An Open-label, Randomized, Phase 3 Study to Evaluate Patritumab Deruxtecan Monotherapy Versus Treatment of Physician's Choice in Hormone Receptor-positive, HER2-negative Unresectable Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (HERTHENA-Breast04)

Researchers are looking for other ways to treat breast cancer (BC) that is hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) and either unresectable locally advanced or metastatic.
* HR positive (HR+) means the cancer cells have proteins that attach to estrogen or progesterone (hormones) which help the cancer to grow and spread
* HER2 negative (HER2-) means the cancer cells have a low amount of a protein called HER2
* Unresectable locally advanced means the cancer cannot be completely removed by surgery and has spread into nearby tissue or muscles
* Metastatic means the cancer has spread to other parts of the body
Treatment for this type of breast cancer usually includes endocrine therapy (ET) and sometimes a second treatment. The main goal of this study is to learn if people who receive patritumab deruxtecan (also known as HER3-DXd and MK-1022) live longer overall or without the cancer growing/spreading, compared to people who receive chemotherapy or a different drug called trastuzumab deruxtecan.

开始日期2025-07-21

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

NCT05620914

/ Withdrawn临床2期IIT

A Window of Opportunity Study of Patritumab Deruxtecan in Patients With Brain Metastases

The purpose of this study is to determine if the study drug, patritumab deruxtecan (HER3-DXd), can be measured in brain tumor tissue after recieving one dose of patritumab deruxtecan before surgery.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

Duke University

[+1]

NCT06941272

/ Recruiting临床1/2期

LIGHTBEAM-U01 Substudy 01C: A Phase 1/2 Substudy to Evaluate the Safety and Efficacy of Patritumab Deruxtecan in Pediatric Participants With Relapsed or Refractory Solid Tumors

Researchers are looking for new ways to treat children with hepatoblastoma or rhabdomyosarcoma (RMS) that has relapsed or is refractory:
* Hepatoblastoma is a common liver cancer in babies and very young children
* RMS is a cancer that starts in muscle cells, often in a child's head and neck, bladder, arms, or legs
* Relapsed means the cancer came back after treatment
* Refractory means the cancer did not respond (get smaller or go away) to treatment
The study treatment HER3-DXd (also known as MK-1022 or patritumab deruxtecan) is an antibody-drug conjugate (ADC). An ADC attaches to a protein on cancer cells and delivers treatment to destroy those cells. The goals of this study are to learn:
* About the safety of HER3-DXd in children and if they tolerate it
* What happens to HER3-DXd in children's bodies over time
* If children who receive HER3-DXd have the cancer get smaller or go away

开始日期2025-05-26

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

100 项与德帕瑞妥单抗相关的临床结果

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100 项与德帕瑞妥单抗相关的转化医学

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100 项与德帕瑞妥单抗相关的专利（医药）

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项与德帕瑞妥单抗相关的文献（医药）

2025-12-31·mAbs

Antibodies to watch in 2025

Review

作者: Kapoor, Vaishali ; Kaplon, Hélène ; Crescioli, Silvia ; Visweswaraiah, Jyothsna ; Reichert, Janice M. ; Wang, Lin

The commercial development of antibody therapeutics is a global enterprise involving thousands of biopharmaceutical firms and supporting service organizations. To date, their combined efforts have resulted in over 200 marketed antibody therapeutics and a pipeline of nearly 1,400 investigational product candidates that are undergoing evaluation in clinical studies as treatments for a wide variety of diseases. Here, we discuss key events in antibody therapeutics development that occurred during 2024 and forecast key events related to the late-stage clinical pipeline that may occur in 2025. In particular, we report on 21 antibody therapeutics granted a first approval in at least one country or region during 2024, including bispecific antibodies tarlatamab (IMDELLTRA®), zanidatamab (Ziihera®), zenocutuzumab (BIZENGRI®), odronextamab (Ordspono®), ivonescimab (®), and antibody-drug conjugate (ADC) sacituzumab tirumotecan (®). We also discuss 30 investigational antibody therapeutics for which marketing applications were undergoing review by at least one regulatory agency, as of our last update on December 9, 2024, including ADCs datopotamab deruxtecan, telisotuzumab vedotin, patritumab deruxtecan, trastuzumab botidotin, becotatug vedotin, and trastuzumab rezetecan. Of 178 antibody therapeutics we include in the late-stage pipeline, we summarize key data for 18 for which marketing applications may be submitted by the end of 2025, such as bi- or multispecific antibodies denecimig, sonelokimab, erfonrilimab, and anbenitamab. Key trends in the development and approval of antibody formats such as bispecifics and ADCs, as well as clinical-phase transition and global approval success rates for these antibody formats, are reported.

2025-12-31·OncoImmunology

Immunogenic cell death and bystander killing: expanding the therapeutic potential of modern antibody-drug conjugates

Article

作者: Kepp, Oliver ; Kroemer, Guido

HER3-DXd and T-DXd are antibody-drug conjugates (ADCs) that induce immunogenic cell death and bystander killing, enhancing antitumor immunity beyond target-specific cytotoxicity. These findings highlight novel mechanisms that can overcome antigen heterogeneity and suggest opportunities for improving ADC design and therapeutic synergy through informed combination with immunotherapies.

2025-12-31·OncoImmunology

Patritumab deruxtecan induces immunogenic cell death

Article

作者: Sauvat, Allan ; Liu, Peng ; Cerrato, Giulia ; Zhao, Liwei ; Doffe, Flora ; Forveille, Sabrina ; Pan, Yuhong ; Kepp, Oliver ; Kroemer, Guido ; Leduc, Marion

Antibody-drug conjugates (ADCs) enable targeted delivery of cytotoxic payload to cancer cells. Here, we characterized the mode of action of the ADC patritumab deruxtecan, which is a monoclonal antibody specific for Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 3 (ERBB3, best known as HER3) coupled to the topoisomerase-I inhibitor DXd. Patritumab deruxtecan decreased viability and induced the relocation of calreticulin fused to green fluorescent protein (CALR-GFP) to the periphery of human osteosarcoma U2OS cells engineered to express HER3 but not in their parental counterparts only expressing the CALR-GFP biosensor. Patritumab deruxtecan as well as its payload DXd induced various traits of immunogenic cell death (ICD) including antibody detectable calreticulin membrane exposure, exodus of high mobility group protein B1 (HMGB1), as well as the release of ATP into cell culture supernatants. Moreover, DXd causes rapid inhibition of DNA-to-RNA transcription, which is a key predictor for ICD. Mouse cancer cells treated with DXd were able to vaccinate syngeneic immunocompetent mice against tumor challenge. Tumor-free mice developed immune memory that led to the rejection of syngeneic tumors after rechallenge. In conclusion, patritumab deruxtecan is equipped with a cytotoxic payload that induces hallmarks of ICD in vitro and elicits antitumor immunity in vivo.

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项与德帕瑞妥单抗相关的新闻（医药）

2025-09-29

·BioDialectics

ADC连接子全景：从临床经典到迭代设计

ADC的临床成功离不开连接子的精准设计—作为连接抗体与细胞毒性载荷的“桥梁”，连接子需在血液循环中保持稳定，同时在肿瘤部位高效释放载荷，其性能直接决定ADC的治疗窗口。目前全球已获批的19款ADC中，16款采用可切割连接子，其中11款为酶切肽连接子（如Val-Cit、Gly-Gly-Phe-Gly），成为临床主流选择。然而，传统肽连接子存在结构同质化、小鼠血浆稳定性差、高DAR下易聚集等缺陷。基于切割机制，连接子分为不可切割型与可切割型：不可切割型依赖抗体在溶酶体中的降解释放载荷，无旁观者效应，仅适用于高抗原表达肿瘤。可切割型通过肿瘤微环境的低pH、还原环境或特异性酶（如组织蛋白酶B）触发切割，适用范围更广。目前临床中酶切肽连接子占比最高，其核心优势在于—通过设计特异性肽序列，可精准匹配肿瘤相关蛋白酶的底物偏好，实现“肿瘤特异性释放”。一：临床阶段肽连接子的“进化之路” 临床转化验证了多款经典肽连接子的价值，其序列设计、酶切机制与临床应用各具特色，构成ADC连接子技术的“基石”。 1.Val-Cit连接子：最成功的二肽连接子 1993年BMS首次设计Val-Cit-PABC结构，2002年通过系统筛选证实其为组织蛋白酶B的优质底物—P1位Cit（瓜氨酸）与P2位Val（缬氨酸）的组合可高效被酶切割，同时引入对氨基苄基氨基甲酸酯（PABC）自噬间隔臂，确保载荷完全释放。全球7款获批ADC采用Val-Cit-PABC-MMAE组合（如维布妥昔单抗、戈沙妥珠单抗），覆盖淋巴瘤、乳腺癌等多种肿瘤。酶切灵活性：除组织蛋白酶B外，组织蛋白酶L、S、Z也可介导切割，且在循环内体（而非仅溶酶体）中即可释放载荷，扩大适用抗原范围（如MET、EGFR等循环受体）。 2.Val-Ala连接子：低疏水性优势者与Val-Cit同为组织蛋白酶B底物，但疏水性更低，可制备DAR高达7.4的ADC且聚集率<10%，显著优于Val-Cit。目前没ADC Therapeutics的loncastuximab tesirine（CD19靶向，Val-Ala-PBD）已获批治疗淋巴瘤，阿斯利康AZD8205（B7H4靶向，PEG8-Val-Ala-DXd）进入临床II期。挑战与优化：早期Val-Ala-PBDADC（如SGN-CD33A）因毒性终止开发，后续通过引入PEG修饰改善药代动力学，提升安全性。 3.Ala-Ala连接子：高DAR兼容性强者 L-Ala-L-Ala构型的治疗指数最高，其溶酶体切割速率虽慢于Val-Cit，但快于D-Ala-D-Ala，且可被组织蛋白酶B、S、F共同介导切割。在DAR=10的ADC中，Ala-Ala连接子的聚集率仅2.8%，远低于Val-Cit（>15%）。目前ImmunoGen的IMGN632（CD123靶向，Ala-Ala-IGN）用于急性髓系白血病（AML），目前处于II期临床。AbbVie的ABBV-3373（TNF靶向，Ala-Ala-糖皮质激素受体调节剂）用于自身免疫疾病，同样进入II期。 4.GGFG连接子：拓扑异构酶I抑制剂的“黄金搭档” 1994年首次报道，2013年与拓扑异构酶I抑制剂DXd结合，通过氨基亚甲基（AM）间隔臂降低疏水性，支持DAR=8的ADC制备。第一三共的曲妥珠单抗deruxtecan（DS-8201，HER2靶向）采用GGFG-DXd组合，成为HER2-low乳腺癌治疗的突破性药物，后续datopotamab deruxtecan（TROP2靶向）、patritumab deruxtecan（HER3靶向）均延续该设计。不同于传统认知，GGFG在肿瘤微环境中主要被组织蛋白酶L切割（效率是组织蛋白酶B的5倍），72小时内载荷释放率近100%，为HER2-low肿瘤的旁观者效应提供关键支撑。 5.Val-Lys-Gly（VKG）与TMALIN连接子：肿瘤微环境激活新范式 Seattle Genetics的SGN-CD30C采用VKG三肽连接子，在肿瘤微环境中可通过两种路径切割—直接切割Lys-Gly键释放载荷，或先切割Val-Lys键生成中间产物后进一步释放。TMALIN平台：中国宜联生物开发的TMALIN连接子（如YL201，B7H3靶向）突破传统ADC对细胞内吞的依赖，可在肿瘤微环境中胞外切割，即使低抗原表达肿瘤也能通过旁观者效应发挥作用，目前YL201已进入III期临床，客观缓解率（ORR）达40.8%，疾病控制率（DCR）83.6%。二：下一代肽连接子的“创新策略” 为解决传统肽连接子的缺陷，目前从序列优化、模拟肽设计、外连接子架构等方向突破，开发出多维度创新技术。 1.肽序列优化：提升酶选择性与物种稳定性通过在Val-Cit的P3位引入极性氨基酸（如Glu），设计出Glu-Val-Cit（EV Cit）连接子—其在小鼠血浆中稳定性提升10倍，且不影响组织蛋白酶B介导的切割。进一步将P2位Val替换为Gly，得到Glu-Gly-Cit（EGCit），可同时抵抗人中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的切割，脱靶毒性显著降低。有研究通过FRET筛选发现，Asn-Asn序列可被肿瘤高表达的豆荚蛋白（legumain）高效切割，切割速率是Val-Cit的5倍，且在人血浆中完全稳定，无NE介导的过早释放。拜耳开发的Ala-Ala-Asn连接子，通过N-甲基丙氨酸修饰进一步提升特异性，其ADC在大鼠肝溶酶体中稳定性优于Val-Cit ADC。 2.模拟肽策略：增强蛋白酶特异性环丁烷二甲酰胺修饰：基因泰克设计的cBuCit连接子，将Val-Cit的P1-P2酰胺键替换为环丁烷结构，保留与组织蛋白酶B的氢键作用，同时提升底物特异性——体外实验显示，cBu-Cit ADC对组织蛋白酶B的依赖度显著高于Val-Cit ADC，脱靶切割风险降低。氟烯烃/三唑替换：虽尝试用氟烯烃或三唑替换酰胺键，但因氢键作用减弱，切割效率下降，提示酰胺键对酶切活性的关键作用。 3.外连接子（Exo-连接子）策略：改善高DAR兼容性有研究将可切割肽序列置于PABC的“外端”，并引入两个Glu残基增强亲水性（如exo-EE VCit），相比线性Val-Cit连接子，其ADC的聚集率降低60%，且在小鼠血浆中稳定性提升。体内显示exo-EE VCit-DXd ADC在HER2阳性肿瘤模型中，抑瘤率较线性连接子ADC提升35%，且无明显血液毒性。 4.双级联响应策略：肿瘤特异性“双重保险” 糖基化修饰：在Val-Ala连接子中引入β-葡萄糖醛酸，需先经葡萄糖醛酸酶切割糖基，再由组织蛋白酶B切割肽键，实现“双酶触发”释放—该ADC在大鼠血清中稳定性提升40%，在Granta-519淋巴瘤模型中，抑瘤率优于单酶切ADC。糖肽连接子：百济神州在Val-Ser（VS）连接子中引入半乳糖，通过糖苷酶与组织蛋白酶B的级联切割，支持DAR=8的ADC制备，其B7H3靶向ADC在体外活性与DS-8201相当，且人血浆稳定性更优。 5.亲水性修饰：解决高DAR聚集难题 PEG修饰：Seattle Genetics在VC-PABC连接子中引入PEG24，ADC的疏水性降低50%，DAR=8时聚集率<5%，且药代动力学参数（如半衰期）提升2倍。聚肌氨酸（PSAR）修饰：Mablink的PSAR Link平台将PSAR10引入VA-PABC连接子，开发的MBK-103（FOLR1靶向，DAR=8）在食蟹猴中耐受性良好，目前进入I期临床。普众发现的T1000平台（PSAR修饰GGFG），其HER3靶向ADC（AMT-562）在食蟹猴中毒性显著低于未修饰ADC。双葡甲胺修饰：Mersana在PBD载荷的连接子中引入PEG8-双葡甲胺，制备的XMT-2056（HER2靶向，STING激动剂ADC），DAR=8时仍保持良好溶解性，且肿瘤穿透性提升。总结思考当前肽连接子已从“单一酶切”向“精准响应”升级，核心趋势包括：多维度特异性提升、理化性质精准调控、临床转化优化。未来，随着对肿瘤微环境机制的深入解析，肽连接子将进一步实现“个性化设计”，为不同亚型肿瘤患者提供定制化靶向治疗方案。未来需要结合单细胞测序与蛋白酶组学，绘制肿瘤特异性蛋白酶图谱，指导连接子序列设计，同时开发“肽连接子-载荷”协同优化策略，如连接子释放同时调控载荷的药代动力学。最后拓展肽连接子在双载荷ADC、降解剂-抗体偶联物（DAC）中的应用，突破传统ADC的治疗边界。 Recent Advances in Peptide Linkers for Antibody-Drug Conjugates. J Med Chem. 2025 Sep 22. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c01982.

抗体药物偶联物临床2期临床结果申请上市

2025-09-24

·FiercePharma

In potential $1.1B deal, Glenmark grabs certain rights to Hengrui's ADC rival to Enhertu

Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals is licensing certain rights to its HER2 antibody-drug conjugate trastuzumab rezetecan to Glenmark. Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals’ dealmaking spree rolls on, with a potential $1.1 billion transaction on a rival to AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s blockbuster Enhertu being the latest addition.Hengrui is licensing certain rights to its HER2 antibody-drug conjugate trastuzumab rezetecan to a subsidiary of India’s Glenmark Pharmaceuticals, the two parties announced (PDF) Wednesday.The deal is heavily back-loaded, as it features an upfront payment of $18 million and up to $1.09 billion in regulatory and commercial milestones, plus sales-based royalties.The focus is on emerging markets; the partnership excludes the U.S., Canada, Europe, Japan, greater China, Central Asia and a few other countries.“This collaboration with Glenmark is a significant step in Hengrui’s ongoing strategy to deepen its presence in emerging markets,” Jo Feng, president of Hengrui Pharma, said in a Sept. 24 statement (PDF). “We look forward to working together to enhance the accessibility of innovative therapies and to bring new hope to patients in more countries and regions.”For Glenmark, the deal dovetails with the company’s strategy to expand its oncology pipeline, Glenn Saldanha, chairman and managing director of Glenmark Pharmaceuticals, said in a statement. Last year, the Indian pharma bagged rights in certain territories to envafolimab, a subcutaneous PD-L1 inhibitor developed by a trio of Chinese companies. However, that drug has since failed in a pivotal trial in undifferentiated pleomorphic sarcoma or myxofibrosarcoma, forcing its U.S. partner Tracon Pharmaceuticals to close up shop.Hengrui is angling trastuzumab rezetecan as a direct competitor to Enhertu, which generated $3.75 billion in global sales last year and $2.29 billion in the first half of 2025. Both ADCs use trastuzumab as the antibody guide and both utilize an exatecan derivative as the toxic payload. The Hengrui med carries rezetecan, whereas Enhertu leverages deruxtecan.Rezetecan “has high membrane permeability, enabling a bystander killing effect, which further enhances the antitumor efficacy,” Hengrui explained in a securities filing.Trastuzumab rezetecan was approved in China in May 2025 for the treatment of second-line non-small cell lung cancer with HER2-activating mutations, with a breast cancer application also under review by Chinese authorities. The Glenmark licensing deal follows the granting of an orphan drug designation from the FDA for the drug in combination with Hengrui’s PD-L1 inhibitor adebrelimab and chemo in stomach cancer.Besides Enhertu, Hengrui’s HER2 ADC faces another competitor in RemeGen’s China-approved disitamab vedotin, which has been out-licensed to Pfizer. Hengrui has been busy with business development lately. Its recent deals include a potential $12 billion biobucks, up-to-12-asset deal with GSK and a lipoprotein(a) cardiovascular partnership with Merck & Co. that could be worth nearly $2 billion.In addition to HER2, Hengrui’s ADC pipeline covers other popular targets such as TROP2 (targeted by Gilead Sciences’ Trodelvy and AZ and Daiichi’s Datroway), Nectin-4 (targeted by Pfizer and Astellas’ Padcev), Claudin 18.2 (Astellas’ Vyloy), HER3 (Merck and Daiichi’s patritumab deruxtecan) and CD79b (Roche’s Polivy).

引进/卖出上市批准孤儿药抗体药物偶联物

2025-09-20

·小药说药

ADC药物的“治疗窗口”：如何平衡疗效与安全性？

-01- 引言抗体药物偶联物（ADC）疗法近几十年来发展迅速，目前全球已有14种产品获得批准，140多种ADC正在临床试验中。到2030年，ADC市场将达到150亿美元以上。ADC的基本原理：通过将单克隆抗体的特异性与有效小分子药物的细胞毒性相结合，ADC可以精确地向肿瘤输送毒素，同时保留正常组织，增加药物的治疗窗口。临床前数据表明，将药物与抗体偶联可降低药物的最小有效剂量（MED）并增加药物的最大耐受剂量（MTD）。但越来越多的临床证据表明，ADC的耐受剂量与相关小分子的耐受剂量没有显著差异。在细胞毒素含量标准化后，ADC和人体中相应小分子的MTD大致相同。因此，目前人们对于ADC治疗窗口的一般理解可能是是不准确的。这里我们探讨关于ADC治疗窗口的几个问题，希望能够提供一些助益，有助于改进下一代ADC的设计。 -02- 一、ADC真的能实现比小分子更高的MTD吗？药物的MTD是没有严重副作用（剂量限制性毒性）的最高耐受剂量。过去，确定MTD是第一阶段肿瘤试验的主要目标。最近，特别是对于新的靶向药物（包括ADC），重点放在确定推荐的2期剂量（RP2D），它能更好地观察多个治疗周期后出现的慢性毒性和某些2级副作用。上图总结了10个已批准ADC药物的MTD/RP2D值，通过将ADC和小分子剂量转换为共同单位后，可以标准化分子量和药物抗体比，更准确地比较ADC与有效载荷小分子的治疗窗口。结果很明显，ADC并没有显著提高其有效载荷的MTD，这一认识可能有助于深入了解该领域的几个现有的观察结果：（1）具有共同有效载荷-连接子的ADC通常会遇到类似的MTD，因为有效载荷相关的平台毒性，与靶抗原无关。这突出表明，大多数非靶向不良事件与抗体无关。（2）正常组织中抗体靶向结合产生的靶向非肿瘤毒性是比较常见的。在这种情况下，MTD可能低于使用相同有效载荷-连接子的其他ADC。例如，Dato DXd（靶向TROP2的DAR4 DXd ADC）未能达到与其他含有DXd的ADC（T-DXd、HER3-DXd、B7H3-DXd和CDH6-DXd）相同的细胞毒素剂量，这可能是由于与正常组织中TROP2表达引起的药物相关不良事件（皮疹、口炎和粘膜炎）。在用其他TROP2 ADC治疗的患者中也观察到对皮肤和口腔粘膜的类似毒性。（3）通过设计限制与正常组织结合的工程化ADC（例如，CX-2009、CX-2029、BA3011、BA3021）与具有相同有效载荷-连接子的常规ADC相比，并没有改善MTD。（4）在一些情况下，降低ADC的DAR会导致耐受ADC剂量的成比例增加，但在细胞毒素量标准化后几乎没有改善。例如，与其他DAR4 MMAE ADC相比，ALT-P7（DAR2 MMAE ADC）具有类似的MTD。相应地，B7H3 DXd（DAR4）与其他DAR8 DXd ADC没有区别。虽然有点令人惊讶，ADC之前被广泛地认为可以拓宽其有效载荷的治疗窗口，但从临床数据可以清楚地看出，MTD没有增加。这也得到了近40个活跃ADC的临床数据的证实。 -03- 二、为什么有效载荷和ADC的MTD没有显著变化？ ADC未能提高其有效载荷MTD的原因仍不明确。一种可能的解释在于抗体在保护有效载荷免受清除和代谢中所起的关键作用。有效载荷“全剂量”附着在抗体上，直到ADC靶向和非靶向介导的细胞摄取并分解代谢释放自由有效载荷或有效载荷代谢物，而这些代谢物又通过传统的小分子途径被清除。 ADC有效载荷-连接子也可以在血浆或肿瘤微环境中进行细胞外裂解，从而在循环中提供有效载荷的直接来源，而无需内吞。虽然较新的ADC使用比前几代更稳定的连接子，但一些有效的ADC（包括批准的ADC）是使用在血浆中半衰期相对较短的连接子构建的。此外，通过硫醇马来酰亚胺化学制备的ADC，包括目前批准或正在开发的大多数ADC，可以使整个有效载荷-连接子从抗体中解偶联，这一过程称为逆Michael反应。例如，T-DXd和其他deruxtecan ADC、vedotin ADC以及许多正在开发中的ADC。对于这些ADC，高达50%-75%的有效载荷-连接子在大约7天后被解偶联，解偶联有效载荷-连接子迅速与含硫醇的血浆分子（主要是白蛋白）反应，形成新的偶联物。白蛋白在人类中有很长的半衰期，因此，有效载荷不会立即释放到循环中，而是保持在血液中，直到白蛋白结合物被分解。有效载荷-连接子从ADC转移到白蛋白这个过程可能通过白蛋白偶联物的非特异性沉积和增加有效载荷半衰期而产生某些毒性。另一方面，它也可能通过白蛋白偶联物直接被肿瘤吸收从而有助于抗肿瘤效果。然而，由于临床前模型中白蛋白的生物学特性与人的非常不同，因此对白蛋白在有效载荷-连接子解偶联相关的毒性和功效中作用的评估仍然难以实现。 -04- 三、ADC的疗效是否比其有效载荷有所提高？迄今为止批准的14个ADC证明了ADC治疗方法的重要性，DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04的最新数据突出了T-DXd改变乳腺癌治疗模式的潜力。另一方面，100多个终止的ADC项目也显示了选择抗体、靶点、有效载荷-连接子、DAR和适应症的正确组合的挑战。在20世纪70年代，FDA癌症药物批准主要基于客观反应率（ORR），但从20世纪80年代初起，批准基于更直接的临床疗效证据，包括无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）的改善。因为ORR直接归因于药物效应，ORR也是支持FDA加速批准的最常见的替代终点。考虑到ORR通常被用作早期ADC试验的主要终点，这里比较了用于治疗类似患者群体时小分子和ADC的ORR。到目前为止，还没有直接的头对头随机临床试验将ADC与其有效载荷进行比较。最接近的例子是DESTINY-Gastric01试验中的T-DXd在医生选择的组中使用伊立替康（与DXd相同药物类别的拓扑异构酶I抑制剂）治疗：T-DXd治疗组的ORR为42%，而医生选择组为12.5%。有足够的临床数据可以得出结论，多个ADC显示出比相关小分子疗法更好的ORR。 -05- 四、哪些机制有助于ADC的成功？小分子的药代动力学（PK）通过与抗体偶联而发生根本性改变。ADC延长了细胞毒素的半衰期，包括保护其免受肾脏清除。另一方面，ADC面临着与其他生物制剂类似的问题，这些包括显著的非肿瘤靶向摄取和非特异性清除，毛细血管壁有限的外渗，由于肿瘤间质流体压力增加而导致肿瘤内低扩散，以及“结合位点屏障”现象（抗体结合到其靶点的速度快于其扩散速度，阻止了更深的渗透）。对于单克隆抗体，这些障碍中的一些可以通过增加剂量来克服，但这种策略不适用于ADC，因为偶联的细胞毒素决定了MTD。事实上，据报道，只有不到1%的ADC到达人体肿瘤，其余的ADC可能会造成不必要的毒性。因此，单用ADC肿瘤靶向可能无法解释相对于相关小分子的疗效提高。因此，ADC可能依赖于其他机制来提高效率，例如有效地延长了循环中有效载荷的释放。抗原表达和ADC特性影响ADC PK和分解代谢，调节有效载荷释放的速率和位置，进而影响游离有效载荷的血浆水平和肿瘤局部浓度。其中，有效载荷旁观者活性的程度、偶联化学和连接子类型是关键的设计参数。此外，来自不同肿瘤抗原表达水平患者的近期临床结果支持了循环有效载荷可产生基线抗肿瘤效应的观点。例如，许多ADC在肿瘤抗原低表达或阴性的患者中显示出疗效。抗体部分可提高由游离细胞毒素提供的基线活性效力，特别是在抗原高表达的肿瘤中。通过比较脑转移的HER2+乳腺癌患者中trastuzumab、T-DM1和T-DXd的试验数据发现，在DESTINY-Breast03的亚组分析中，T-DXd和T-DM1的颅内ORR分别为64%和33%，而在单独试验中，trastuzumab没有产生客观反应。完整的血脑屏障（BBB）可阻止抗体渗透，但不会限制小分子，这取决于它们的物理化学性质。与trastuzumab相比，T-DXd（易渗透）和T-DM1（不易渗透）的循环中细胞毒性分解代谢物的倾向性可能为观察到的抗脑转移活性差异提供最佳解释。 -06- 结语 ADC的成功证明了将正确的靶点、抗体、偶联方式、DAR、连接子、有效载荷和疾病适应症结合起来可以产生显著的临床效益。然而，尽管存在广泛的多样性，目前的ADC并没有显著增加其有效载荷在多种肿瘤疾病状态下的MTD。因此，更好地理解临床活性ADC的作用机制，例如抗体靶向递送、循环中持续的游离药物浓度、白蛋白转移或多种机制的组合、以及ADC结构成分及其PK/PD之间的相互关系对于设计下一代ADC非常重要。参考资料： 1.The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision. Cancer Cell.2022 Oct 10;S1535-6108(22)00445-7 “小药说药知识文库”已落户知识星球，持续更新最新生物医药、免疫学、肿瘤学相关知识内容，加入可免费下载最新内容的精选PPT，加入方法在知识星球APP搜索“小药说药知识文库”或扫描下方二维码，小药邀请你到知识星球一起学习！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

抗体药物偶联物临床2期临床1期临床结果

100 项与德帕瑞妥单抗相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
EGFR突变的非小细胞肺癌	申请上市	美国	Merck & Co., Inc.	2023-12-22
EGFR突变的非小细胞肺癌	申请上市	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2023-12-22
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-07-21
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	以色列	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-07-21
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	韩国	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-07-21
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	中国台湾	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-07-21
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2022-07-08
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	中国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2022-07-08
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2022-07-08
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2022-07-08

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03260491 (Pubmed \| J Clin Oncol) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	47	HER3-DXd	選製獵淵鹹淵築鑰簾窪(蓋築鑰鹹齋選選願壓鏇) = 廠衊憲積夢簾壓築鑰蓋製選範鹹構積齋鏇鬱淵 (窪繭遞廠範蓋製鑰簾遞, 15.6 ~ 42.6) 更多	积极	2025-06-24
NCT05338970 (HERTHENA-Lung02, ASCO2025) 人工标引	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Exon 19 Deletion \| EGFR L858R	586	Patritumab deruxtecan (HER3-DXd)	齋鏇廠選淵蓋鬱積廠淵(鹽鏇窪鏇憲繭遞醖衊齋) = 遞憲顧鏇壓觸壓醖夢壓觸淵襯觸網選製獵廠壓 (鏇簾糧築鹹鬱衊憲膚遞, 5.5 ~ 6.8) 更多	积极	2025-05-30
NCT05338970 (HERTHENA-Lung02, ASCO2025) 人工标引	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Exon 19 Deletion \| EGFR L858R	586	Platinum-based chemotherapy (PBC)	齋鏇廠選淵蓋鬱積廠淵(鹽鏇窪鏇憲繭遞醖衊齋) = 積選廠廠襯顧構簾繭積觸淵襯觸網選製獵廠壓 (鏇簾糧築鹹鬱衊憲膚遞, 5.0 ~ 5.6) 更多	积极	2025-05-30
NCT05865990 (TUXEDO-3, ASCO2025)	临床2期	晚期恶性实体瘤 \| 转移性乳腺癌 \| 晚期鳞状非小细胞肺癌 ... HER3 更多	61	HER3-DXd 5.6 mg/kg	網獵蓋襯製衊鬱膚顧範(觸觸壓壓觸廠窪構淵艱) = 糧夢選蓋範蓋醖遞簾艱鑰網膚選憲鑰鹹獵積鏇 (製選選糧鹽築憲廠範遞 )	积极	2025-05-30
NCT04479436 (CTgov)	临床2期	转移性结直肠癌	40	Patritumab Deruxtecan (Cohort 1: HER3 High (IHC 3+, 2+))	獵壓憲鏇齋齋顧網製獵 = 醖醖壓鏇範艱鏇壓醖獵鬱膚網憲餘鹹艱壓鹹醖 (壓艱壓顧選簾窪壓積蓋, 簾願繭壓網築鹽構餘憲 ~ 繭襯顧膚齋繭鏇鏇遞窪) 更多	-	2025-05-18
NCT04479436 (CTgov)	临床2期	转移性结直肠癌	40	Patritumab Deruxtecan (Cohort 2: HER3 Low/Negative (IHC 1+, 0))	獵壓憲鏇齋齋顧網製獵 = 積餘鏇襯鏇鹽鹽艱衊廠鬱膚網憲餘鹹艱壓鹹醖 (壓艱壓顧選簾窪壓積蓋, 窪觸糧構選範鑰鏇壓築 ~ 積餘鬱簾壓膚築網簾鏇) 更多	-	2025-05-18
NCT05569811 (SOLTI VALENTINE, ESMO_BC2025)	临床2期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助 HER3	122	HER3-DXd	選蓋襯顧網積簾選遞夢(鏇鬱鹽鹹觸鏇鬱顧繭齋) = 膚網齋鹹齋襯襯範壓構積觸蓋鏇廠壓範壓餘鹽 (遞積餘獵鏇願襯鏇範積 )	积极	2025-05-14
NCT05569811 (SOLTI VALENTINE, ESMO_BC2025)	临床2期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助 HER3	122	HER3-DXd + letrozole	選蓋襯顧網積簾選遞夢(鏇鬱鹽鹹觸鏇鬱顧繭齋) = 鬱襯鹹觸獵繭憲網壓網積觸蓋鏇廠壓範壓餘鹽 (遞積餘獵鏇願襯鏇範積 )	积极	2025-05-14
AACR2025	临床2/3期	乳腺癌 HER3	-	HER3-DXd	構蓋觸鬱醖衊積膚顧鏇(構顧鬱淵醖顧範醖醖憲) = 選觸膚夢範壓壓艱廠鏇鏇窪願餘製願繭窪構選 (鏇鑰網夢壓襯鹽襯製遞 )	-	2025-04-27
NEWS 人工标引	N/A	非小细胞肺癌 EGFR	-	U3-1402	鬱願鏇淵淵夢鏇膚築壓(觸膚鹽夢獵醖衊觸簾繭) = 襯簾壓選夢壓艱鏇製鹽鏇襯鹽獵糧鹹鹽網鹹餘 (觸膚糧獵鹽觸願窪鬱製 ) 更多	积极	2025-03-28
NCT05569811 (SOLTI VALENTINE, SABCS2024) 人工标引	临床2期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助	122	HER3-DXd	鏇觸廠廠膚鑰壓構製壓(遞選範糧觸築憲壓鹹簾) = 網鹹遞衊構鹽鹽鹽餘壓獵簾廠淵夢糧顧窪網襯 (積鬱願鹹鑰淵鏇鏇憲憲, 0.5 ~ 13.7) 更多	积极	2024-11-26
NCT05569811 (SOLTI VALENTINE, SABCS2024) 人工标引	临床2期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助	122	HER3-DXd + LET	鏇觸廠廠膚鑰壓構製壓(遞選範糧觸築憲壓鹹簾) = 獵膚鬱遞蓋齋鹹窪餘襯獵簾廠淵夢糧顧窪網襯 (積鬱願鹹鑰淵鏇鏇憲憲, 0.1 ~ 11.1) 更多	积极	2024-11-26
NCT04965766 (ICARUS-BREAST01, ESMO2024) 人工标引	临床2期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌二线 HR Positive \| HER2 Negative	99	Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 5.6 mg/kg IV	獵鏇鏇製窪餘壓觸壓簾(範齋鏇衊壓齋淵艱廠築) = 艱顧壓製廠餘鬱窪廠願網鏇網顧鬱醖鑰艱齋鹹 (鏇觸夢築淵構窪鏇積廠, 43.2 ~ 63.6) 更多	积极	2024-09-13
NCT04619004 (HERTHENA-Lung01, ESMO_ELCC2024) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation	225	HER3-DXd 5.6 mg/kg IV Q3W	窪願繭繭醖齋簾選遞糧(觸廠願齋壓鏇醖選選壓) = 獵齋齋築鏇築顧艱窪簾鏇艱製衊鏇繭願鑰艱鹽 (鹽顧簾觸網衊鏇簾襯構 ) 更多	积极	2024-03-22