J2J-MC-JZLH EMBER-4: A Randomized, Open-Label, Phase 3 Study of Adjuvant Imlunestrant vs Standard Adjuvant Endocrine Therapy in Patients who have Previously Received 2 to 5 years of Adjuvant Endocrine Therapy for ER+, HER2- Early Breast Cancer with an Increased Risk of Recurrence - 18459

开始日期2023-04-27

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

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100 项与 Imlunestrant 相关的转化医学

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项与 Imlunestrant 相关的文献（医药）

2024-11-01·CANCER TREATMENT REVIEWS

Oral SERDs changing the scenery in hormone receptor positive breast cancer, a comprehensive review

Review

作者: Gheysen, Mathilde ; Neven, Patrick ; Wildiers, Hans ; Punie, Kevin

BACKGROUND:

Primary and acquired endocrine resistance remains a major issue in the treatment of hormone receptor positive breast cancer. Acquired resistance often results from estrogen receptor 1 (ESR1) mutations leading to estrogen independent estrogen receptor activation. Selective estrogen receptor degraders (SERDs) induce degradation of this receptor, thereby overcoming this resistance. The intramuscular administration and modest efficacy of fulvestrant, the first SERD, triggered development of oral, more potent SERDs. This narrative review gives an overview of the current evidence regarding this new drug class.

METHODS:

Medline/PubMed and Embase database were screened using a systematic search strategy. We assessed the San Antonio Breast Cancer Symposium abstract reports, the European Society of Medical Oncology (ESMO) and American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting resources by applying the following terms: 'SERD', 'giredestrant', 'elacestrant', 'imlunestrant', 'amcenestrant', 'camizestrant' and 'rintodestrant'.

CLINICALTRIALS:

gov was consulted to include ongoing trials.

RESULTS:

The search retrieved 1191 articles. After screening, 108 articles were retained. In the phase 3 EMERALD trial, elacestrant demonstrated benefit in progression free survival (PFS) in second line metastatic disease in postmenopausal women or men, leading to Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) approval for the ESR1 mutated population. This PFS advantage was more pronounced among patients who had priorly received at least 12 months of a cyclin-dependent kinases 4/6 inhibitor (CDK4/6i). In the phase 2 SERENA-2 trial, camizestrant improved PFS as second line treatment. However, trials of giredestrant and amcenestrant failed to show PFS benefit in second line metastatic setting. In the preoperative setting, several oral SERDs resulted in a significant reduction of tumoral proliferation. Furthermore, many trials are still in progress.

CONCLUSION:

Oral SERDs constitute an exciting new drug class. Ongoing and future research will further refine the role of these drugs next to standard endocrine treatments and targeted therapies.

2024-04-01·European journal of pharmacology

Pharmacological insights on novel oral selective estrogen receptor degraders in breast cancer

Review

作者: Guglielmi, Giorgio ; Fogli, Stefano ; Bengala, Carmelo ; Danesi, Romano ; Gol, Leila Sadeghi ; Del Re, Marzia

The therapeutic landscape of estrogen receptor (ER)-positive breast cancer includes endocrine treatments with aromatase inhibitors (AIs), selective estrogen receptor modulators (SERMs), and selective estrogen receptor degraders (SERDs). Fulvestrant is the first approved SERD with proven efficacy and good tolerability in clinical practice. However, drug resistance, low receptor affinity, and parental administration stimulated the search for new oral SERDs opening a new therapeutic era in ER + breast cancer. Elacestrant is an orally bioavailable SERD that has been recently approved by the FDA for postmenopausal women with ER+, human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-), estrogen receptor 1 (ESR1)-mutated advanced or metastatic breast cancer with disease progression following at least one line of endocrine therapy. Other molecules of the same class currently tested in clinical trials are amcenestrant, giredestrant, camizestrant, and imlunestrant. The current review article offers a detailed pharmacological perspective of this emerging drug class, which may help with their possible future clinical applications.

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Imlunestrant, an Oral Selective Estrogen Receptor Degrader, as Monotherapy and in Combination With Targeted Therapy in Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: Phase Ia/Ib EMBER Study

Article

作者: Lu, Yen-Shen ; Kim, Sung-Bae ; Jhaveri, Komal L. ; Bacchion, Francesca ; Ismail-Khan, Roohi ; Aftimos, Philippe ; Kaufman, Peter A. ; Osborne, Cynthia ; Nguyen, Bastien ; Parajuli, Ritesh ; Harnden, Kathleen ; Estrem, Shawn T. ; Li, Yujia ; Hamilton, Erika P. ; Smyth, Lillian ; Manso Sanchez, Luis ; Im, Seock-Ah ; Beeram, Muralidhar ; Lim, Elgene ; Saura, Cristina ; Bardia, Aditya ; Jeselsohn, Rinath ; Sammons, Sarah L. ; Ma, Cynthia X. ; Larson, Timothy ; Jerez, Yolanda ; Neven, Patrick ; Sohn, Joohyuk ; Wang, Hwei-Chung ; Sideras, Kostandinos ; Bhave, Manali ; Dhakal, Ajay ; Tao, Jessica J. ; Rodrik-Outmezguine, Vanessa ; Yves-Pierga, Jean ; Beck, J. Thaddeus ; Yonemori, Kan ; Yuen, Eunice

PURPOSE:

Imlunestrant is a next-generation oral selective estrogen receptor (ER) degrader designed to deliver continuous ER target inhibition, including in ESR1-mutant breast cancer. This phase Ia/b trial determined the recommended phase II dose (RP2D), safety, pharmacokinetics, and efficacy of imlunestrant, as monotherapy and in combination with targeted therapy, in ER-positive (ER+) advanced breast cancer (ABC) and endometrial endometrioid cancer. The ER+/human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) ABC experience is reported here.

METHODS:

An i3+3 dose-escalation design was used, followed by dose expansions of imlunestrant as monotherapy or in combination with abemaciclib with or without aromatase inhibitor (AI), everolimus, or alpelisib. Imlunestrant was administered orally once daily and with the combination partner per label.

RESULTS:

Overall, 262 patients with ER+/HER2– ABC were treated (phase Ia, n = 74; phase Ib, n = 188). Among patients who received imlunestrant monotherapy (n = 114), no dose-limiting toxicities or discontinuations occurred. At the RP2D (400 mg once daily), patients (n = 51) reported grade 1-2 nausea (39.2%), fatigue (39.2%), and diarrhea (29.4%). Patients at RP2D had received previous cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i; 92.2%), fulvestrant (41.2%), and chemotherapy (29.4%) for ABC and achieved a median progression-free survival (mPFS) of 7.2 months (95% CI, 3.7 to 8.3). Among patients who received imlunestrant + abemaciclib (n = 42) and imlunestrant + abemaciclib + AI (n = 43), most (69.4%) were treatment-naïve for ABC; all were CDK4/6i-naïve. Patients treated with imlunestrant + everolimus (n = 42)/alpelisib (n = 21) had received previous CDK4/6i (100%), fulvestrant (34.9%), and chemotherapy (17.5%) for ABC. No new safety signals or interactions with partnered drugs were observed. The mPFS was 19.2 months (95% CI, 13.8 to not available) for imlunestrant + abemaciclib and was not reached for imlunestrant + abemaciclib + AI. The mPFS with imlunestrant + everolimus/alpelisib was 15.9 months (95% CI, 11.3 to 19.1)/9.2 months (95% CI, 3.7 to 11.1). Antitumor activity was evident regardless of ESR1 mutation status.

CONCLUSION:

Imlunestrant, as monotherapy or in combination with targeted therapy, had a manageable safety profile with evidence of preliminary antitumor activity in ER+/HER2– ABC.

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2024-09-12

·药明康德

造福数百万患者！这类疗法正在改变癌症治疗

▎药明康德内容团队编辑乳腺癌是全球范围内第二常见的癌症。根据国际癌症研究机构（IARC）统计，超过80%的乳腺癌为雌激素受体阳性（ER+）。近年来，针对ER的蛋白降解疗法已一跃成为重要的乳腺癌治疗模式，得到了业内的广泛看好，也引来罗氏、阿斯利康、辉瑞等大型药企纷纷布局，药明康德亦有幸能为其中的多款疗法进行赋能。今天的这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，对这些已经获批，或近期内有望获批的疗法进行盘点。相关阅读：潜在“best-in-class”雌激素受体降解剂是怎样“炼”成的？相关阅读：PROTAC技术的过去与未来：从辉瑞的20亿美元合作说起…… 口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）疗法降解ER的小分子药物可以分为两大类，其中一种称为SERD。SERD与ER结合后通过引发ER的结构变化，使得细胞里的E3泛素连接酶能更好地识别ER，并在其表面打上“垃圾”标签，最终使ER被送到细胞的蛋白酶体中降解。早在2002年，首款SERD药物就获得美国FDA的批准上市，治疗对tamoxifen产生耐药性的ER受体阳性乳腺癌患者。然而它只能通过肌肉注射给药，限制了它与靶点的结合和效力。开发能够口服、疗效更好的SERD药物，便成了业内关注的重要方向。疗法：Elacestrant 研发公司：Stemline Therapeutics 研发阶段：已获批在诸多口服SERD药物中，Orserdu（elacestrant）率先撞线，于2023年获得美国FDA的批准。一项3期EMERALD试验显示，与标准治疗相比，elacestrant可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）。此外，在肿瘤具有ESR1突变（会导致耐药）的患者组中，elacestrant也能将患者疾病进展或死亡的风险降低45%（HR=0.55，95% CI：0.39-0.77）。疗法：Giredestrant（GDC-9545）研发公司：罗氏研发阶段：3期临床 Giredestrant具有独特的作用机制，在降解ER之前就可以抑制它的功能，从而更好地抑制其介导的基因表达。在2期临床试验coopERA中，giredestrant与CDK4/6抑制剂palbociclib联用作为新辅助疗法，在治疗早期ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者时，与活性对照组相比，可更有效地降低生物标志物Ki67的水平（Ki67的水平昭示了癌细胞的分裂速度）。 ▲Giredestrant简介（图片来源：罗氏官网）疗法：Camizestrant（AZD9833）研发公司：阿斯利康研发阶段：3期临床 Camizestrant在2022年2期临床试验的结果显示，与活性对照组相比，在晚期ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者中，camizestrant可显著减少患者疾病进展或死亡风险。阿斯利康认为camizestrant有望成为未来乳腺癌内分泌疗法的新支柱，目前它在多项3期临床试验中接受检验，治疗早期乳腺癌患者。 ▲Camizestrant的临床开发规划（图片来源：阿斯利康官网）疗法：Palazestrant 研发公司：Olema Oncology 研发阶段：3期临床 Palazestrant是一款ER的完全拮抗剂和SERD，能够完全阻断野生型和突变型转移性ER阳性乳腺癌中，由ER驱动的转录活性，展示了良好的抗肿瘤效果。此前公布的1b/2期临床试验结果显示，无论是在ESR1突变型肿瘤还是ESR1野生型肿瘤患者中，都观察到了肿瘤的缓解和持久的疾病稳定（SD）。 ▲Palazestrant作为单药，或与CDK4/6抑制剂联用，均展现抗癌活性（图片来源：Olema Oncology公司官网）疗法：Imlunestrant（LY3484356）研发公司：礼来研发阶段：3期临床 Imlunestrant是一款可穿越血脑屏障的SERD药物。它的设计目标是无论ESR1突变状态如何，均能够在整个给药期间持续抑制ER靶点的活性。去年12月公布的临床试验结果显示，imlunestrant作为单药疗法与CDK4/6抑制剂Verzenio（abemaciclib）和芳香酶抑制剂联用，在治疗ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌时达到62%的客观缓解率（ORR）和79%的临床获益率（CBR）。 ▲Imlunestrant简介（图片来源：礼来公司官网） PROTAC疗法近年来火热的蛋白降解嵌合体（PROTAC）技术也能用于降解ER。这种双功能分子的一端可与ER结合，另一端与E3泛素连接酶结合，将E3泛素连接酶募集到ER附近，驱动蛋白酶体介导的ER降解。此类疗法有望解决部分ER阳性乳腺癌的耐药性，包括ESR1突变产生的耐药性。疗法：Vepdegestrant（ARV471）研发公司：辉瑞/Arvinas 研发阶段：3期临床 2021年，辉瑞与Arvinas达成超20亿美元的研发合作，共同开发这款广受关注的PROTAC疗法。今年5月公布的1b期临床试验结果显示，vepdegestrant联合CDK4/6抑制剂palbociclib，在接受过多种前期治疗的局部晚期或转移性ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，达到42%的ORR。两家公司期望这款疗法能成为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性疗法。 ▲Vepdegestrant的研发布局（图片来源：辉瑞公司官网）改变乳腺癌的治疗方式得益于乳腺癌早期诊断技术的进步，越来越多的乳腺癌患者在癌症的早期就能得到确诊，尽早接受治疗，从而大幅延长了她们的生命。展望未来，此类能够降解ER的药物不仅有望治疗晚期乳腺癌，还可以预防早期乳腺癌患者在术后的复发，能改变未来乳腺癌的治疗方式，造福更多患者。在本文介绍的几款潜在重磅疗法之外，还有多家其它生物医药公司开发的疗法也已经进入后期临床开发阶段（详情请见下表）。我们很高兴能为此类具有重大意义的药物赋能，也期待这些疗法的临床开发顺利，为ER阳性乳腺癌患者提供更多更好的治疗选择。 ▲部分处于后期临床开发阶段靶向ER的蛋白降解疗法（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图，截至2024年8月28日） ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Neupane et al., (2024). Oral SERD, a Novel Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Cancer, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/cancers16030619 [2] Patel et al., (2023). An emerging generation of endocrine therapies in breast cancer: a clinical perspective. npj Breast Cancer,https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41523-023-00523-4 [3] Global cancer burden growing, amidst mounting need for services. Retrieved August 27, 2024, from https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/news/item/01-02-2024-global-cancer-burden-growing--amidst-mounting-need-for-services [4] Roche Pharma Day 2023. Retrieved August 27, 2024, from https://assets.roche.com/f/176343/x/72a34572bc/pharma-day-2023.pdf [5] IN VITRO EVALUATION OF PROTAC® DEGRADER ARV-110 (BAVDEGALUTAMIDE) FOR CYTOCHROME P450- AND TRANSPORTER-MEDIATED DRUG-DRUG INTERACTION. Retrieved August 27, 2024, from https://www.arvinas.com/wp-content/uploads/2022/09/ISSX-Poster_Zhang_2022.pdf 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床3期蛋白降解靶向嵌合体上市批准临床2期临床结果

2024-07-26

·FiercePharma

AbbVie ADC tops oncologist ranking of most exciting cancer candidates

Almost one-third of oncologists surveyed by ZoomRx view Teliso-V as a game changer. AbbVie could have the hottest cancer drug launch of 2025 on its hands. That is one takeaway from a recent ZoomRx survey, which found oncologists are more aware of and excited about AbbVie’s telisotuzumab-vedotin (Teliso-V) than any other investigational cancer candidate.AbbVie shared phase 2 data on Teliso-V, a c-Met-directed antibody-drug conjugate (ADC), in non-small cell lung cancer (NSCLC) late last year. Based on the results, the drugmaker plans to file for accelerated approval in the third quarter with a view to bringing the ADC to market in 2025. Excitement is already building in the oncology community.ZoomRx found 55% of oncologists are aware of Teliso-V. Almost one-quarter of oncologists named the candidate as one of the three most exciting cancer prospects in development, making it the most widely anticipated program in the survey.Almost one-third of the oncologists view Teliso-V as a game changer and almost one-quarter said they will prescribe the ADC. Those figures are lower than for some of the other drug candidates, but ZoomRx recommended a cautious reading of those aspects of the survey because of the low base sizes. Overall awareness of the candidates that scored higher on those rankings is relatively low. ZoomRx surveyed the oncologists from June 6-17. As such, the survey reflects what the physicians learned at the American Society of Clinical Oncology annual meeting but not Roche’s bombshell July 4 disclosure about the failure of its anti-TIGIT antibody tiragolumab in NSCLC. Roche subsequently stopped two other studies of the antibody and said it continued the remaining trials because enrollment was at or nearing completion.The results may have looked different if ZoomRx had polled physicians after July 4. Tiragolumab took second spot on the ranking of the investigational assets with the highest perception scores, reflecting the level of awareness and excitement.Almost half of respondents were aware of tiragolumab and 20% were excited about the asset, putting it in the top three candidates for both metrics. The belief tiragolumab may have superior efficacy, superior mechanism of action and be a game changer was held by between 43% and 54% of oncologists who were aware of the asset and familiar with its clinical trial data.Jazz Pharmaceuticals’ zanidatamab, AstraZeneca’s camizestrant and Eli Lilly’s imlunestrant completed the top five. Zanidatamab is a HER2 bispecific antibody. Camizestrant and imlunestrant are both selective estrogen receptor degraders.

ASCO会议抗体药物偶联物临床结果临床2期

2024-07-23

·药渡Daily

多家MNC竞逐SERD市场，AZ氟维司群销售额跳水，静待下一个王者

关键词 Elacestrant；SERD；研究进展近日，Stemline Therapeutics（美纳里尼全资子公司）/SciClone Pharmaceuticals（赛生药业）递交的「Elacestrant片」临床试验申请获CDE受理。 Elacestrant（艾拉司群）是一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），2023年1月被FDA批准用于绝经后女性和成年男性晚期或转移性乳腺癌，这些既往至少接受过一线内分泌治疗后疾病进展，并伴有雌激素受体1基因（ESR1）突变的雌激素受体（ER）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性,商品名为Orserdu。 2023年2月，乳腺癌NCCN指南更新至Version 2.2023作出相应推荐：新增“FDA批准的口服SERD药物Elacestrant作为其他推荐方案的2A类证据治疗HR+、HER2-、ESR1突变晚期乳腺癌”。作为FDA批准的首个口服SERD，业界非常看好Orserdu，预计其2023年销售额将至少达到1.75亿美元。 Elacestrant由Radius Health研发，2020年美纳里尼获得其全球许可。2023年11月，赛生药业与美纳里尼签订独家许可及合作协议，获得Elacestrant在中国境内开发和商业化授权。 01 「HR+乳腺癌内分泌治疗现状」乳腺癌是全球女性发病率最高的癌症。据GLOBOCAN 2022发布的数据，2022年全球乳腺癌年新发病例数达231万，死亡病例数达67万。激素受体阳性/人表皮生长因子受体阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%。内分泌治疗是HR+乳腺癌重要的治疗方式，临床常用药物包括选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬、托瑞米芬）、选择性雌激素受体降解剂（SERD，如氟维司群）和芳香化酶抑制剂（AI，如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦）等。其中SERM如他莫昔芬，其结构与雌激素相似，在靶器官内与雌激素竞争结合ER，阻断雌激素与ER的结合发挥作用。SERD通过与癌细胞表面的ER相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低ER水平，抑制癌细胞的生长。仅从作用机制上看，SERD优于SERM。AI通过抑制雌激素生成发挥抗肿瘤效应，但由于ESR1突变可导致ER不依赖于雌激素而异常活化，这导致AI耐药或者疗效不佳。上述三类内分泌治疗药物中，SERD获批品种最少，仅两款，即氟维司群和艾拉司群，这两款药物获批时间间隔超20年。其中原研氟维司群（商品名：Faslodex）由阿斯利康（AZ）研发，最早于2002年4月被FDA批准单药用于抗雌激素药物（如他莫昔芬）治疗后病情仍趋恶化的绝经后ER+乳腺癌，随后又被批准单药一线治疗绝经期HR+、HER2-晚期乳腺癌。此外，Faslodex还被批准联合多种药物用于治疗乳腺癌，如联合ATK抑制剂Truqap（Capivasertib）用于治疗接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展，且存在一个或多个PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变的成人HR+、HER2-乳腺癌；联合CDK4/6抑制剂Ibrance（哌柏西利）用于接受内分泌治疗后进展的HR+、HER2-转移性乳腺癌女性患者；联合CDK4/6抑制剂Verzenio(阿贝西利）用于治疗晚期或转移性HR+、HER2-乳腺癌女性患者。此外，Faslodex联合PI3K抑制剂Inavolisib（GDC-0077）和哌柏西利治疗HR+、HER2-，且携带PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的NDA正在接受FDA优先审查。 Faslodex曾是销售额超10亿美元的重磅品种，但随着专利到期，仿制药的获批上市，其销售额急剧下滑，已由2018年的10.28亿美元下降至2023年的2.97亿美元。艾拉司群是全球批准的第二款SERD。已公布的III期临床研究EMERALD结果显示：在内分泌治疗耐药的ESR1突变患者中，艾拉司群组的中位无进展生存期（PFS）为3.8个月，而氟维司群或AI组为1.9个月，艾拉司群组12个月PFS率达26.8%，而氟维司群或AI组为8.2%。此外，艾拉司群在临床使用上有一个巨大优势，即口服给药，而氟维司群需通过肌肉注射给药。 02 「在研SERD进展,多款进入III期临床」 SERD是药企争相布局的热门领域，目前全球还有多款在研，详见下表。与氟维司群不同，在研SERD几乎全通过口服给药。药物类型上，除了小分子化药，在研在研SERD还涉及PROTAC降解剂，如ARV-471。全球部分在研SERD 资料来源：公开资料、药渡数据研发进度上，多款SERD进入III期临床。罗氏的Giredestrant是一种高效、非甾体类口服SERD，临床前疗效优于氟维司群等药物，耐受性良好，在ESR1突变和既往接受过氟维司群治疗的晚期乳腺癌患者中单药治疗或与哌柏西利联合使用时显示出良好的抗肿瘤活性。礼来的Imlunestrant是一款口服SERD，并具有单纯拮抗性。其专门设计用于在整个给药期间提供持续的雌激素受体靶点抑制，而不受ESR1突变状态的影响。I期临床试验中，Imlunestrant在接受过多种前线疗法的乳腺癌患者中获得早期积极疗效。目前，Imlunestrant正在进行EMBER-3、 EMBER-4两项大型全球III期临床，其中EMBER-3研究旨在比较Imlunestrant+研究者选择的内分泌疗法、Imlunestrant+阿贝西利相较Imlunestrant单药治疗ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的PFS是否改善。EMBER-4研究旨在评估Imlunestrant辅助治疗对比标准辅助内分泌疗法，在既往接受2至5年辅助内分泌治疗的 ER+、HER2- 早期乳腺癌且具有较高复发风险的患者中的疗效和安全性。此外，礼来还在探索Imlunestrant联合阿贝西利和LOXO-783（PI3Kα H1047R抑制剂）的潜力。阿斯利康的Camizestrant是新一代口服SERD和纯ERα拮抗剂，在一系列临床前模型（包括具有ER激活突变的模型）中显出抗癌活性。I期研究SERENA-1结果显示：Camizestrant单独给药或联合哌柏西利给药时，Camizestrant耐受性良好，且具有良好的抗肿瘤作用。SERENA-2研究探索性分析显示：Camizestrant在早期和持续抑制雌激素受体基因突变（ESR1m）ctDNA方面均优于氟维司群，并且早期ESR1m ctNDA水平减少≥50%与Camizestrant治疗的PFS延长相关。SERENA-3研究显示：75mg Camizestrant可实现最大程度的ER降解和Ki67抑制。此外，Camizestrant联合哌柏西利或阿贝西利一线治疗ESR1突变、ER+转移性乳腺癌、以及联合哌柏西利一线治疗ER+局部晚期或转移性乳腺癌的两项3期临床正在进行中。赛诺菲的Amcenestrant是一种优化的口服SERD，但由于其单药治疗既往接受过激素治疗的ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的2期临床试验AMEERA-3、以及其联合哌柏西利治疗晚期一线ER+、HER2-晚期乳腺癌的3期临床试验AMEERA-5的失败，赛诺菲2022年终止了Amcenestrant的全球开发。 Olema Oncology的OP-1250是一款兼具完全雌激素受体拮抗剂（CERAN）和SERD活性的口服小分子，能有效且完全地抑制ER（AF1和AF2转录激活域）的活性，阻断ER驱动的转录活性，抑制ER驱动的乳腺癌细胞生长，并诱导ER降解。已公布的OP-1250治疗晚期ER+、HER2-乳腺癌的首个I/II期临床试验结果显示：OP-1250表现出极好的药代动力学特性，支持每日给药1次，且具有良好的耐受性和明确的疗效信号。2022年7月，该药被FDA授予快速通道资格，用于治疗此前接受一种或多种内分泌疗法（至少一种疗法结合了CDK4/6抑制剂）后疾病进展的ER+、HER2-的转移性乳腺癌。 Arvinas与辉瑞共同开发的ARV-471是一款可诱导ER活性降解的强效、选择性、口服可生物利用的PROTAC蛋白降解剂。临床前研究显示：ARV-471可在肿瘤细胞内降解几乎所有的ER分子，并在许多ER驱动的动物肿瘤模型中，引起肿瘤大量的缩小。而且，与标准护理氟维司群相比，ARV-471无论是作为单一药物还是与CDK4/6抑制剂联合使用时，均显示出优越的抗肿瘤活性。最新公布的ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌的II期临床试验VERITAC队列数据显示：所有患者的临床获益率（CBR）为38%，其中针对ESR1野生型患者的CBR为20%，针对ESR1突变型患者的CBR为51.2%。不过ARV-471针对所有患者的CBR与前两年公布的数据相比较低。 ARV-471联合哌柏西利治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌的Ib期临床试验ARV-471-mBC-101数据显示：所有患者的CBR为63%，其中ESR1突变患者的CBR为72%，ESR1野生型患者的CBR为53%。当使用3期试验推荐剂量（RP3D）200 mg时，CBR为67%，其中ESR1突变患者的CBR为79%，ESR1野生型患者的CBR为43%。在31例可评估患者中，ORR为42%。在15名可评估的接受RP3D的患者中，ORR为53%，其中ESR1突变患者的ORR为60%，ESR1野生型患者的ORR为40%。患者的中位PFS为11.2个月。接受RP3D治疗的患者的mPFS为13.9个月，其中ESR1突变患者的mPFS为13.9个月，ESR1野生型患者的中位PFS为11.2个月。此外，在所有vepdegestrant剂量组中，无论ESR1突变状态如何，患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平在经过一个治疗周期后显著降低（平均变化-98.9%）；在RP3D剂量下，ESR1突变型患者的ctDNA在7个治疗周期中持续下降。目前，ARV-471单药二线治疗ER+、HER2-乳腺癌，以及联合哌柏西利二线治疗ER+、HER2-转移性乳腺癌的两项3期临床试验正在进行中。益方生物的D-0502是其自主研发的一款口服SERD，临床前研究和临床研究均显示其具有优良的抗肿瘤活性及安全性。已公布的Ib期临床试验结果显示：D-0502单药治疗ER+、HER2-女性乳腺癌安全性良好，并初步展现出可喜的抗肿瘤效果——CBR为47.1%，ORR为15.7%。在与氟维司群CONFIRM研究相似的受试者中，D-0502单药治疗的CBR为50.0%，ORR为12.5%，DCR为70.0%，中位PFS为7.4个月。目前，D-0502针对既往经治ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的注册性III期临床试验正在进行中。此外，D-0502还被开发联合哌柏西利治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌。除了上述药物，还有多款在研SERD处于I期临床,这些药物大多由我国药企开发。其中海正药业的HS234是一种口服SERD，同时兼备拮抗和促进雌激素受体降解的作用。先声药业的SIM0270是新一代口服SERD，具有高活性、高血脑屏障通透性和良好的安全性。 03 「总结」鉴于乳腺癌患者群体的逐年攀升，SERD的市场规模也将同步增长。弗罗斯特沙利文分析，2030年全球SERD市场规模有望达到66亿美元，其中中国市场达到86亿元。然而，目前全球已获批的SERD药物屈指可数，原研氟维司群的市场规模随着专利到期，仿制药的获批上市急速骤减。艾拉司群有望凭借口服、临床效果优势，逐步侵蚀氟维司群市场。纵观在研SERD，多款进入III期临床，但整体试验数据并不十分亮眼，未来谁将率先出线还无法预测。不过在研SERD不断优化，除了小分子，还包括PROTCA降解剂，而且部分在研SERD还具有雌激素受体拮抗剂活性。期待在药企的不懈坚持下，SERD市场早日迎来新生力量。参考资料 1.《益方生物D-0502治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌Ib期研究结果亮相2023 SABCS》.益方生物.2023年12月08日 2.《2023 ESMO｜邵志敏教授：未来可期，口服SERD药物Camizestrant将成为乳腺癌内分泌治疗新方法》.医学界肿瘤频道.2023年10月23日 3.《口服SERD桂冠难夺！赛诺菲、罗氏相继失败，益方生物加入竞争》.同写意.2022年04月28日 4.《AZ、礼来、益方……群雄逐鹿SERD口服药》.一度医药.2023年03月09日

申请上市临床2期优先审批临床申请

100 项与 Imlunestrant 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2021-10-04
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	中国	Eli Lilly & Co.	2021-10-04
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2021-10-04
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Eli Lilly & Co.	2021-10-04
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2021-10-04
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	奥地利	Eli Lilly & Co.	2021-10-04
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	比利时	Eli Lilly & Co.	2021-10-04
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	巴西	Eli Lilly & Co.	2021-10-04
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	捷克	Eli Lilly & Co.	2021-10-04
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	法国	Eli Lilly & Co.	2021-10-04

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04188548 (EMBER Study, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床1期	ESR1 mutation	262	Imlunestrant monotherapy	鹹鑰醖遞簾憲糧鏇簾鬱(獵襯築鹽鑰築願範鏇憲) = 構廠製醖選觸鑰憲鹽糧鹹蓋蓋繭蓋遞範壓鹽糧 (鹽窪觸鏇網選簾艱築願, 3.7 ~ 8.3)	积极	2024-09-06
				Imlunestrant + abemaciclib	鹹鑰醖遞簾憲糧鏇簾鬱(獵襯築鹽鑰築願範鏇憲) = 糧簾獵壓蓋鹽願壓憲糧鹹蓋蓋繭蓋遞範壓鹽糧 (鹽窪觸鏇網選簾艱築願, 13.8 ~ not available)
NCT04188548 (EMBER, ASCO2024) 人工标引	临床1期	子宫内膜癌 ER+	72	Imlunestrant	壓獵顧壓願糧齋憲餘網(遞構願襯繭衊選鏇積廠) = 網積鏇夢齋獵餘淵築網構鹹簾願夢製蓋餘簾願 (鏇艱憲構餘顧觸醖鹽淵 ) 更多	积极	2024-05-24
				Imlunestrant + Abemaciclib	壓獵顧壓願糧齋憲餘網(遞構願襯繭衊選鏇積廠) = 膚獵鑰鏇繭築壓醖簾壓構鹹簾願夢製蓋餘簾願 (鏇艱憲構餘顧觸醖鹽淵 ) 更多
NCT04188548 (EMBER, ASCO2024) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阳性乳腺癌 HER2 Positive	45	Imlunestrant + Trastuzumab	鏇構網築繭襯鬱夢糧觸(鹽製醖網顧觸願鏇繭窪) = 遞顧窪觸觸顧鹽鑰膚範襯鬱製遞淵獵淵顧壓獵 (廠築糧構廠鹽構獵廠簾 ) 更多	积极	2024-05-24
				Imlunestrant + Trastuzumab + Abemaciclib	鏇構網築繭襯鬱夢糧觸(鹽製醖網顧觸願鏇繭窪) = 製範積繭膚憲鑰觸憲蓋襯鬱製遞淵獵淵顧壓獵 (廠築糧構廠鹽構獵廠簾 ) 更多
NCT04188548 (EMBER, ESMO_BC2024) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative	109	Imlunestrant	膚觸淵簾糧醖衊製窪製(繭製憲築鹹廠齋網簾範) = 願鑰鑰淵鹹鹹製選範淵鹹觸齋願鬱齋鏇鹽積襯 (壓構憲蓋鑰鹹壓膚製鏇, 32 ~ 52)	不佳	2024-05-14
				Imlunestrant (without baseline detectable ctDNA)	膚觸淵簾糧醖衊製窪製(繭製憲築鹹廠齋網簾範) = 鹹構糧遞遞積築齋繭鏇鹹觸齋願鬱齋鏇鹽積襯 (壓構憲蓋鑰鹹壓膚製鏇 )
EMBER (Biospace) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌末线 ER Positive \| HER2 Negative	-	Imlunestrant + Verzenio + AI	觸艱鑰網醖廠淵鑰積簾(簾餘簾糧齋築淵積遞獵) = 餘繭壓網餘願築網築網蓋製醖製夢蓋積鹹鹽顧 (鬱遞夢獵夢鹽觸鏇製鏇 ) 更多	积极	2023-12-05
				Imlunestrant + Verzenio	觸艱鑰網醖廠淵鑰積簾(簾餘簾糧齋築淵積遞獵) = 顧餘範積製獵蓋願鬱襯蓋製醖製夢蓋積鹹鹽顧 (鬱遞夢獵夢鹽觸鏇製鏇 ) 更多
NCT04188548 (EMBER, ESMO2023) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| ER Positive	177	Imlunestrant	鑰製艱鹹願觸憲築構鹽(積廠鏇鬱顧憲鑰遞糧蓋) = Imlunestrant monotherapy (Nausea 40%,Fatigue 32%,Diarrhea 31%);Imlunestrant + everolimus ( Diarrhea 55%,Fatigue 45%, AST increase 38%);Imlunestrant + alpelisib (Diarrhea 86%,Rash 67 %,Hyperglycaemia 62%) 獵廠構鹽繭繭繭簾顧選 (築醖鹽鹹蓋夢簾繭鏇簾 )	积极	2023-10-22
				Imlunestrant + everolimus
NCT04188548 (EMBER, ASCO2022)	临床1期	子宫内膜样腺癌 \| ER阳性乳腺癌	138	Imlunestrant	襯鹹憲淵遞衊構窪顧廠(鑰網構積淵顧範觸蓋窪) = 獵醖繭鑰觸鹹鹽鏇鏇餘齋範鹽夢鏇壓鹹遞憲觸 (鹹夢鑰廠築餘築簾願醖 ) 更多	-	2022-06-02
NCT04188548 (EMBER, ASCO2021) 人工标引	临床1期	子宫内膜样腺癌 \| ER阳性乳腺癌 ER Positive	28	LY3484356	鑰糧鬱膚襯壓鏇淵餘願(壓齋餘糧淵膚艱齋遞夢) = 憲壓膚夢淵醖鏇憲簾壓選蓋鑰鹹窪廠製繭鹽憲 (襯遞蓋糧膚醖範網鏇網 ) 更多	积极	2021-05-20