点击上方蓝字 关注我们编者按乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,2024年2月1日,根据世界卫生组织(WHO)下属国际癌症研究机构(IARC)发布的最新数据,2022年全球乳腺癌新发例数高达230万,仅次于肺癌。其中HER2阳性乳腺癌进展快、复发风险高,曾是预后最差的乳腺癌类型。近20年,随着抗HER2治疗的出现及发展,HER2阳性早期乳腺癌患者预后明显提高。但是即使在标准的化疗联合抗HER2靶向的(新)辅助治疗之后,局部复发与远处转移仍是患者不得不面对的严峻挑战:经曲妥珠单抗治疗1年的患者10年复发率为31%[1],经曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗1年的淋巴结阳性亚组患者6年复发率为12%[2];新辅助后疾病残留的患者接受T-DM1治疗后,3年和7年疾病复发率分别近12%和20%[3]。并且HER2阳性乳腺癌在诊断后的1-3年内存在复发高峰,即使应用曲妥珠单抗治疗之后,复发风险仍持续存在。在此背景下,Ⅲ期ExteNET研究探索了曲妥珠单抗后的序贯治疗模式。该研究评估了HER2阳性乳腺癌患者完成1年曲妥珠单抗辅助治疗后使用奈拉替尼辅助强化的价值。研究结果显示,ITT人群2年、5年的复发风险分别降低了33%和27%,淋巴结阳性亚组患者和HR阳性患者5年复发风险分别降低30%和42%[4,5]。其中高危人群获益更为显著:激素受体阳性/完成曲妥珠单抗辅助治疗≤1年(HR+/≤1年)且新辅助non-pCR的患者较安慰剂组,5年iDFS绝对获益达到7.4%,8年OS绝对获益达到9.1%[5]。基于以上结果,奈拉替尼分别于2017、2018年在美国和欧盟上市。2020年4月27日,奈拉替尼在中国上市,获批用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗。随着2021年被纳入国家医保,奈拉替尼的可及性大大增加,也得到了国内指南的大力推荐。尤其对于淋巴结阳性的患者,属于复发高危人群,《CACA-CBCS指南》2025版推荐高危(任何pN+)患者在初始的辅助化疗联合抗HER2治疗后,使用奈拉替尼进行后续的强化治疗。对于淋巴结阴性并且pT1c及以上的中危患者,也推荐考虑使用奈拉替尼进行辅助强化治疗,以尽量降低癌症复发的可能性。病例分享专家简介孙哲昆明医科大学第一附属医院乳腺外科主治医师云南省医学分会乳腺疾病分会委员云南省医学会日间医疗分会肿瘤日间化疗学组委员中国解剖学会临床神经解剖分会委员中国研究型医院学会整形分会青年委员主要从事以乳腺疾病为主的临床及科研研究,主要研究方向为乳腺癌术后整形、乳腺癌综合治疗曾发表SCI及核心期刊文章多篇,参与多项国自然及省级科研基金研究2018“赫然新声”全国中青年演讲赛西南赛区冠军病例介绍患者基本信息患者:女年龄:40岁主诉:发现左乳肿物1年现病史:患者1年前无意中发现左乳肿物,约2cmx2cm大小,无局部红肿,无发热,无乳头溢液,无明显疼痛,无咳嗽咳痰,无腹痛腹泻。于2023年6月24日在我院门诊就诊,行超声提示:左乳4点方向实性结节(BI-RADS 4C类),门诊以“左乳肿物(乳腺癌可能)”收入我科,患者患病期间,精神可,睡眠、食欲欠佳,大小便无明显异常,体重无明显变化。既往史:无特殊个人史:出生于云南昆明,无烟酒史,无疫水疫区等接触史。既往体健,无其他基础疾病。家族史:无特殊体格检查视诊:双乳大小、位置基本对称,乳晕区无明显色素沉着,皮肤无明显红肿、破溃、橘皮样改变(-)、酒窝征(-)触诊:左乳4点钟见一肿物,大小约2.0x2.0cm的不规则肿物,质硬,活动度差,表面欠光滑,边界不清,无压痛,右乳未触及明显肿物,左侧腋窝及双侧锁骨上未触及明显肿大淋巴结。影像学检查· 乳腺彩超2023-06-26彩色多普勒超声宽景成像+术前体表定位: 1、左乳4点钟方向实性肿块(乳腺Ca可能,BI-RADS 4C类),已体表定位,此次定位仅供手术医生参考。2、双乳乳腺增生症。3、双侧腋窝探及多个淋巴结。图1. 2023年6月24日乳腺彩超辅助检查· 乳腺MR图2. 2023年6月28日乳腺MR结果1、左乳外下象限肿块,考虑恶性。(BI-RADS 5)2、左侧乳头凹陷并强化,左乳下份皮肤结节样强化,请结合临床及其他检查。3、右乳外份条带样异常信号,硬化性腺病与其他待鉴别,必要时活检。(BI -RADS 4A)4、双乳多发点结状强化灶。(BI-RADS 3)· 乳腺DR图3. 2023年6月27日乳腺DR结果1、左乳外下象限前中带肿块,恶性可能。(BI-RADS 4C)2、右乳外上象限中后带局限性非对称致密,建议进一步检查。(BI-RADS 0)· CT图4. 2023年6月27日CT结果1、双肺肺气肿并散在肺大疱。2、双肺多发微小结节,多为磨玻璃结节,密切随诊。3、左乳外份肿块,建议乳腺相关检查。· 穿刺病理图5. 2023年6月28日穿刺病理结果免疫组化及相关检查:P63(部分+),SMMHC(部分+),CK5/6(部分+),ER(+,约90%强),PR(+,1% -2%强),HER-2(2+),AR(+,约80%-90%强),Ki-67(+,约20%-30%),P120(+),E-cad(+),Syn(-),CgA(-),GATA-3(+),CD34(血管+)。病理诊断:(左乳穿刺组织)浸润性乳腺癌,NST,2级(腺管形成3分,核级3分,核分裂1分,总分7分),伴导管原位癌(中核级,无坏死)。病理诊断:(左乳)浸润性乳腺癌;-NST,WHO 2级;-伴导管原位癌(约40%,中核级伴坏死);-体积:2.5cmX2.0cmx2.0cm;-神经及脉管侵犯(-);-乳头及各手术切缘(-)。最终诊断:左乳浸润性乳腺癌,pT2N0M0 WHO2级,三阳型治疗经过一、手术治疗入院后完善相关检查,排外穿刺禁忌,于2023-06-27日局麻下行左乳肿物空芯针穿刺活检术,穿刺结果:(左乳穿刺组织)初步考虑为浸润性癌。积极完善相关检查,排外手术禁忌症后,于2023-07-06日全麻下行左单侧乳房根治性切除术伴同侧腋窝前哨淋巴结活检术,术后患者恢复良好,术后病检:(左乳)浸润性乳腺癌,II级;免疫组化:Ki-67(15%+),ER(85%,2+),PR(-),HER-2(2+)。HER-2基因有扩增,神经侵犯(-),脉管癌栓(-),LN (0/8)。· 术后病理图6. 2023年7月6日术后病理免疫组化及相关检查:Ki-67(15%+),CK5/6(-),ER(85%,2+),PR(-),AR(90%,2+),HER-2(2+),P120(+),E-cad(+),β-catenin(±), Syn(-), P53(-), P63(-), CK7(+), GATA-3(+)。2023年7月27日,HER2基因扩增FISH检测报告(MF230117):HER2基因扩增。二、术后化疗2023年8月11日至2023年10月11日,予以辅助化疗,化疗方案EC-TH,化疗结束后,后继续靶向治疗1年,伴内分泌治疗(来曲唑+亮丙瑞林)。三、强化辅助治疗2024年11月4日,患者靶向治疗结束,门诊询问后续治疗,因该患者初始肿块大于2cm,且该患者较焦虑,担心复发,于2024年11月20日服用奈拉替尼,每日1次,每次3片,并予咯哌丁胺每日3次,每次2片预防腹泻。至2024年11月27日,奈拉替尼增量至每日4片,服用过程中腹泻2-3次左右,后逐渐缓解。2024年12月4日予奈拉替尼每日6片服用,至2024年12月31日,因患者服药过程中吃了小番茄,导致腹泻加重并引发痔疮、便血,与患者沟通后决定暂时停药,身体恢复后从低剂量(每日4片)开始服用奈拉替尼。至2025年1月24日患者大便次数正常,奈拉替尼增至每日6片。目前,患者耐受良好,大便次数正常。专家点评点评专家简介段文晶 教授昆明医科大学第一附属医院乳腺外科行政副主任 主任医师硕士生导师中华医学会云南省分会乳腺专业组委员云南省女医师协会外科学分会副主任委员云南省医师协会乳腺癌专业委员会委员云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委云南省预防医学会乳腺癌专业委员会常委主要从事以乳腺疾病为主的临床、教学及科研研究,主要研究乳腺癌早期诊治、综合性治疗及乳腺癌术后整形修复(乳腺癌改良根治术、保留乳房的乳腺癌根治术、ⅠⅡ期乳房再造术)参与科研课题8项并获得2项云南省科学技术进步三等奖。发表专著《恶性肿瘤临床治疗与分析》1部,专业科研论⽂20余篇,北⼤核⼼5篇,SCI2篇奈拉替尼作为不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂(TKI),通过同时阻断HER1、HER2和HER4蛋白信号通路,持续抑制肿瘤细胞的增殖和存活,减少术后微小残留病灶[6-8]。ExteNET研究显示,对于HER2阳性早期乳腺癌患者,完成曲妥珠单抗治疗后序贯1年奈拉替尼,5年无浸润性疾病生存率(iDFS)提高至90.2%(对照组87.7%),远处转移风险降低40%。亚组分析显示,淋巴结阳性,激素受体阳性以及肿瘤>2cm(T2/T3)患者从奈拉替尼的治疗中获益更大[5]。本例患者肿瘤大小为2.5cm(pT2N0M0),虽无淋巴结转移,但肿瘤体积较大,既往研究提示,原发肿瘤负荷≥pT2是HER-2阳性乳腺癌术后复发的独立危险因素[9],因此该患者属于复发中高危。同时患者ER表达为85%,ExteNET研究数据也表明奈拉替尼对HR+/<1年亚组的效果更优(5年iDFS绝对获益5.1%)。因此根据肿瘤大小和ER表达,判断该患者可能从奈拉替尼的治疗中获益。另外从机制上,奈拉替尼与曲妥珠单抗的作用位点和机制不同,可以发挥机制互补作用;奈拉替尼还可以弥补曲妥珠单抗等大分子难以入脑的局限性,利用分子量优势穿透血脑屏障,起到预防脑转移的作用[10];最后曲妥珠单抗疗程结束后序贯使用奈拉替尼,可延长HER2通路抑制时间,减少“治疗空窗期”复发风险。CONTROL研究显示[11],使用奈拉替尼剂量递增方案,并按需应用洛哌丁胺(如本例),并逐步递增剂量,通过个体化副作用管理来保障治疗连续性。本例患者通过剂量调整和腹泻预防,成功耐受治疗,体现了临床中“风险分层”与“精准管理”的结合。参考文献上下滑动查看更多内容[1]. 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