并开创了乳腺癌靶向治疗的先河，自上市以来已惠及数百万名乳腺癌患者。 曲妥珠单抗的问世还要从1985年说起，那时基因泰克（Genentech，现为罗氏旗下子公司）的科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）博士和阿特·列文森（Art Levinson）博士发现了HER2基因，并推测其可能与癌症相关。1986年，乌尔里希博士关于HER2的分享引起了加州大学洛杉矶分校丹尼斯·史莱门（Dennis J. Slamon）教授的关注，二人随即开始了多年的合作。1987年，他们在《科学》杂志上发表研究，证实HER2基因确实与乳腺癌有关——在部分乳腺癌细胞中，HER2基因表达量非常高，而HER2阳性的乳腺癌比其他亚型扩散得更快、预后更差。后续一系列研究进一步证实了HER2会促进侵袭性癌症的形成。不难想象，如果能开发一种抗体药物来阻断HER2这种受体蛋白与配体的结合，进而抑制它的功能，可能是一种不错的选择。 然而，当基因泰克的迈克尔·谢泼德（H. Michael Shepard）博士和同事们成功设计出适用于人体治疗的抗体时，尚处于初创期的基因泰克因公司规划，决定停止支持尚未有成功先例的抗HER2新药开发。加上当时产业界对“单克隆抗体渗透实体肿瘤”的可能性有所犹疑，这一项目几乎到了死亡边缘。 好在，谢泼德博士、史莱门教授和基因泰克参与该项目的科学家们并未死心。他们通过放射性标记实验证明，这些抗体只在HER2过表达的肿瘤细胞中积累，并开发出了识别HER2阳性女性乳腺癌患者的诊断测试。此外，史莱门教授还经常在基因泰克的办公楼附近向路人介绍HER2项目的亮眼数据，大量无药可治的患者被打动，愿意参加临床试验。史莱门教授还在机缘巧合下成功说服了基因泰克的一位副总裁成为该项目的支持者，这位副总裁的母亲被确诊乳腺癌，他也深知患者有多么需要新的治疗选择。终于，在各方齐心协力之下，HER2项目被重启了。 1998年9月，经历了长达10年的曲折研发之路后，曲妥珠单抗（trastuzumab，英文商品名：Herceptin）成为首款获得FDA批准上市的HER2靶向药物。2001年发布的一项3期临床试验显示，在患有HER2阳性转移性乳腺癌、且此前未因癌症转移进行过化疗的患者中，只接受标准化疗的患者1年死亡率是33%，联用曲妥珠单抗后，1年死亡率减少到了22%。 更多HER2靶向疗法：从造福部分患者，到改变超一半患者的命运 在曲妥珠单抗问世后，科学家们继续探索开发出了一系列以HER2为靶点的具有不同作用机制的靶向药物，比如2013年问世的全球首个获批用于实体瘤的抗体偶联药物（ADC）、也是首款乳腺癌ADC疗法——恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，商品名：Kadcyla）。ADC疗法通过结合单抗的靶向能力与化疗药物的杀伤力，可以更精准有效打击癌细胞。 2019年，第二款靶向HER2的乳腺癌ADC疗法德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，商品名：Enhertu）闪耀登场，这款疗法在ADC的细胞毒性药物和连接子上进行了多种技术创新，带来了优异的疗效数据：在接受过多种（中位数为6种）前期疗法的HER2阳性乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗让多达97.3%的患者肿瘤缩小、消失或保持稳定（即疾病控制），患者的中位无进展生存期长达16.4个月。 不过问题来了——属于HER2阳性、适合HER2靶向药的患者只占所有乳腺癌患者的约20%。但“HER2阴性”并不等于癌细胞没有表达HER2，其中大部分只是表达水平不高而已。为了让HER2低表达的患者也有靶向药可用，医药企业与科学家们又踏上了探索之路。 之前已经“一战成名”的德曲妥珠单抗，也是在HER2低表达领域试水的药物之一，并于2022年再次带来了出乎意料的惊喜成果。这项临床试验的参与者都是HER2低表达的转移期乳腺癌患者，无法使用过去的HER2靶向药。试验中，相比标准疗法（化疗），德曲妥珠单抗能让患者肿瘤进展或死亡的风险降低50%。人们开始确信，真的有HER2靶向药可以打破常规限制，让HER2低表达的患者也能获益。 有多少乳腺癌患者是HER2低表达呢？80%的乳腺癌患者被认为是HER2阴性，但其中超过60%是有低度HER2表达的。也就是说，德曲妥珠单抗让HER2靶向药适用人群从原来的不到20%的HER2乳腺癌患者，一下子增加到了一半以上。 德曲妥珠单抗带来的这一颠覆性发现，让乳腺癌从分类与治疗都发生了翻天覆地的变化。2个月后，也就是2022年8月，美国FDA批准了德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌患者中的使用，正式开启了乳腺癌的分类与治疗变革。 其他获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的靶向药还有：帕妥珠单抗（pertuzumab，商品名：Perjeta）、马吉妥昔单抗（margetuximab，商品名：Margenza）、拉帕替尼（lapatinib，商品名：Tykerb）、奈拉替尼（neratinib，商品名：Nerlynx）和tucatinib（商品名：Tukysa）。在中国获批上市的还有吡咯替尼（商品名：艾瑞妮）、伊尼妥单抗（商品名：赛普汀）和维迪西妥单抗(商品名：爱地希)。这些新药为HER2阳性患者带来了更丰富的治疗选择。 免疫疗法和Trop-2靶向疗法：为难治患者带来新选择 尽管内分泌治疗和HER2靶向治疗覆盖了绝大多数乳腺癌患者，但并不适用于号称是“最毒”的三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌既不表达ER或孕激素受体（PR），也不是HER2阳性，难以针对性治疗，远端转移患者的5年生存率只有15%，远远低于HR阳性/HER2阴性与HR阴性/HER2阳性患者。 不过，这并不意味着三阴性乳腺癌没有任何可以靶向的靶点。近年来，免疫疗法在癌症治疗中掀起变革，也向“最难治”的三阴性乳腺癌发起了挑战，其中帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：Keytruda）于2020年获FDA批准，联合化疗用于治疗有PD-L1表达的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌。 科学家们还发现，在多种恶性肿瘤中表达量上调的Trop-2，在一些三阴性乳腺癌患者的癌细胞中也有表达。2020年，针对这一靶点的ADC疗法戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，商品名：Trodelvy）获FDA加速批准上市，为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗选择。同样靶向Trop-2的ADC疗法还有德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，商品名：Datroway），于今年获FDA批准用于治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者。 此外，PD-1抑制剂特瑞普利单抗（商品名：拓益），以及靶向Trop-2的抗体偶联药物芦康沙妥珠单抗（商品名：佳泰莱）也于去年在中国获批三阴性乳腺癌适应症。 针对遗传因素的其他靶向疗法 与此同时，越来越多与乳腺癌相关的致癌突变也浮出水面。多款针对这些驱动基因的疗法陆续问世，拓展了乳腺癌治疗的蓝图。 比如大家现在熟知的BRCA1和BRCA2基因，在20世纪90年代就被发现与遗传性乳腺癌有关。大约5%-10%的乳腺癌患者携带有BRCA基因突变。经过20多年的耕耘，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂破茧而出——2018年，奥拉帕利（olaparib，商品名：Lynparza）、他拉唑帕利（talazoparib，商品名：Talzenna）获FDA批准上市，让携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者有了靶向治疗药物。PARP蛋白是BRCA基因相关的替代修复通路，在BRCA突变癌症中同时抑制PARP会出现“合成致死”效应，从而杀死癌细胞。在中国获批用于这类乳腺癌治疗的PARP抑制剂还有氟唑帕利（商品名：艾瑞颐）。 在乳腺癌最常见类型（HR阳性/HER2阴性）中，还有一个基因突变极具意义——约40%的这类晚期乳腺癌患者携带PIK3CA突变，PI3K通路改变是这些患者疾病恶化、治疗耐药的最常见原因。2019年，alpelisib（商品名：Piqray）成为FDA批准的首款用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂。在携带PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中，相比仅用抗激素治疗，加用alpelisib让患者的中位无进展生存期接近翻倍。2024年，另一款PI3K抑制剂伊那利塞（inavolisib，商品名：Itovebi）也获批上市。 ESR1突变、PIK3CA/AKT1/PTEN变异同样会导致患者对内分泌疗法更容易耐药。针对这些通路，从2023年到今年9月底，共有3款疗法获FDA批准用于特定乳腺癌患者，包括两款雌激素受体降解剂艾拉司群（elacestrant，商品名：Orserdu）和imlunestrant（商品名：Inluriyo），以及一款AKT抑制剂卡匹色替（capivasertib，商品名：Truqap）。 此外，ATM、PALB2和TP53等基因也被陆续发现与乳腺癌有关，目前也已有相关研究在进行中。 乳腺癌管理进入“慢病”时代，探索仍在继续 过去25年间，FDA共批准了至少26款治疗乳腺癌的新疗法，除上述药物之外，还有化疗药白蛋白紫杉醇（paclitaxel，商品名：Abraxane）、伊沙匹隆（ixabepilone，商品名：Ixempra）和艾立布林（eribulin，商品名：Halaven），以及mTOR抑制剂依维莫司（everolimus，商品名：Afinitor）；近25年在中国获批乳腺癌适应症的还有化疗药物表柔比星（商品名：法玛新）、长春瑞滨（商品名：诺维本）、紫杉醇脂质体（商品名：力扑素）、多西他赛（商品名：泰索帝）和优替德隆（商品名：优替帝），以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺（商品名：爱谱沙）和恩替司他（商品名：景助达）。 作为新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法的研发提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。 得益于这些疗法的诞生、发展和乳腺癌早期筛查的推广，自20世纪90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈现下降趋势。如今，乳腺癌的5年生存率在部分国家和地区已达到90%以上，乳腺癌管理正在进入“慢病”时代。尤其近十年来，乳腺癌创新疗法迎来新一轮蓬勃发展，近10个不同细分治疗方向纷纷迎来“首款”疗法，让治疗更精准、更有效，更多患者的生命得以延长。 图片来源：123RF 不过，人类对乳腺癌的攻坚战远未结束，产业圈仍在探索更多创新疗法以更进一步改善患者生存。当前还有800多款针对乳腺癌的新疗法正处于积极的临床研究中，其中近60款疗法已进入3期临床阶段，涵盖小分子靶向药、多肽类药物（包括环状多肽和多肽偶联药物）、非降解型分子胶和治疗性疫苗（包括多肽疫苗）等。 在攻克乳腺癌的漫漫征途中，正是科学家们的坚守，以及广大患者及其家庭的信任，才让诸多创新疗法从理念变为现实。 最后，让我们再次向那些不畏艰难、抗击乳腺癌的勇士们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法的问世，为广大患者带去更多选择与希望。 参考资料（可上下滑动查看） [1] Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. 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