Patritumab Deruxtecan

摘要：抗体-药物偶联物（ADC）是一类快速发展的靶向生物治疗药物，目前将单克隆抗体的选择性与由细胞毒性药物组成的有效载荷的效力相结合。多年来，微管靶向和DNA嵌入剂一直处于ADC开发的前沿。曲妥珠单抗deruxtecan（Enhertu®）和sacituzumabgovitecan（Trodelvy®）这两种基于拓扑异构酶1抑制剂的ADC最近获得批准并取得临床成功，这表明了将非常规有效载荷与差异化作用机制偶联的潜力。在ADC领域的未来发展中，有效载荷多样化有望发挥关键作用，越来越多的临床前和临床阶段非常规有效载荷偶联ADC就说明了这一点。这篇综述全面概述了具有不同作用机制的经过验证的、被遗忘的和新开发的有效载荷。【NO.1】介绍有效载荷（也称为弹头）发挥ADC的细胞内细胞毒活性。通过接头部分与抗体共价结合的细胞毒性试剂的性质非常重要，因为其作用机制将决定所得ADC作为抗癌化合物的效力及其可能的适应症。第一代ADC与传统化疗药物（紫杉类、蒽环类药物）偶联，由于有效载荷不够有效，因此缺乏疗效，因为施用的总偶联物中只有一小部分成功地在靶细胞内递送了有效载荷。肿瘤穿透性、细胞表面的靶标拷贝数以及ADC的内化和降解强烈影响游离有效载荷的细胞内浓度。因此，有效载荷在低浓度下必须具有高效性，抑制浓度为50%（IC50s）在低至亚纳摩尔范围内。其他因素，如分子在血浆中和酸性条件下的稳定性、偶联位点的可及性或溶解度也至关重要。多年来，有效载荷主要由两类代表：微管抑制剂，包括美登素类药物和奥瑞他汀类药物，以及DNA烷化剂，如卡氏霉素。这些有效载荷导致八个ADC的批准（图1）。图1 FDA批准的抗癌ADC。ADC根据其有效载荷的性质进行识别【NO.2】成功的有效载荷家族：拓扑异构酶1抑制剂拓扑异构酶1抑制剂构成了FDA批准的最新抗体-药物偶联有效载荷家族，首先由曲妥珠单抗deruxtecan驱动，其次是sacituzumab govitecan（表1，图2A）。这些基于中等有效载荷的偶联物的最新开发是通过生产DAR值为8的高负载ADC来实现的。表1拓扑异构酶1抑制剂抗体-药物偶联物的前景图2基于拓扑异构酶I抑制剂的ADC的结构拓扑异构酶位于细胞核内。它们的作用是控制和修复DNA开放、上游转录和复制过程中发生的DNA超螺旋和缠结。这些催化酶裂解、修复超螺旋并重新连接DNA链。拓扑异构酶分为两个家族，根据其切割活性进行区分：拓扑异构酶I切割单链DNA，而拓扑异构酶II切割双链DNA。拓扑异构酶抑制剂特异性结合到DNA-拓扑异构酶复合物的界面上，从而抑制拓扑异构酶修复机制，导致DNA损伤，从而导致细胞凋亡。然而，最有效的拓扑异构酶抑制剂的效力比maytansines或calicheamicin低100至1000倍，这解释了在初始ADC设计中最初对这一有效载荷类别缺乏兴趣的原因。该有效载荷类别包括基于喜树碱和非喜树碱的化合物。喜树碱（CPT）是一种天然植物生物碱，由五个化学环组成，水溶性差（图2B）。监管机构已经批准了几种生物利用度更高的衍生物，即拓扑替康、伊立替康和贝洛替康。这些药物已获批用于多种适应症，包括卵巢癌、肺癌、宫颈癌和结肠癌。伊立替康的脂质体制剂也被批准用于治疗晚期胰腺癌。已经合成了其他几种CPT衍生物，例如gimatecan，目前正处于II期评估中，用于治疗卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌（NCT04846842）。基于CPT的分子最显著的严重不良事件（SAE）包括严重的水样腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少症。CPT衍生物最近被用作ADC有效载荷，因为它们具有中等细胞毒性效力，其中IC50低纳摩尔范围内的值。它们的效力介于非常有效的（皮摩尔IC50s）抗微管/DNA靶向剂和传统（微摩尔IC50s）最初在第一个ADC项目中使用但因缺乏疗效原因而失败的化疗药物（甲氨蝶呤和阿霉素）。迄今为止，两种CPT衍生物已成功偶联抗体并获得批准：DXd和伊立替康的活性代谢物SN-38（表1）。2.1 Exatecan及其衍生物DXd是exatecan（也称为DX8951f）的衍生物，与CPT相比，exatecan是一种活性更高、溶解度更高的化合物，被描述为不是ABCC2或ABCG1底物。在多项临床试验中评估了非偶联exatecan，但其治疗窗口较差，伴有剂量限制性中性粒细胞减少和血小板减少症，以及强烈的胃肠道毒性，无法提高生存率。在第一次尝试中，exatecan与抗体的生物偶联导致部分成功，偶联物显着聚集。第一三共的科学家通过使用一种名为DXd的exatecan略微修饰的乙醇酸衍生物解决了这个问题。研究发现，这种新化合物保留了exatecan的效力，同时能够成功地生物偶联每个抗体多达8个DXd分子，而不会发生明显的聚集。这种deruxtecan药物连接子被用于多个专有的ADC项目，例如DS-8201a（Enhertu®），U3-1402和DS-6157a，在DAR8处偶联，DS-1062a和DS-7300a在较低DAR处偶联（4）以限制其毒性，这些项目已获得FDA批准（DS-8201a）或目前正在进行临床评估（表1，图2A）。尽管DXd有效载荷的被动膜通透性低于甲磺酸艾沙特康，但发现它的骨髓毒性较小，因此也因其安全性的提高而被选中。曲妥珠单抗deruxtecan（DS-8201a或Enhertu®）由已批准的HER2靶向抗体曲妥珠单抗组成，通过基于马来酰亚胺的mc-GGFG-am蛋白酶可切割接头连接到8DXd有效载荷上（图2A）。与第一代ADC相比，这种创新的DAR8ADC由于其优化的接头和有效载荷而显示出更好的临床前治疗窗口。在两项大型3期研究（DESTINY-Breast03、NCT03529110、DESTINY-Gastric01、NCT03329690）之后，曲妥珠单抗deruxtecan已于2019年获得FDA临床批准用于治疗不可切除或转移性的HER2+乳腺癌（BC），并于2021年被临床批准用于治疗晚期或转移性HER2+胃癌或胃食管癌，并于2022年晚些时候用于治疗不可切除或转移性的HER2+非小细胞肺癌（DESTINY-Lung02）。重要的是，曲妥珠单抗deruxtecan在曲妥珠单抗emtansine治疗后复发的乳腺癌患者中表现出很强的抗肿瘤活性，在胃癌患者中表现出比伊立替康更有效的活性，在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌中表现出持久的抗癌活性。ADC批准的另一项突破体现在其在DESTINY-Breast04试验中的临床评估，该试验导致其于2022年获批用于治疗不可切除或转移性HER2低水平乳腺癌。其他几项临床试验目前正在进行中，包括DESTINY-breast05和DESTINY-breast09，分别评估Enhertu在HER2+BC新辅助治疗后残留病灶患者中的疗效，或与目前HER2+BC的一线标准护理方案进行比较，再次证明了其成功。其他四种含有这种有前途的接头有效载荷的ADC目前正在进行治疗实体瘤的临床评估，靶向NSCLC、转移性结直肠癌和乳腺癌中的HER3、NSCLC和三阴性乳腺癌（TNBC）中的TROP2、晚期实体瘤中的B7-H3或胃肠道间质瘤（GIST）中的GPR20（表1）。最近，exatecan（图2B）已被临床前探索为潜在的ADC有效载荷，这要归功于能够规避化合物疏水和促聚集特性的亲水性可裂解连接子结构的开发。这使得exatecan在升高的DAR值下偶联，而不会干扰ADC的药代动力学特性（表1）。与基于deruxtecan的ADC相比，这些ADC在肿瘤异种移植物中表现出很强的抗肿瘤活性，并且由于exatecan的被动细胞通透性与DXd相比有所改善。正在开发两种使用这种药物连接子策略的ADC：含有亲水性exatecan基接头的PRO1184和PRO1160分别在DAR8处偶联到抗FRa和抗CD70抗体，预计将于2023年进入临床试验。最近的体内研究还表明，exatecan不需要氟环功能来发挥其抗肿瘤活性，从而拓宽了分子产生可连接衍生物的功能化可能性（表1）。使用该策略开发的最有前途的ADC（mAbE-21a，衍生物11，DAR7.5）在EGFR+模型中表现出显着的抗肿瘤活性，在0.25mg/kg时完全缓解。今年公开了一种新型专有的exatecan衍生物AZ'0132，并正在研究作为靶向B7-H4的ADCAZD8205有效载荷（表1，图2A）。AZD8205目前正在进行治疗乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌以及胆管癌（NCT05123482）的I期/II期研究。2.2伊立替康伊立替康已被FDA批准用于治疗胃肠道恶性肿瘤、胶质母细胞瘤和宫颈癌等多种实体瘤，是拓扑异构酶1抑制剂SN-38的前药。SN-38不溶于水，会引起严重的毒性，包括强烈的骨髓抑制和高度腹泻。因此，伊立替康的开发是为了提高生物利用度并获得可接受的治疗指标。IMMU-132（Trodelvy®）是一种抗TROP2抗体，与基于SN-38的药物连接子偶联（表1，图2A）。该ADC已于2020年获得FDA批准用于治疗三阴性转移性乳腺癌和转移性尿路上皮癌，目前正在进行临床试验，用于治疗HR+/HER2-、前列腺癌和子宫内膜癌（NCT03725761和NCT04251416）。目前还开发了基于SN-38的接头ADC，包括IMMU-130（labetuzumabgovitecan）和IMMU-140，分别靶向CEACAM5和HLA-DR（表1）。Labetuzumabgovitecan在I期（NCT01270698）中表现出可接受的毒性和活性，但是，由于未申报的原因，II期评估已于2020年终止（NCT01915472）。IMMU-140针对HLA-DR，在血液恶性肿瘤和黑色素瘤中均显示出良好的临床前活性。SN-38有效载荷也正在针对各种液体肿瘤进行临床前评估（表1）。据我们所知，尽管临床前结果良好，但这些ADC均未进入临床试验，最近发表的相关论文已超过7年。最近，已经开发出一种A7R-SN-38ADC来治疗自身免疫性疾病，以规避类固醇耐药（表1）。2.3贝洛替康衍生物另一种拓扑异构酶1抑制剂KL610023是FDA批准的分子贝洛替康的衍生物，正在作为ADC有效载荷进行研究。这种拓扑异构酶I抑制剂被开发用于产生抗TROP2 ADC（SKB-264），目前正在针对各种实体瘤患者进行I/II期临床试验（NCT04152499）（表1，图2A)。2.4其他拓扑异构酶1抑制剂基于喜树碱的衍生物作为ADC有效载荷的局限性之一是分子内缺乏可连接的化学胺基团。其他CPT衍生物已被合成，可在有效载荷内插入可链接功能，而不会改变其抗肿瘤特性（表1）。在这些衍生物中，cAC10（一种与8个AMDCPT分子偶联的抗CD30抗体）的临床前研究显示出非常有希望的结果（图2B）。最近开发了几种非喜树碱衍生物，包括茚异喹啉、二苯并吲啶酮和氟匈啉异喹啉（图2C）。与CPT衍生物相比，这些分子被证明具有多种优势，包括更高的细胞毒性、更高的稳定性或延长活性，目前作为小分子处于早期临床试验阶段。与氟茚萲异喹啉偶联的LMP-517正在研究中;然而，据我们所知，尚未披露任何数据。【NO.3】已进入临床试验的有效载荷：承诺和失败虽然拓扑异构酶1抑制剂深刻改变了ADC有效载荷的前景，但其他几种药物已在临床试验中进行了评估。表2总结了已在患者中评估的原始有效载荷。主要类别包括拓扑异构酶2抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、Bcl-xL抑制剂和免疫兴奋剂。此外，糖皮质激素现在正在成为肿瘤学以外适应症的ADC有效载荷。表2非常规ADC有效载荷的临床情况3.1拓扑异构酶2抑制剂拓扑异构酶2抑制剂广泛用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的抗癌治疗。它们的作用机制很复杂，不仅可能涉及直接抑制拓扑异构酶2活性，还可能涉及DNA嵌入、ROS诱导和线粒体破坏。它们的毒性特征包括骨髓抑制、胃肠道毒性，在某些情况下还包括高度心脏毒性。几十年来，阿霉素一直被用作治疗乳腺癌、膀胱癌和甲状腺癌以及淋巴瘤和多发性骨髓瘤的一线疗法。阿霉素也是ADC开发中使用的第一类有效载荷之一，当时常规化疗小分子首次偶联。第一个含有拓扑异构酶2抑制剂（SGN-15、BMS-182248）的ADC由与小鼠BR-96抗体偶联的阿霉素组成，靶向Le-Y抗原（表2，图3）。SGN-15是在1980年代与KS1/4-甲氨蝶呤一起开发的KS1/4-甲氨蝶呤（表2），用于治疗前列腺癌、乳腺癌和非细胞固定肺癌。其I期临床试验证明了可接受的耐受性，但由于接头的不稳定性和Le-Y靶点在正常组织中的表达，II期导致了脱靶毒性。因此，ADC在耐受剂量下缺乏疗效。在已批准的化疗疗法的偶联中观察到的令人失望的结果形成了共识，即ADC有效载荷应该比传统的化疗药物更有效。这导致了第二代ADC的开发，它与更有效的有效载荷偶联，例如微管抑制剂和DNA损伤剂。图3已达到临床试验的抗体-药物偶联物的结构及其有效载荷（蓝色）根据其作用机制进行分类尽管这些早期的发展并不令人满意，但阿霉素后来与靶向CD74的抗体米拉妥珠单抗（IMMU-110）偶联用于治疗多发性骨髓瘤（表2，图3）。该ADC被引入临床试验，但显示出令人失望的疗效，其开发于2013年（NCT01101594年）停止。此外，在临床前接头概念验证研究中，阿霉素被用作ADC有效载荷（表3），与新的可切割接头（NEBI）或不可切割接头（SMAC）偶联。SMAC研究结果表明，由于未观察到细胞毒性，不可切割的连接子对于基于阿霉素的ADC的开发可能过于严格。鉴于阿霉素作为ADC有效载荷缺乏疗效，后来探索了另一种蒽环类药物PNU-159682，其细胞毒性是阿霉素的100倍。除了比其他拓扑异构酶2抑制剂更有效外，PNU-159682还不是外排泵底物。研究发现，作为外排泵底物的有效载荷是ADC开发的限制因素。2020年，一种基于PNU-159682的新型ADCNBE-002（表2，图3）进入I/II期临床试验（NCT04441099）。有趣的是，NBE-002诱导了长期免疫保护，这表明它可以成功地与免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用。SOT102（以前称为SO-N102）是另一种有前途的基于PNU-159682的ADC，靶向CLDN18.2（表2，图3）。SOT102在低表达肿瘤中表现出较大的治疗窗口，并于2022年4月进入I期临床试验（EudraCT编号2021–005,873-25）。还报道了PNU-159682的许多临床前用途，结果表明它能够绕过MMAE或DM1等常见有效载荷的耐药机制（表3）。PNU-159682有效载荷也与MMAE一起偶联，形成双药物ADC（表3）。然而，虽然在体外同时观察到两种作用机制，但没有观察到协同作用。柔红霉素和伊达比星偶联物也在1990年代的临床前阶段被开发出来（表3，图3）。4）但疗效降低。最近在体外评估了一种抗HER2亲和体-伊达比星偶联物，该偶联物对HER2阳性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞具有特异性，而不是对HER2阳性BC细胞具有特异性（表3）。3.2转录抑制剂转录在细胞发育、活性和增殖中起着重要作用，因此可以构成ADC有效载荷的创新和原始靶标。转录受直接与DNA结合的RNA聚合酶II（RNApolII）的调节，涉及与RNApolII形成复合物以启动转录（如TFIIH）和介导染色质结构和可及性的共调节因子（如组蛋白脱乙酰酶，HDAC）的转录因子。虽然一些HDAC抑制剂已获得批准，但由于耐受性差，目前尚无获批的RNApolII抑制剂。鹅膏菌毒素是源自鹅膏菌的天然高效RNApolII抑制剂。α-鹅膏菌素和β-鹅膏菌素与其他七种大环衍生物一起构成了鹅膏毒素家族。尽管它们被广泛用作实验室试剂来探索转录机制，但α-鹅膏菌素被证明毒性太大，尤其是对肝脏，无法进一步开发为抗癌剂。然而，这种分子作为潜在的ADC有效载荷具有许多优势，包括其原始的细胞内靶标、良好的物理化学性质（包括亲水性）、对外排泵不敏感以及在静止癌细胞中产生细胞毒性的能力。相比之下，鹅膏菌素的亲水性有望通过旁观者效应防止邻细胞杀伤，这可能会限制其对均匀分布靶标的使用。即使在这些情况下，完全缺乏旁观者效应也可能导致缺乏疗效，因为靶点分布因患者而异。鹅膏菌素衍生物β-鹅膏菌素于1973年首次与白蛋白偶联，这种ADC前体表现出对巨噬细胞的选择性杀伤（表3）。该衍生物后来与抗MUC1和抗PSMA抗体偶联，并在临床前模型中显示出很强的选择性细胞毒性（表3）。其类似物α-鹅膏菌素及其衍生物偶氮-鹅膏菌素也很早就被用作ADC有效载荷（表3）。偶氮-鹅膏菌素-ADC的细胞毒性比未偶联分子高约500倍。这可以通过分子的亲水性来解释，它降低了细胞膜的通透性，同时它被有效地内化为ADC构建体。截至2021年5月，第一个鹅膏素抗体偶联物（ATAC）®候选物HDP-101已进入早期临床试验（表2，图3）。HDP-101是一种靶向BCMA的ADC，目前正在多发性骨髓瘤和浆细胞疾病（NCT04879043）患者中进行评估。ATAC最近被定性为免疫激活药物。研究发现它们可诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并与ICI表现出协同作用，这为临床环境中的组合可能性开辟了新的视野。值得注意的是，许多针对其他靶标（EpCam、HER2、PSMA、CD19）的α-鹅膏菌素ADC在体外和体内均显示出强大的抗肿瘤活性（表3）。α-鹅膏菌素也与MMAE一起作为双弹头偶联（表3）。该DAR1+1ADC靶向FGFR1，并已证明具有有效的体外细胞毒性。其他高效的RNApolII抑制剂在1990年代偶联，例如鬼笔环肽和霉菌毒素单端孢霉烯、疣菣素A和roridinA（表3，图4）。考虑到自90年代以来ADC设计取得了很大进展，以及这些化合物在各种细胞系中的纳摩尔细胞毒性，这些分子可能是未来几年进一步探索的目标。停止DNA转录的另一种策略是抑制转录因子（TF）。TF对于RNApolII在起始步骤中附着在DNA上至关重要。TF抑制剂（TFi）已经在水溶性前药明奈内酯的临床试验中证明了其抗肿瘤活性，目前处于II期评估（NCT04896073）。雷公藤内酯是一种源自中药材“雷神藤”的天然化合物，具有很强的细胞毒性，但也具有疏水性，生物利用度差，毒性高（图4）。因此，正在努力开发具有更好药物化学性质的类似物。另一种策略是将该分子偶联到靶向实体，从而绕过这些问题。雷公藤内酯最近首次与抗CD26抗体偶联，靶向间皮瘤和淋巴瘤（表3）。这种不可切割的ADC有效地阻止了靶细胞中的mRNA合成，并呈现出有希望的体外和体内抗肿瘤活性。还开发了一种西妥昔单抗-雷公藤内酯ADC用于治疗EGFR阳性肺癌（表3）。该ADC对EGFR过表达模型具有选择性，并且比未偶联的雷公藤内酯具有更低的毒性。西妥昔单抗-雷公藤内酯有效诱导转录抑制，具有强大的体外和体内抗肿瘤活性。靶向HER2的雷公藤内酯ADC也进行了评估，结果相似。然而，对于每种基于雷公脲的ADC，都需要高剂量来观察异种移植模型中的抗肿瘤活性，并且这些论文中没有报告最大耐受剂量，从而质疑治疗指标的宽度。HDAC（组蛋白脱乙酰化酶）影响转录因子，因此参与包括转录在内的各种细胞过程。已发现它们在癌细胞中过度表达或过度激活，并被认为与增殖、迁移和侵袭增加有关。伏立诺他和达西司他是FDA批准的HDAC抑制剂（HDACi）的两个例子。然而，这些分子存在全身副作用（如血小板减少症和胃肠道毒性）的强烈风险，以及较差的PK特征。自2018年以来，它们一直在ADC设计中进行研究：ST74612AA1是第一个生物偶联HDAC抑制剂（表3，图4）.这种相对无毒的分子是第二代泛HDACi。该分子与西妥昔单抗和曲妥珠单抗偶联，两种ADC均比未偶联的HDACi具有更安全的特性，同时在细胞系来源的异种移植物（CDX）和患者来源的异种移植物（PDX）模型中具有活性。然而，正如使用基于TFi的ADC所观察到的那样，异种移植模型以30mg/kg的高剂量处理。2020年，伏立诺他和达西诺他也与西妥昔单抗和曲妥珠单抗偶联，在体外具有有趣的抗增殖活性（表3，图4）。3.3 Bcl-xL抑制剂Bcl-2家族成员可以是pro（Bad、Bim、PUMA、Bik、Bak、Bax等）。-或抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1等）。在癌细胞中，这些蛋白质之间的平衡通常向存活倾斜，这使得抗凋亡蛋白成为创新ADC有效载荷的有趣和原始靶标。Bcl-xL和Bcl-2抑制剂根据其化学功能支架分为4大类：N-酰基磺酰胺类（navitoclax、venetoclax）、吲哚类（obatoclax）、棉酚乙酸（AT-101、sabutoclax）和苯并噻唑腙（如WEHI-539）[154,155,156,157,158,159].Bcl-xL的抑制与严重的血小板减少症有关，因此有必要寻找高度特异性的Bcl-2抑制剂，例如维奈托克。目前，维奈托克已获批用于慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病患者的亚组。ABBV-155（mirzotamabclezutoclax）是一种与Bcl-xL抑制剂clezutoclax偶联的抗B7-H3抗体（表2，图3）。该创新ADC于2018年进入正在进行的I/II期临床试验，用于单药治疗晚期实体瘤，并联合紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌和乳腺癌患者（NCT03595059）。在单药1期队列中的前31名患者中，没有报告剂量限制性毒性，SAE包括贫血、淋巴细胞计数减少、疲劳和腹泻。在21%的患者中观察到紫杉醇联合组的部分反应。3.4酪氨酸激酶抑制剂人类激酶组由500多种激酶组成，其中150多种与包括癌症在内的各种疾病有关。蛋白激酶是催化磷酸化的酶，分为3类：丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸激酶。目前正在临床试验中研究的小分子中有超过四分之一是蛋白激酶抑制剂，30多种FDA批准的用于癌症治疗的分子是激酶抑制剂。在癌症中，多种激酶家族参与细胞周期进程、细胞增殖、运动和血管生成。自2001年首款激酶抑制剂伊马替尼获批以来，激酶抑制剂被分为5类：I型和II型具有ATP竞争性，分别针对激酶的活性或非活性形式;III型与ATP变构袋结合；IV型变构到激酶的变构口袋，V型结合了多种结合模式。虽然蛋白激酶抑制剂被广泛探索用于癌症治疗，但尚未作为ADC有效载荷被广泛探索，可能是因为它们的效力低。抗CD19抗体B43已与染料木黄酮（一种大豆中所含的异黄酮植物雌激素）偶联，发现染料木黄酮通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）（一种酪氨酸激酶受体）诱导细胞凋亡和细胞增殖抑制（表2，图3）。体外和体内（小鼠、大鼠、非人灵长类动物：NHP）的临床前研究表明，在小鼠模型中，累积剂量为100mg/kg时没有毒性，并且比标准化疗具有更强的抗肿瘤作用。这些有希望的结果导致其在1999年进行了首次用于治疗ALL和NHL的人体研究。除了在人类中表现出良好的药代动力学特征外，还报告了无毒性和有希望的抗肿瘤活性。不幸的是，该化合物的状况尚未进一步报道（NCT00004858）。另外两项研究调查了与抗EGFR或靶向上皮膜抗原的抗上皮膜抗原偶联的染料木黄酮的抗肿瘤活性（表3）。抗EGFR-染料木黄酮ADC在临床前模型中表现出良好的耐受性，高达140mg/kg，在1mg/kg时具有显著的抗肿瘤活性。在结肠癌模型中，发现A-染料木黄酮比未结合染料木黄酮更有活性。最近，其他三种激酶抑制剂已被评估为ADC有效载荷。这些分子包括新淋巴hostin（一种PIKK抑制剂）以及达沙替尼和星形孢菌素这两种多激酶抑制剂（表3，图4）.曲妥珠单抗新淋巴胶蛋白表现出选择性和体外细胞毒性，尽管其效力低于其他通常的基于曲妥珠单抗的ADC。与达沙替尼偶联的抗CXCR4mAb选择性地将达沙替尼递送至靶向T细胞，并表现出很强的免疫抑制作用。最后，将广泛使用的实验室试剂和多激酶抑制剂星形孢菌素与西妥昔单抗偶联用于治疗KRAS/BRAS突变的结肠癌细胞。总体而言，发现ADC形式的酪氨酸激酶抑制剂的疗效有限，并且该家族在更高级的环境中可能无法成功。3.5免疫刺激抗体偶联物免疫刺激抗体偶联物代表了一类新的抗体-药物偶联物，目前有2种ADC处于临床试验中（表2，图3）（NJH395，BDC-1001）和1SBT6050年，其临床评估因申办者的战略决策而终止（NCT05091528）。STING激动剂和TLR激动剂构成了结合免疫兴奋剂的两大类。针对适应性免疫系统的免疫检查点抑制剂的成功极大地加强了利用先天免疫系统刺激的努力。然而，全身给药STING和TLR激动剂等最有效的药物与细胞因子释放综合征引起的严重全身毒性相关，从而将目前的研究限制在肿瘤内注射。因此，它们与蛋白质或单克隆抗体的偶联似乎是一种有前途的方法，可以利用其强大的抗肿瘤潜力，同时提高耐受性。目前正在临床环境中评估几种含有TLR激动剂的免疫刺激ADC。NJH395将小分子TLR7/8激动剂与抗HER2mAb相结合，是第一个进入临床评估的药物（表2，图3）.一项针对18名非乳腺HER2+恶性肿瘤（NCT03696771）患者的I期临床试验显示，在没有显著抗肿瘤活性的情况下，存在严重毒性，包括细胞因子释放综合征和淋巴细胞耗竭。同样，BDC-1001是一种免疫刺激偶联物，包含与TLR7/8激动剂偶联的抗HER2抗体，目前正在进行I/II期评估，用于作为单一药物或与纳武利尤单抗联合治疗实体HER2+肿瘤患者（NCT04278144，表2，图3）.其临床前评估证明了有效和持久的免疫介导的抗肿瘤疗效，临床评估显示出有希望的结果，包括在测试剂量下无毒性和临床活性证据。靶向CEACAM5的类似物BDC-2034在低剂量（0.5mg/kg）的体内显示出抗肿瘤活性，激活先天免疫系统和重编程肿瘤内髓系，从而支持其临床开发（表3）。上述TLR7/8类似物也与抗PD-L1抗体偶联，旨在结合免疫检查点抑制、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和肿瘤内髓系重编程。这种免疫刺激ADC在临床前模型中的表现优于抗PD-L1抗肿瘤活性。SBT6050是一种帕妥珠单抗-TLR8激动剂偶联物，目前正在评估作为单一药物以及与抗PD1抑制剂（NCT04460456）和曲妥珠单抗deruxtecan联合治疗HER2阳性实体癌（NCT05091528）。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗不结合相同的HER2表位，研究表明曲妥珠单抗与SBT6050之间存在协同潜力。据报道，与UC-1V150、CL264或T785TLR7/8激动剂偶联的其他免疫刺激ADC的临床前结果令人鼓舞（表3，图4）。最近发现了一种与TLR7/8激动剂D18偶联的抗PD-L1，并取得了令人鼓舞的初步结果，包括在B16黑色素瘤模型中具有强大的抗肿瘤活性，这是一种PD1耐药模型（表3，图4）。最近，一种更具选择性的激动剂，即TLR7激动剂已被研究为免疫刺激ADC有效载荷。另一个新兴的免疫刺激剂有效载荷系列是STING激动剂。TAK-500是第一个进入临床试验的STING激动剂免疫激活ADC，目前正在招募患者（NCT05070247）。这种CCR2定向ADC（TAK-676）正在评估用于治疗实体瘤（表2，图2）。此外，三种STING偶联的ADC正在临床前阶段开发中：CDR-550、XMT-2056以及最近一种与STING激动剂XMT-1621偶联的靶向FcγR的免疫刺激ADC（表3）。最先进的XMT-2056（STING激动剂：XMT-1621，图4）导致小鼠异种移植物中肿瘤以1mg/kg完全缓解，并显示出与ICI的协同活性，同时在NHP中耐受，没有临床症状或不良组织病理学发现。这种有前途的ADC将于2022年进入临床试验，进行首次人体研究。【NO.4】临床前阶段的非常规有效载荷由于肿瘤细胞的合成代谢活性增加，几种有效载荷候选物已针对蛋白质合成的各个步骤，包括转录、剪接和翻译抑制剂以及蛋白质分解代谢。另一种方法是针对其他在肿瘤细胞中过度活跃的普遍存在的细胞过程。然而，只有精心设计的ADC才能支持这类有效载荷，因为即使ADC在肿瘤中的浓度高于周围组织中的浓度，但大多数静脉注射的化合物并不局限于肿瘤。表3临床前阶段研究的非常规ADC有效载荷情况图4临床前阶段偶联的非常规ADC有效载荷的化学结构4.1 HSP90抑制剂HSP90（热休克蛋白90）是一种主要的伴侣蛋白，已被证明在多种肿瘤中异常表达。几种HSP90抑制剂，来源于geldanamycin（GA，图4）backbone的，已在临床环境中开发和测试。与HSP90结合后，抑制剂会阻止其保护其客户蛋白免受蛋白酶体降解的能力。迄今为止确定的主要局限性是显着的剂量限制性毒性和不良的药代动力学特征。在2000年代初期，人们努力对GA进行化学修饰，以合成适合生物偶联的马来酰亚胺可裂解药物接头（表3）。所得的曲妥珠单抗-GAADC表明，与曲妥珠单抗治疗的小鼠相比，荷瘤小鼠的总存活率增加。链球蛋白和17-氨基凝胶霉素用于在DAR4处生成抗CD70和抗CD30可切割ADC，并在临床前模型中被发现具有活性（表3）。最近，GA在有效载荷领域中卷土重来，通过生成HER2scFvHBD/GAADC，在HER2阳性肺临床前模型中显示出抗肿瘤活性（表3）。4.2剪接抑制剂转录后，前mRNA通过剪接体去除内含子加工成成熟的mRNA。snRNP（小核核糖核蛋白）U1、2、4、5和6构成剪接体的主要snRNP。这些复合物对于成熟mRNA的产生至关重要，并且通常在癌细胞中失调。靶向U2的SF3B1亚基已被证明可以有效抑制剪接。几种药物已被证明是有效的剪接抑制剂，包括扁二烯内酯、剪接抑素和泰国抑素。然而，这些具有高细胞毒性的分子50由于化学不稳定性，纳摩尔范围内的s没有进一步发展。E7107是一种吡二烯内酯类似物，曾在临床试验中进行评估（NCT00499499），但由于安全问题，特别是严重的眼毒性而停药。ThailanstatinA-曲妥珠单抗偶联物在临床前模型中显示出高度活性，在某些体内模型中效力高于T-DM1（表3，图4）。4.3翻译抑制剂鉴于翻译在健康组织中的普遍重要性，可耐受翻译抑制剂的开发已被证明具有挑战性。奥马西他嗪（以前称为高型哈灵托宁）是第一个FDA批准的翻译抑制剂，可干扰蛋白质合成的初始延伸步骤。已经开发出其他几种翻译抑制剂用于治疗各种癌症，靶向核糖体、EIF（真核生物翻译起始因子）或mTOR。迄今为止，只有psymberin被用作潜在的ADC有效载荷（表3，图4）。Psymberin，也称为irciniastatinA，是一种从海洋海绵中分离出来的天然碳水化合物。它通过β-葡萄糖醛酸连接子与抗CD30和抗CD70抗体偶联，在体外与IC一起显示出选择性和抗增殖活性50s在亚纳摩尔范围内。4.4蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂是一类极其有效的抗癌剂。硼替佐米于2003年被批准用于治疗多发性骨髓瘤患者，此后显着改善了患者的预后。已经开发出其他几种抑制剂，可降低神经毒性作用和/或允许口服给药。环氧酮衍生物，如强烈抑制20S蛋白酶体的CarmaphycinB类似物，已与曲妥珠单抗偶联（表3，图4）。尽管未偶联有效载荷的体外细胞毒性令人满意，但相应的ADC被证明不如相应的基于MMAE的ADC有效。4.5普罗塔克斯蛋白水解靶向嵌合分子（PROTACs）是双功能分子，将E3连接酶与靶蛋白结合在一起，从而使其泛素化并被蛋白酶体降解。PROTAC不是直接抑制其靶蛋白，而是触发其降解，具有多种潜在的临床优势，例如持久作用、催化活性以及因此非常有效的细胞毒性。降解剂抗体偶联物（DAC）构成了ADC领域一个令人兴奋的新兴家族。在DAC设计中，PROTAC可以受益于单克隆抗体在细胞内的运输，以克服其有限的细胞通透性。最近的一篇综述报道了当前的DACs结构、生物活性和挑战。BRD4/BET降解剂GNE-987与抗CLL1抗体偶联，导致小鼠异种移植物的药代动力学特征恢复和强大的体内活性（表3，图4）。还在体外评估了与曲妥珠单抗或抗STEAP1抗体偶联的MZI类似物，证明了选择性BRD4降解和细胞毒性（表3，图4）。最近还产生了其他BRD4降解剂-抗体偶联物，包括VHL或CRBN配体（表3，图4）.同样，雌激素受体（ER）、TGFbR2和BRM降解剂正在通过与抗HER2、抗B7-H4和/或抗CD22抗体偶联作为DAC有效载荷进行研究（表3，图4）。ORM-5029是最新公开的DAC或抗体新降解剂偶联物（AnDC™），旨在通过帕妥珠单抗将GSPT1降解剂（Smol006）递送至表达HER2的细胞。该AnDC™已证明比其他GSPT1降解剂更强的细胞毒性和与DS-8201a相当的抗肿瘤活性。ORM-5029的毒性目前正在调查中，结果将构成关于DAC治疗窗口的第一份报告。4.6其他分子有效载荷多样化的努力导致了最近非常规抗体-药物偶联物的临床前开发，这些抗体偶联物提供了具有独特作用机制的有效载荷。通过靶向烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂（NAMPT）改变细胞代谢构成了一种新颖的原创ADC技术。FK-866类似物与抗CD30抗体偶联，随后的ADC在体外和体内选择性地耗尽NAD（表3，图4）。CD30-NAMPTi在异种移植物中表现出有希望的体内抗肿瘤活性，在L540cy模型中以3mg/kg完全缓解。在大鼠中，MTD大于100mg/kg，概述了有利的治疗指标。其他NAMPTi也被合成并偶联到靶向mAb的c-Kit。尽管在体外具有选择性和有效的细胞毒性（亚纳摩尔IC50s），这些不可切割的ADC在体内具有中等活性，在20mg/kg时仅有部分反应。KSP（驱动蛋白纺锤体蛋白）抑制剂，也称为Eg5抑制剂，构成了新兴的ADC有效载荷家族。Eg5是抗肿瘤治疗的一个有前途的靶点，因为它的表达是增殖细胞特异性的，并且在神经系统细胞中不表达。因此，这些有效载荷不应出现通常与微管靶向剂相关的神经系统副作用。KSP抑制在细胞分裂过程中阻止中心体分离，从而导致有丝分裂停滞。具有亚纳摩尔效力的KSP抑制剂衍生物与HER2和TWEAKR/Fn14靶向抗体偶联（表3，图4）。TWEAKR-KSPiADC允许尿路上皮PDX完全缓解，而小分子KSP抑制剂ispinesib仅延缓该模型中的肿瘤生长。通过非他西布偶联也产生了ADC，具有可接受的PK谱和良好的体内效力。【NO.5】结论抗体-药物偶联物已成为治疗越来越多的癌症适应症的重要组成部分，数百项临床试验正在进行中，以探索新的靶点和适应症。ADC领域取得的惊人进步主要得益于针对特定目标量身定制的设计。由于取得了几项成就，这已经成为可能，包括（1）探索和验证越来越多的靶标，（2）专门针对ADC设计正确筛选mAb，重点关注交叉反应性，pH值变化有助于优先肿瘤结合，降低对低纳摩尔范围的亲和力以避免粘性并促进内化和FcRn回收，（3）偶联技术的改进可实现更高的药物抗体比，和/或恢复裸mAb样药代动力学表征和（4）有效载荷的多样化（如图5），最近拓扑异构酶1抑制剂取得的突破就是例证。图5 ADC有效载荷在微管和DNA嵌入剂之外的目标景观的示意图在未来的发展中，具有原始作用机制的有效载荷的持续多样化预计将发挥关键作用。在晚期疾病中，治愈通常是通过联合使用具有互补作用机制的药物来实现的，并且尽可能使用非重复的毒性。虽然目前批准的ADC具有类似于传统化疗药物的作用机制，但未来的有效载荷可能会针对迄今为止由于过度毒性而难以处理的重要细胞现象。正如先前在与可切割接头偶联的auristatins和maytansinoids中观察到的那样，topo-1 ADC的旁观者效应已证明其治疗低位或异质性肿瘤的有效性，并且在以后的开发中应该会引起越来越大的兴趣。这些新型有效载荷的另一个主要优势可能取决于它们靶向静止肿瘤细胞的能力，这些细胞构成了患者肿瘤库的大部分。此外，在新兴的有效载荷家族中，目前与严重副作用相关的几种激酶抑制剂将受益于更大的治疗指数。就其本身而言，PROTAC受益于亚化学计量活性，理论上会降低细胞毒性的有效载荷阈值。有效载荷多样化还有望向其他尚未从靶向治疗中受益的癌症开放ADC治疗库。Sacituzumab govitecan导致TROP2作为TNBC中的靶点得到验证，临床评估中基于SN-38的ADC突出了在ADC领域代表性不佳的癌症类型（HER3、CEACAM5、B7-H3和GPR20）中新靶点的潜力。有趣的是，针对TNBC的临床试验显示，越来越多的抗体-药物偶联物包含原始有效载荷，包括Dxd、PNU-159682和SN-38。正如我们在本综述中旨在描述的那样，已经确定了几种潜在的有效载荷，其中许多已显示出有希望的临床前结果。其中一些化合物已进入临床试验，但由于毒性特征不令人满意而尚未进行。在这方面，应该强调的是，重大技术进步，特别是安全获得具有高药物抗体比的ADC的可能性，支持这样一个事实，即在ADC生产和表征次优的时候探索的许多有效载荷应该用目前可用的技术重新考虑。集成原始有效载荷的新ADC格式，例如双有效载荷（表3）、治疗诊断和非内化偶联物，在最近的临床前研究中显示出巨大的潜力，并可能构成ADC研究的不断发展领域。非内化ADC将特别受益于具有很强的旁观者杀伤作用或针对细胞外或基质靶标的新型有效载荷，例如基于PNU-159682的靶向tenascin-C的ADC，抑制基质金属蛋白酶细胞外蛋白，或者最近的抑制碳酸酐酶（表3).有趣的是，ADC技术也在非肿瘤适应症中得到探索。含有糖皮质激素受体调节剂（GRM）的两种原始ADC（ABBV-3373和ABBV-154）正在临床评估，用于治疗类风湿性关节炎和克罗恩病（表2，NCT03823391、NCT04888585、NCT05068284和NCT04972968）。其他免疫学ADC有效载荷正在临床前环境中进行研究，并可能构成ADC设计中的一个新兴类别。此外，一种A-利福霉素衍生物在临床前评估中显示出有希望的结果，已在金黄色葡萄球菌菌血症患者的1期临床试验中进行了研究（NCT03162250）。非细胞毒性有效载荷也正在进入有效载荷领域，例如通过将肝脏X受体（LXR）激动剂与抗CD11b抗体偶联来治疗动脉粥样硬化，从而靶向脂质代谢（表3）。尽管符合条件的疾病范围不断扩大，但开发这些新型有效载荷的一个关键问题将是减轻其副作用。目前批准的ADC表明它们与预期（骨髓抑制、神经毒性）或意外（例如眼部或肺部）毒性相关。因此，获得令人满意的治疗指数将是未来开发创新型ADC有效载荷的重要特性。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击蓝字 关注我们引用本文：李巧佴,黎立喜,李凤娟,等. 抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2表达乳腺癌治疗中的进展[J]. 中国医学前沿杂志(电子版), 2025,17(04):12-18.作者：李巧佴，黎立喜，李凤娟，王佳玉，马飞 (国家癌症中心 国家临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021)通信作者：马飞 E-mail:drmafei@126.com摘要：抗体药物偶联物(antibody drug conjugates，ADCs)是一类新型的抗肿瘤药物，兼具有靶向药物的特异性和化疗药物的高度抗肿瘤活性，极具临床应用前景。近年来，乳腺癌的治疗正进入ADCs治疗时代，以恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗等为代表的ADCs，为人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性乳腺癌患者的治疗带来了新的突破。此外，ADCs的出现，引入了"HER2低表达(HER2-low)"的概念，并为HER2-low的乳腺癌患者带来了生存获益。本综述重点探讨了ADCs在治疗HER2表达乳腺癌中的应用进展。关键词：乳腺癌;人表皮生长因子受体2阳性;人表皮生长因子受体2低表达;抗体药物偶联物人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性是乳腺癌的不良预后因素，HER2阳性(HER2＋)患者具有较高的侵袭性和复发率[1]。随着各种靶向HER2药物的应用，显著降低了HER2＋乳腺癌复发、转移的风险[2]。抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADCs)是一种新型的抗肿瘤药物，它通过将单克隆抗体与细胞毒性药物结合的方式，精准地将毒性药物传递到肿瘤细胞，一方面能增强对肿瘤细胞的杀伤作用，另一方面还可减少对正常细胞的损害[3]。ADCs提升了治疗的针对性，同时也显著增加了治疗效果。近年来，乳腺癌的治疗正在进入ADCs时代，ADCs不仅为HER2＋的乳腺癌患者治疗带来了巨大的突破[4]，也为部分HER2低表达(HER2-low)的患者带来了生存获益[5]，为HER2表达的乳腺癌的治疗迎来转折。本文将综述ADCs在HER2表达乳腺癌，包括HER2＋及HER2-low乳腺癌中的进展。1抗体药物偶联物的作用机制ADCs由单克隆抗体、细胞毒性有效荷载以及连接体3种核心成分构成，同时兼具了抗体的靶点选择性以及细胞毒性药物高杀伤力的特点。ADCs在进入体内后，通过具有高度特异性的单克隆抗体与肿瘤细胞表面靶抗原的结合，可精准地定位到肿瘤细胞并被并其内吞，在细胞内溶酶体的作用下，细胞毒性有效荷载释放，发挥抗肿瘤效应。细胞毒性有效载荷是ADCs的主要效应成分[6,7,8,9]。目前，ADCs的主要细胞毒性有效载荷包括微管蛋白抑制剂(如auristatin类似物和美坦辛类似物)、DNA损伤化合物(如duocarmazine、calicheamicins和pyrrolobenzodiazepines)、RNA聚合酶Ⅱ抑制剂(amanitin)和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(如deruxtecan、govitecan)。同时，单克隆抗体本身也具有一定抗肿瘤作用，如激活补体复合体、激活免疫细胞、诱导抗体依赖性、补体依赖性细胞毒作用，以及激活抗体依赖性细胞介导性吞噬等。此外，部分ADCs还具有"旁观者效应"。"旁观者"细胞是靶细胞周围的细胞，通常不表达靶抗原的肿瘤细胞。部分ADCs在与靶抗原结合后，有效荷载从靶细胞释放或在靶细胞外释放，进而进入并杀死"旁观者"细胞[9,10]。然而，并非所有的ADCs都具有"旁观者效应"。目前研究认为，ADCs是否具有旁观者效应可能与以下因素有关：①ADCs与靶抗原结合后的内化程度；②连接子性质；③有效荷载的疏水性等。2抗体药物偶联物在人表皮生长因子受2阳性乳腺癌中的应用现有研究表明，乳腺癌患者中HER2扩增或过表达(免疫组化检测3＋或免疫组化检测2＋且荧光原位杂交阳性)的发生率为15%～20%[11]。与其他类型乳腺癌相比，该分型患者的生存率较低，复发转移率较高[12,13]。抗HER2药物的出现和发展，使HER2＋患者预后得以改善[2]，但仍然存在原发或继发耐药的难题。近年来，抗HER2药物的研发取得了显著进展，尤其是以恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine，T-DM1)、德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)等为代表的抗HER2 ADCs，其良好的临床疗效及安全性，显示出在治疗HER2＋乳腺癌方面的优越性[14,15,16]，为HER2＋患者带来了新的希望。2.1 恩美曲妥珠单抗T-DM1由曲妥珠单抗通过不可裂解的连接子与强效的微管蛋白抑制剂美坦辛(DM1)相连而形成，既保留了曲妥珠单抗的靶向抗肿瘤功能，也保留了DM1的细胞毒作用。T-DM1是首个被美国食品药品监督管理局批准用于治疗HER2＋乳腺癌的抗HER2 ADCs，目前已被批准用于新辅助治疗后未达到病理完全缓解的HER2＋乳腺癌患者的术后辅助治疗和晚期HER2＋乳腺癌患者的挽救治疗[17]。EMILIA研究是一项随机、非盲的Ⅲ期研究，该研究对比了T-DM1与卡培他滨联合拉帕替尼在既往曲妥珠单抗联合紫杉烷治疗失败的HER2＋乳腺癌患者中的疗效(n＝911)，是T-DM1的全球关键性研究。结果显示，T-DM1组与对照组相比，无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)均有明显改善(PFS：9.6个月比6.4个月，HR＝0.65，P<0.001；OS：29.9个月比25.1个月，HR＝0.75，P<0.001)，中位随访时间为47.8个月。基于EMILIA研究的结果，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐T-DM1作为曲妥珠单抗治疗失败后HER2＋乳腺癌二线治疗的首选方案。2021年ESMO EMILIA亚洲人群数据显示亚洲患者使用T-DM1作为二线治疗的PFS和OS获益与全球人群结果基本一致，且并未发现新的安全性问题。基于上述结果，2021年国家药品监督管理总局正式批准T-DM1在中国上市。MARIANNE研究是一线T-DM1＋/-帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫杉类(HT)治疗HER2＋晚期乳腺癌的随机Ⅲ期临床研究，该研究中含T-DM1方案显示出与HT方案非劣效的疗效，但未达到优效性(objective response rate，ORR)：T-DM1＋安慰剂组59.7%，T-DM1＋帕妥珠单抗组64.2%，HT组67.9%；PFS T-DM1＋安慰剂组14.1个月，T-DM1＋帕妥珠单抗组15.2个月，HT组13.7个月，≥3级不良反应发生率更低(T-DM1＋安慰剂组45.4%；T-DM1＋帕妥珠单抗组46.2%；HT组54.1%)[18]，具有更好的耐受性。基于该研究，2016版NCCN指南将T-DM1作为HER2＋转移性乳腺癌一线治疗的可选方案之一，尤其是在需要减少化疗毒性和改善生活质量的情况下。在早期乳腺癌的治疗中，T-DM1已成为目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案之一。KATHERINE研究是一项Ⅲ期临床研究，该研究中T-DM1作为新辅助治疗后未达到病理学完全缓解(non-pathological complete response，non-pCR)患者的辅助治疗方案，对其疗效进行了探讨[19]。KATHERINE研究结果显示，对比曲妥珠单抗，T-DM1可显著改善新辅助治疗后non-pCR的HER2＋乳腺癌患者的OS率。中位随访8.4年时，患者的7年无浸润性疾病生存率(invasive disease free survival，IDFS)升高(80.8%比67.1%，P<0.0001)，OS率亦升高(89.1%比84.4%，HR＝0.66，P＝0.0027)，T-DM1使患者的死亡风险降低34%[20]。然而，在新辅助治疗阶段，KRISTINE研究(Ⅲ期)显示，T-DM1＋帕妥珠单抗治疗的病理学完全缓解(pathological complete response，pCR)率低于曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛＋卡铂(44.4%比55.7%，绝对差值为－11.3%，95%CI为20.5～2.0，P＝0.016)[21]。以上结果提示，目前化疗联合双靶仍是HER2＋乳腺癌患者新辅助治疗的首选。现有研究显示，T-DM1安全性可控。既往各研究中T-DM1的安全性数据基本一致，常见的1～2级不良事件为胃肠道毒性、神经毒性和左室射血分数下降；常见的3～4级不良事件是血小板减少以及转氨酶水平升高，其中3～4级的血小板减少是T-DM1的主要剂量限制性毒性反应，也是亚洲人群常见的不良反应[17,22,23]。2.2 德曲妥珠单抗T-DXd是第2个获批的抗HER2 ADCs。与T-DM1类似，T-DXd由曲妥珠单抗通过1种可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂依沙替康衍生物组成[24]。与T-DM1不同的是，T-DXd的连接子可被靶细胞中的溶酶体酶裂解，且依沙替康衍生物具有膜通透性[25,26]，这使得T-DXd能够发挥旁观者效应，克服HER2的异质性，从而更有效地杀伤肿瘤细胞。T-DXd已被批准用于治疗既往接受过1种或1种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2＋乳腺癌患者[27]。DESTINY-BREAST03研究(Ⅲ期，前瞻性)中头对头对比了T-DXd和T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗或者TH药物治疗的HER2＋晚期乳腺癌患者中的疗效及安全性(n＝524)[27]。该研究结果显示，T-DXd的疗效显著优于T-DM1[27,28]。T-DXd相对于T-DM1 PFS绝对值获益提高了近2年(25.1个月比7.2个月，HR＝0.33，P<0.000001)。在疾病缓解方面，T-DXd也展现出了明显的优势，T-DXd和T-DM1的ORR分别为79.7%、34.2%(绝对差值45.5%，95%CI为37.6～53.4)。基于上述结果，T-DXd已被批准用于HER2＋晚期乳腺癌患者的二线治疗。2024年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)更新了DESTINY-BREAST03研究的中位PFS、OS数据[29]，分别为29个月和52.6个月，进一步巩固了德曲妥珠单抗在HER2＋晚期乳腺癌二线治疗中的标准地位。DESTINY-BREAST07是一项Ⅰb/Ⅱ期多中心、开放标签、多队列研究，旨在探索T-DXd＋/-帕妥珠单抗一线治疗HER2＋转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，mBC)的安全性、耐受性和抗肿瘤活性[30]。2024年ASCO公布了该研究中期分析结果[30]，发现无论是否联合帕妥珠单抗，T-DXd均显示出优异的抗肿瘤活性，其ORR均达到80%左右，12个月PFS均>80%，而且无论是单药组还是联合组，均未发现新的不良反应事件。该研究为HER2＋乳腺癌的一线治疗提供了新的治疗选择和思路，为后续的Ⅲ期临床研究(DESTINY-BREAST09)提供了有力的基础和支持，有望重新定义HER2 ＋晚期乳腺癌一线治疗的新标准，进一步延长患者的生存。此外，T-DXd在HER2＋乳腺癌脑转移患者的治疗中也显示出良好的疗效。DESTINY-BREAST12是一项聚焦于HER2＋乳腺癌脑转移治疗的Ⅲb/Ⅳ期的前瞻性研究[31]。2024年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)首次公布了DESTINY-BREAST12研究[32]的结果。该研究结果显示，T-DXd治疗HER2＋乳腺癌脑转移患者的中位PFS为17.3个月，进一步验证了T-DXd在HER2＋晚期乳腺癌治疗中的良好疗效。目前，T-DXd在HER2＋早期乳腺癌患者的辅助强化及新辅治疗的相关研究也进行了相应的布局，如DESTINY-BREAST05研究头对头对比了T-DXd和T-DM1用于治疗接受新辅助治疗后non-PCR的高风险HER2＋乳腺癌患者的安全性和有效性；而DESTINY-BREAST11研究，则旨在探索T-DXd单药或序贯紫杉醇联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗对比标准治疗用于HER2＋乳腺癌患者新辅助治疗的获益情况。在既往各项临床研究中，T-DXd的安全性均具有可控性。与T-DXd相关的毒性作用以1～2级的消化道反应和骨髓抑制最为常见，而常见的高级别不良事件是中性粒细胞计数减少和贫血。消化道反应主要表现为恶心、呕吐等，DESTINY-BREAST01研究中两者的发生率分别为77.7%和45.7%[33]。NCCN指南已推荐按照高致吐风险管理措施进行T-DXd治疗前的预防性止吐。此外，一些接受T-DXd治疗的患者出现了不同严重程度的间质性肺疾病[27,34,35]。值得关注的是，相较于T-DM1，T-DXd组患者不良反应发生率更高，T-DXd与T-DM1药物相关不良事件发生率分别为98.1%和86.6%，3级或4级药物相关不良事件发生率分别为45.1%和39.8%[27]。2.3 维迪西妥单抗维迪西妥单抗(disitamabvedotin，RC48)是我国自主研发的第一个抗HER2 ADCs，是由一种新的抗HER2单抗(disitamab)通过可切割连接子与小分子微管蛋白抑制剂甲基澳瑞他汀E(MMAE)偶联而成[36]，对表达HER2的肿瘤细胞具有强杀伤作用，同时还具有旁观者效应。2021年ASMO会议报道了RC48治疗HER2＋乳腺癌患者的ORR为42.9%，DCR率为90.5%，中位PFS为6.6个月[37]。RC48已经在国内上市，是国内首个获批上市的ADCs。目前，RC48治疗HER2＋肝转移乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验(RC48-C006)已达主要研究终点。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS)报道了该研究的结果，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，RC48可显著延长患者的PFS(9.9个月比4.9个月，HR＝0.561， P＝0.0143)有望进一步丰富乳腺癌患者的治疗选择。3抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌中的应用HER2-low(免疫组化检测1＋或免疫组化检测2＋且荧光原位杂交阴性)[38]乳腺癌患者约占所有乳腺癌的1/2[39]，传统抗HER2靶向药物对HER2-low乳腺癌患者的疗效十分有限[40,41,42]。激素受体(hormone receptor，HR)阴性/HER2-low乳腺癌既往被归入三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)，治疗以化疗、免疫治疗为主；而HR阳性/HER2-low则被归入Luminal型乳腺癌，晚期患者的治疗以内分泌治疗或内分泌联合靶向治疗为主。随着ADCs的出现，HER2-low乳腺癌的治疗模式也发生了显著改变[43]。有研究发现，即使不依赖于HER2通路，HER2-low患者也可能从新型抗HER2 ADCs治疗中获益。目前NCCN、ESMO等国际权威指南已将HER2-Low作为新的治疗分型。3.1　抗人表皮生长因子受体2抗体药物偶联物DS-8201-A-J101研究首次证实了T-DXd在HER2-low乳腺癌患者中的抗肿瘤活性，并由此拉开了HER2-low乳腺癌临床研究的序幕[44]。基于该研究，2021版《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识》也首次引入了"HER2-low"的概念[43]。DESTINY-BREAST04研究[45]是首个针对HER2-low亚型的Ⅲ期临床研究，旨在评估T-DXd治疗HER2-low转移性乳腺癌的疗效及安全性。该研究结果显示，在既往接受过1～2线化疗(HR阳性患者需接受过≥1线内分泌治疗后进展且不再从内分泌治疗中获益)的HER2-low晚期乳腺癌患者中，相较于医生选择化疗(treatment of physician′s choice，TPC)，T-DXd可显著改善患者的PFS和OS(中位PFS：9.9个月比5.4个月，HR＝0.51， P<0.001；中位OS：23.4个月比16.8个月，HR＝0.64，P＝0.001)，证实T-DXd治疗可为HER2-low晚期乳腺癌患者带来生存获益。同时，基于此结果，T-DXd于2022年获批用于HER2-low转移性乳腺癌的治疗。此外，DESTINY-BREAST06研究将T-DXd前移至HR阳性/HER2-low患者的一线治疗，2024年SABCS汇报的该研究[46]结果显示，T-DXd可显著改善该亚型患者的PFS(13.2个月比8.1个月，HR＝0.632，P<0.0001)，提示其可以作为一种治疗选择。TRIO-US B-12 TALENT研究(Ⅱ期)[47]首次将T-DXd用于HR阳性/HER2-low早期乳腺癌的新辅助治疗，该研究目前尚处于临床试验阶段，其结果值得期待。在联合治疗方面，DESTINY-BREAST08研究是一项Ⅰb期、多中心、开放标签研究，旨在评估T-DXd联合卡培他滨或卡匹色替在HER2-low转移性乳腺癌患者中的疗效及安全性。2024年SABCS公布的该研究[48]结果显示，T-DXd联合卡培他滨或联合卡匹色替均显示出良好的抗肿瘤活性(ORR均为60%)。BEGONIA研究的队列6评估了"度伐利尤单抗联合T-DXd"一线治疗HER2-low TNBC的疗效，在前期数据中已观察到令人鼓舞的有效性和可控的安全性[49]。与T-DXd类似，RC48也具有旁观者效应，可有效杀伤HER2-low细胞。一项关于RC48的两项Ⅰ期研究(C001和C003)的汇总分析显示，在HER2-low亚组中(n＝48)，ORR和PFS分别为39.6%和5.7个月[37]。尽管PFS和ORR未超过T-DXd的Ⅰ期研究数据(ORR 37%，PFS 11.1个月)范围[50](DS-8201-A-J101)，但疗效仍优于其他传统治疗方案。这提示RC48在HER2-low晚期乳腺癌中具有良好的应用前景，值得进一步探索。目前，针对HER2-low乳腺癌的Ⅲ期临床研究C012尚在进行中(NCT04400695)。尽管T-DM1在HER2＋乳腺癌患者中显示出优异的疗效，然而回顾性分析发现T-DM1的疗效依赖于HER2的表达水平，在HER2-low乳腺癌亚型中的疗效十分有限[51]。3.2　非人表皮生长因子受体2靶点的抗体药物偶联物以戈沙妥珠单抗(sacituzumabgovitecan，SG)为代表的非HER2靶点的ADCs(如靶向TROP2、HER3、LIV-1、BH-74等)在TNBC中均取得了不错的疗效[34,52,53,54]，SG已成为TNBC二线及以后的治疗选择。HR阴性/HER2-low乳腺癌既往被归于TNBC范畴，这表明HER2-low乳腺癌和TNBC存在一部分重叠人群。有研究显示TNBC中HER2-low人群占比为36.6%[55]，因而这些非HER2靶点的ADCs亦可作为HER2-low晚期乳腺癌患者的治疗选择。T-DXd和SG均已成为HER2-low晚期乳腺癌患者的治疗选择，但二者的排序尚缺乏头对头临床研究验证。基于二者疗效和安全性比较，国内外相关指南一致推荐在治疗HER2-low晚期乳腺癌时，应优先考虑T-DXd，对于免疫组化检测为0或不适用T-DXd的患者，SG亦可作为治疗的选择。4展 望近年来，ADCs的问世彻底变革了乳腺癌的治疗模式。抗HER2 ADCs凭借其独特的分子结构，利用HER2靶向抗体的特异性，能够将细胞毒性有效载荷精准锚定至HER2过表达的肿瘤细胞，进而发挥强大的抗肿瘤效应。以T-DXd和T-DM1等为代表的抗HER2 ADCs已成为HER2＋乳腺癌患者的标准治疗药物，进一步改善了HER2＋乳腺癌患者的生存。随着ADCs的出现，HER2-low的概念被引入，HER2-low乳腺癌已成为独立的治疗分型。该亚型的患者不仅能够从抗HER2 ADCs治疗中有生存获益，还有望从其他非HER2靶点的ADCs治疗中受益。同时，ADCs在乳腺癌治疗领域仍面临诸多亟待解决的问题，如生物标志物检测、耐药机制的探索、ADC药物结构优化以及联合治疗的应用等，均是未来临床研究的重要方向。参考文献[1]SWAIN SM ， SHASTRY M ， HAMILTON E ．Targeting HER2-positive breast cancer：Advances and future directions[J]. Nat Rev Drug Discov， 2023，22(2)：101-216. [2]DAWOOD S ， BROGLIO K ， BUZDAR AU ，et al. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment：An institutional-based review[J]. J Clin Oncol， 2010，28(1)：92-98. [3]KHERA E ， CILLIERS C ， SMITH MD ，et al. Quantifying ADC bystander payload penetration with cellular resolution using pharmacodynamic mapping[J]. Neoplasia， 2021，23(2)：210-221. [4]ZHU K ， YANG X ， TAI H ，et al. HER2-targeted therapies in cancer：A systematic review[J]. Biomark Res ， 2024，12(1)：16. [5]CORTI C ， GIUGLIANO F ， NICOLO E ，et al. HER2-low breast cancer：A new subtype? [J]. Curr Treat Options Oncol， 2023，24(5)：468-478. [6]RITCHIE M ， TCHISTIAKOVA L ， SCOTT N ．Implications of receptor-mediated endocytosis and intracellular trafficking dynamics in the development of antibody drug conjugates[J]. MAbs， 2013，5(1)：13-21. [7]GEBLEUX R ， STRINGHINI M ， CASANOVA R ，et al. Non-internalizing antibody-drug conjugates display potent anti-cancer activity upon proteolytic release of monomethyl auristatin E in the subendothelial extracellular matrix[J]. Int J Cancer， 2017，140(7)：1670-1679. [8]KALIM M ， CHEN J ， WANG S ，et al. Intracellular trafficking of new anticancer therapeutics：Antibody-drug conjugates[J]. Drug Des Devel Ther， 2017，11：2265-2276. [9]YU J ， FANG T ， YUN C ，et al. Antibody-drug conjugates targeting the human epidermal growth factor receptor family in cancers[J]. Front Mol Biosci， 2022，9：847835. [10]STAUDACHER AH ， BROWN MP . Antibody drug conjugates and bystander killing：Is antigen-dependent internalisation required? [J]. Br J Cancer， 2017，117(12)：1736-1742. [11]NAJJAR MK ， MANORE SG ， REGUA AT ，et al. Antibody-drug conjugates for the treatment of HER2-positive breast cancer[J]. Genes(Basel)， 2022，13(11)：2065. [12]STANOWICKA-GRADA M ， SENKUS E ．Anti-HER2 drugs for the treatment of advanced HER2 positive breast cancer[J]. Curr Treat Options Oncol， 2023，24(11)：1633-1650. [13]HUDIS CA . Trastuzumab——mechanism of action and u se in clinical practice [J]. N Engl J Med， 2007，357(1)：39-51. [14]SAINI KS ， AZIM JR HA ， METZGER-FILHO O ，et al. Beyond trastuzumab：New treatment options for HER2-positive breast cancer[J]. Breast， 2011，20：Suppl 3-S20. S27 [15]NARAYAN P ， OSGOOD CL ， SINGH H ，et al. FDA approval summary：Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for the treatment of unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer[J]. Clin Cancer Res， 2021，27(16)：4478-4485. [16]WEDAM S ， FASHOYIN-AJE L ， GAO X ，et al. FDA approval ssummary：Ado-trastuzumab emtansine for the adjuvant ttreatment of HER2-positive early breast cancer[J]. Clin Cancer Res， 2020，26(16)：4180-4185. [17]VON MINCKWITZ G ， HUANG CS ， MANO MS ，et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med， 2019，380(7)：617-628. [18]PEREZ EA ， BARRIOS C ， EIERMANN W ，et al. Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab plus taxane for hhuman epidermal growth factor receptor 2-positive，advanced breast cancer：Primary results from the phase Ⅲ MARIANNE study[J]. J Clin Oncol， 2017，35(2)：141-148. [19]HUANG CS ， YANG Y ， KWONG A ，et al. Trastuzumab emtansine(T-DM1)versus trastuzumab in Chinese patients with residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy for HER2-positive breast cancer in the phase 3 KATHERINE study[J]. Breast Cancer Res Treat， 2021，187(3)：759-768. [20]LOIBL S ， MANO MS ， UNTCH M ，et al. Abstract GS03-12：Phase Ⅲ study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy：KATHERINE final IDFS and updated OS analysis[J]. Cancer Res， 2024，84(9_Supplement)：GS03-12. [21]HURVITZ SA ， MARTIN M ， SYMMANS WF ，et al. Neoadjuvant trastuzumab，pertuzumab，and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer(KRISTINE)：A randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial[J]. Lancet Oncol， 2018，19(1)：115-126. [22]WELSLAU M ， DIERAS V ， SOHN JH ，et al. Patient-reported outcomes from EMILIA，a randomized phase 3 study of trastuzumab emtansine(T-DM1)versus capecitabine and lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced or metastatic breast cancer[J]. Cancer， 2014，120(5)：642-651. [23]KROP IE ， KIM SB ， GONZALEZ-MARTIN A ，et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician ' s choice for pretreated HER2-positive a dvanced breast cancer(TH3RESA)：A randomised，open-label，phase 3 trial [J]. Lancet Oncol， 2014，15(7)：689-699. [24]OGITANI Y ， AIDA T ， HAGIHARA K ，et al. DS-8201a，anovel HER2-targeting ADC with a novel dnatopoisomerase iinhibitor，demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1[J]. Clin Cancer Res， 2016，22(20)：5097-5108. [25]FERRARO E ， DRAGO JZ ， MODI S ．Implementing antibody-drug conjugates(ADCs)in HER2-positive breast cancer：State of the art and future directions[J]. Breast Cancer Res， 2021，23(1)：84. [26]HA SYY ， ANAMI Y ， YAMAZAKI CM ，et al. An enzymatically cleavable tripeptide linker for maximizing the therapeutic index of antibody-drug conjugates[J]. Mol Cancer Ther， 2022，21(9)：1449-1461. [27]CORTES J ， KIM SB ， CHUNG WP ，et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer[J]. N Engl J Med， 2022，386(12)：1143-1154. [28]HURVITZ SA ， HEGG R ， CHUNG WP ，et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer：Updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[J]. Lancet， 2023，401(10371)：105-117. [29]HAMILTON EP ， HURVITZ SA ， IM SA ，et al. Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2＋ metastatic breast cancer(mBC)：Updated survival results of DESTINY-Breast03[J]. J Clin Oncol， 2024，42(16_suppl)：1025. [30]ANDRE F ， HAMILTON EP ， LOI S ，et al. DESTINY-Breast07：Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd ＋ pertuzumab in patients with previously untreated HER2 ＋ mBC [J]. J Clin Oncol， 2024，42(16_suppl)：1009. [31]HARBECK N ， CIRUELOS E ， JERUSALEM G ，et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases：A phase 3b/4 trial[J]. Nat Med， 2024，30(12)：3717-3727. [32]LIN N ， CIRUELOS EM ， JERUSALEM G ，et al. LBA18 trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2＋ advanced/metastatic breast cancer(mBC)with or without brain metastases(BM)：DESTINYBreast-12 primary results[J]. Ann Oncol， 2024，35(2_suppl)：S1211-S1212. [33]MODI S ， SAURA C ， YAMASHITA T ，et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med， 2020，382(7)：610-621. [34]KROP IE ， MASUDA N ， MUKOHARA T ，et al. Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)，a human epidermal growth factor receptor 3-directed antibody-drug conjugate，in patients with previously treated human epidermal growth factor receptor 3-expressing metastatic breast cancer：A multicenter，phase Ⅰ/Ⅱ trial[J]. J Clin Oncol， 2023，41(36)：5550-5560. [35]MODI S ， SAURA C ， YAMASHITA T ，et al. Abstract PD3-06：Updated results from DESTINY-breast01，a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in HER2 positive metastatic breast cancer[J]. Cancer Res， 2021，81(4_Suppl)：PD3-06. [36]LI H ， YU C ， JIANG J ，et al. An anti-HER2 antibody conjugated with monomethyl auristatin E is highly effective in HER2-positive human gastric cancer[J]. Cancer Biol Ther， 2016，17(4)：346-354. [37]WANG J ， LIU Y ， ZHANG Q ，et al. RC48-ADC，a HER2-targeting antibody-drug conjugate，in patients with HER2-positive and HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer：A pooled analysis of two studies[J]. J Clin Oncol， 2021，39(15_suppl)：1022. [38]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会．人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版)[J]. 中华医学杂志， 2021，101(17)：1226-1231. [39]WOLFF AC ， SOMERFIELD MR ， DOWSETT M ，et al. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer：ASCO-college of american pathologists guideline update[J]. J Clin Oncol， 2023，41(22)：3867-3872. [40]TARANTINO P ， HAMILTON E ， TOLANEY SM ，et al. HER2-low breast cancer：Pathological and clinical landscape[J]. J Clin Oncol， 2020，38(17)：1951-1962. [41]TOZBIKIAN G ， KRISHNAMURTHY S ， BUI MM ，et al. Emerging landscape of targeted therapy of breast cancers with low human epidermal growth factor receptor 2 protein expression[J]. Arch Pathol Lab Med， 2024，148(2)：242-255. [42]PRAT A ， BARDIA A ， CURIGLIANO G ，et al. An overview of clinical development of agents for metastatic or advanced breast cancer without ERBB2 amplification(HER2-low)[J]. JAMA Oncol， 2022. 10.1001/jamaoncol.2022.4175 . [43]黄香，蒋梦萍，包胜南，等. 2021年CSCO《乳腺癌诊疗指南》更新要点解读[J]. 中国肿瘤外科杂志， 2021，13(3)：209-215. [44]DOI T ， SHITARA K ， NAITO Y ，et al. Safety，pharmacokinetics，and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan(DS-8201)，a HER2-targeting antibody-drug conjugate，in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours：A phase 1 dose-escalation study[J]. Lancet Oncol， 2017，18(11)：1512-1522. [45]MODI S ， JACOT W ， YAMASHITA T ，et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer[J]. N Engl J Med， 2022，387(1)：9-20. [46]CURIGLIANO G ， HU X ， DENT RA ，et al. Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician′s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR ＋ )，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET)：Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06) [J]. J Clin Oncol， 2024，42(17_suppl)：LBA1000. [47]HURVITZ SA ， PEDDI PF ， TETEF ML ，et al. TRIO-US B-12 TALENT：Phase Ⅱ neoadjuvant trial evaluating trastuzumab deruxtecan with or without anastrozole for HER2-low，HR ＋ early stage breast cancer [J]. J Clin Oncol， 2021，39(15_suppl)：TPS603. [48]JHAVERI K ， ANDRÉ F ， HAMILTON E ，et al. Abstract RF02-03：Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR ＋ advanced/metastatic breast cancer：A phase 1b，open-label，multicenter，dose-expansion study(DESTINY-Breast08) [J]. Cancer Res， 2024，84(9_Suppl)：RF02-03. [49]SCHMID P ， IM S ， ARMSTRONG A ，et al. BEGONIA：Phase 1b/2 study of durvalumab(D)combinations in locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer(TNBC)—initial results from ar m 1，d＋paclitaxel(P)，and arm 6，d＋trastuzumab deruxtecan(T-DXd) [J]. J Clin Oncol， 2021，39：1023. [50]MODI S ， PARK H ， MURTHY RK ，et al. Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-low-expressing advanced breast cancer：Results from a phase Ⅰb study[J]. J Clin Oncol， 2020，38(17)：1887-1896. [51]KROP IE ， LORUSSO P ， MILLER KD ，et al. A phase Ⅱ study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab，lapatinib，an anthracycline，a taxane，and capecitabine[J]. J Clin Oncol， 2012，30(26)：3234-3241. [52]CAREY LA ， LOIRAT D ， PUNIE K ，et al. Sacituzumab govitecan as second-line treatment for metastatic triple-negative breast cancer-phase 3 ASCENT study subanalysis[J]. NPJ Breast Cancer， 2022，8(1)：72. [53]RIZZO A ， CUSMAI A ， ACQUAFREDDA S ，et al. Ladiratuzumab vedotin for metastatic triple negative cancer：Preliminary results，key challenges，and clinical potential[J]. Expert Opin Investig Drugs， 2022，31(6)：495-498. [54]KINNEER K ， WORTMANN P ， COOPER ZA ，et al. Design and preclinical evaluation of a novel B7-H4-directed antibody-drug conjugate，AZD8205，alone and in combination with the PARP1-sselective inhibitor AZD5305[J]. Cli n Cancer Res ， 2023，29(6)：1086-1101. [55]SCHETTINI F ， CHIC N ， BRASO-MARISTANY F ，et al. Clinical，pathological，and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer[J]. NPJ Breast Cancer， 2021，7(1)：1.推荐阅读马飞教授：乳腺癌免疫治疗更新声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。编辑：lagertha审核：南星