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点击上方蓝字 关注我们编者按：在HR+/HER2-乳腺癌领域，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经成为广泛应用的一线治疗方案，以及部分早期高危患者的强化辅助治疗方案。对于CDK4/6i＋ET进展的患者，后续治疗尚无标准。在近日举行的大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议上，《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院闫敏教授、解放军总医院第五医学中心王涛教授、天津医科大学肿瘤医院空港医院郝春芳教授、青岛大学附属医院宋玉华教授结合最新的ASCO研究进展，解读HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗的临床实践变化。01《肿瘤瞭望》：INAVO120进一步将PI3Ki提前至晚期一线治疗，此次ASCO报道了OS结果。今年更新的ESMO MBC在线指南，已经基于该研究重新划分了一线治疗的路径。您如何评价CDK4/6i＋ET＋PI3Ki对临床实践的影响？闫敏 教授河南省肿瘤医院INAVO120研究在治疗PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者方面取得了突破性进展。以往，HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗标准为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET），并未根据基因检测结果进行分层治疗。INAVO120研究的出现推动了此类晚期乳腺癌的精准治疗，特别是对于内分泌治疗原发或继发耐药的患者。该研究入组了携带PIK3CA突变且既往辅助ET快速进展（辅助内分泌治疗中或完成后＜12个月）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。去年发表于NEJM的结果显示，在CDK4/6i＋ET基础上联合伊那利塞，能够使PFS（15.5 vs 7.3个月；HR 0.43；P<0.0001）和ORR（58.4% vs 25.0%）都得到翻倍改善。这次ASCO大会报道更新的PFS依然保持显著获益（17.2 vs 7.3个月，HR 0.42），而且报道的OS结果显示伊那利塞达到了34个月，相较于对照组（27个月）具有显著统计学意义和临床意义的改善（HR 0.67，P=0.019）。△INAVO120研究更新的PFS和OSINAVO120研究为PIK3CA突变患者提供了新的晚期一线治疗选择，尽管该研究不包括内分泌敏感的患者，但针对内分泌敏感型患者的研究也在进行中，期待能取得良好结果。PI3K是PAM信号通路中的关键上游调控因子，伊那利塞作为选择性PI3K抑制剂，通过抑制该信号通路可有效改善HR+/HER2-乳腺癌患者的耐药问题，INAVO120研究证实其能够延长患者生存期。目前，该研究的治疗方案已被ESMO、CSCO和CACA等国内外权威所指南采纳，改变了HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗的临床路径，为PIK3CA突变的乳腺癌患者带来了新的治疗希望。02《肿瘤瞭望》：继CAPItello-291研究后，这次ASCO大会我们又看到另一个AKT抑制剂ipatasertib的III期FINER研究，在CDK4/6i经治患者中取得成功。您如何看待此类药物的应用价值？王涛 教授解放军总医院第五医学中心CDK4/6i已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗，国内外已经有多个CDK4/6i开展了III期RCT，证实CDK4/6i＋ET可使中位PFS延长至2年左右。与之伴随的问题是，CDK4/6i＋ET治疗失败后，应该如何选择合适的后续治疗方案？目前国内外的指南共识尚无标准方案，但有不少治疗策略的推荐，总体上遵从“有靶打靶”的治疗原则。正如闫敏教授所介绍，PAM通路在此类原发或继发耐药肿瘤中扮演重要角色，从上游的PI3K，到中游的AKT和下游的mTOR分子信号异常激活，是导致细胞异常增殖以及对CDK4/6i＋ET治疗耐药的重要因素。以往报道CAPItello-291研究中的卡匹色替，以及此次ASCO会议报道的FINER研究中的ipatasertib，都属于新型AKT抑制剂。CAPItello-291研究既往报道的结果已经证实，卡匹色替在全人群以及PAM通路变异患者中均显示良好的PFS改善。FINER研究设计与其大致相似，但使用ctDNA进行靶点检测。结果显示在ITT人群（PFS：5.32 vs 1.94个月，HR 0.61，P=0.0007）和AKT通路变异（5.45 vs 1.91个月，HR 0.47，P=0.0005）患者中，也得到了一致的PFS获益。△FINER研究：ITT人群和AKI通路变异患者的PFS这两个研究表明，AKT抑制剂联合内分泌治疗能够逆转耐药，尤其在PAM通路变异的患者中有更好的疗效，为post-CDK4/6i的治疗决策提供了新的选择。我相信在未来的临床实践中，大家会按照“有靶打靶”的治疗策略来选择不同的治疗路径，这种决策思路也体现了乳腺癌治疗的精准治疗理念。03《肿瘤瞭望》：post-CDK4/6i尚无标准，总体上是基于标志物来选择。DB-06研究入组患者相对更靠前，如果患者同时存在PI3K-AKT通路变异、BRCAm、ESR1m等标志物，又应该如何选择？此次ASCO报道的DB-06生物标志物分析提供了答案。您如何看待这些结果对临床的启示？郝春芳 教授天津医科大学肿瘤医院空港医院随着临床研究的发展，post-CDK4/6i有了非常丰富的选择，总体上可以分为两大方向。首先是继续基于内分泌治疗的方向，其优势是能够延长至化疗时间，且不良反应相对较小，更易被患者接受。与此同时，可以根据临床病理特征挑选适合的患者群体，如既往CDK4/6i＋ET的治疗控制时间、有无内脏转移和耐药基因等。在内分泌治疗基础上联合不同的靶向治疗、新型SERD，或者CDK4/6i跨线使用。值得注意的是，此类post-CDK4/6i的患者可能存在复杂的耐药问题，包括前面提及的PAM通路变异以及ESR1突变等。在国内，已经有PI3Ki和AKTi可供选择，而新型SERD尚未可及。此外，针对gBRCA突变的患者PARPi也是可以选择的，国内已经有氟唑帕利单药或联合抗血管生成药物的治疗方案获批。第二个治疗大方向是选择不同靶点的抗体偶联药物（ADC），包括靶向于HER2和TROP2的新型ADC。例如，DB-06研究已经证实，T-DXd在ET经治而化疗未经治的HR+/HER2低表达和超低表达晚期乳腺癌，能够带来显著的PFS获益。此次ASCO大会报道了DB-06研究的生物标志物探索分析，总体上可见T-DXd的治疗获益不依赖于PAM通路变异、BRCA突变或ESR1突变，表明这是一种治疗覆盖人群非常广的方案。随着T-DXd被纳入医保目录，治疗可及性提高，未来可能会得到进一步的扩大应用。△DB-06研究生物标志物探索性分析不同突变状态患者的PFS总体来看，post-CDK4/6i的患者应基于耐药基因检测结果优化治疗策略，对于缺乏检测结果的患者，新型ADC也是重要治疗选择。这些精准治疗策略有望使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者实现更好的长期生存。04《肿瘤瞭望》：随着CDK4/6i进入早期，而PI3Ki提前至晚期一线，后续治疗可能受到更加复杂的影响。结合当前的循证医学证据，您会如何考虑post-CDK4/6i的个体化治疗决策？宋玉华 教授青岛大学附属医院随着CDK4/6i在早期辅助强化治疗中的应用，如阿贝西利、瑞波西利以及近期报道的达尔西利。尤其NATALEE研究针对N0期有高危因素的患者也有CDK4/6i强化辅助内分泌治疗获益，按照这个入组条件 ，未来可能将有近70%的患者会接受CDK4/6抑制剂的辅助强化治疗。然而，对于CDK4/6i辅助治疗后进展的患者，PI3K抑制剂伊那利塞可能不适用，因为这些患者并不符合INAVO120研究的入组条件。我们需要进一步期待INAVO121研究的结果，该研究已启动，其结果可能更符合临床实践需求。尽管目前有许多研究，但它们未必完全符合临床实际情况。此外，虽然ADC和PAM通路抑制剂、新型SERD等精准靶向治疗具有巨大的应用潜力，但当前的治疗可及性仍有待提高，许多患者仍无法负担。因此，我们不应忽视其他可及性更高的药物，如已纳入医保的mTOR抑制剂依维莫司，尽管其副作用较大，还有国产药物HDACi西达本胺和恩替司他。国内一项针对CDK4/6i治疗失败患者，采用恩替司他＋西达本胺＋氟维司群治疗的研究已经启动，可能会取得不错的治疗效果。此外，卡培他滨、艾立布林等化疗药物也能为部分特定患者带来一定的PFS获益。因此，我们需要综合考虑，根据不同患者的疾病医保特点选择合适的治疗方案。闫敏 教授河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任主任医师、医学博士、硕士生导师中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员河南省肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会副主任委员王涛 教授医学博士、主任医师、教授、硕士研究生导师解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人 CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员CSCO乳腺疾病专家委员会委员北京乳腺病防治学会青委会副主任委员中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委郝春芳 教授医学博士、硕士生导师天津市肿瘤医院空港医院天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员中国女医师协会乳腺专委会常务委员北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员天津市药理学会肿瘤药理专委会委员宋玉华 教授医学博士、主任医师、硕士生导师青岛大学附属医院乳腺中心副主任、乳腺肿瘤科主任中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会常务委员山东省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会常务委员山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会委员青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员精彩推荐1星海圆桌派丨CDK4/6i引领HR+/HER2-乳腺癌早期治疗的强化升级（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击上方蓝字 关注我们编者按：近年来，HR+/HER2-乳腺癌早期治疗领域取得不少突破性研究进展，尤其是强化辅助内分泌治疗的模式不断升级，从“ET plus”向“CDK4/6i＋ET plus”进阶，以期为高复发风险患者带来更多的治疗获益。在近日举行的大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议上，《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院刘真真教授、中国医学科学院肿瘤医院王昕教授、天津医科大学肿瘤医院史业辉教授、解放军总医院医院张少华教授结合最新的ASCO研究进展，解读HR+/HER2-乳腺癌早期治疗的理念变化。01《肿瘤瞭望》：CDK4/6i辅助治疗又增加了新的III期研究证据，这次ASCO大会报道了DAWNA-A研究。您如何看待该研究对“高危”人群的定义，以及达尔西利辅助治疗的疗效和安全性？刘真真 教授河南省肿瘤医院首先祝贺DAWNA-A研究取得了非常好的结果。此次ASCO大会傻瓜，DAWNA-A研究报告了中国原创CDK4/6i达尔西利在高危患者中强化辅助治疗的两年数据，其疗效数据非常出色。达尔西利组的2年无浸润性病生存期（iDFS）相较于对照组提高4.5%（94.7% vs 90.2%；HR 0.56，95%CI：0.43~0.71，P＜0.0001），而且在无病生存期（DFS HR 0.53，2年提高5.2%）和无远处转移生存期（DDFS HR 0.60，2年提高3.8%）也显示达尔西利组获益。△DAWNA-A研究主要终点iDFS在高危人群的设定方面，DAWNA-A研究的入组人群均为腋窝淋巴结阳性的患者，包括≥4枚腋结阳性，或1-3枚腋结阳性且存在以下高危因素之一：肿瘤直径≥5cm、组织学分级3级、新辅助治疗后残存浸润性乳腺癌，以及Ki-67≥30%。这样的高危人群界定非常贴合临床实践。对照NATALEE、monarchE等研究来看，DAWNA-A研究的高危人群定义有一定的差异，尤其是在Ki-67≥30%，临床通常将其视为相对高危因素；再者是该研究对新辅助治疗后的入组条件也有较为清晰的说明，凡有浸润性残存疾病者均可入组，且该研究中新辅助治疗的患者比例达到近30%，绝经前/围绝经期患者的比例达到近60%，这些情况都非常符合中国的临床实践。△DAWNA-A研究设计和基线特征在安全性方面，达尔西利的不良反应基本上可控，主要毒副作用以骨髓抑制为主，腹泻和肝功能异常的发生率较低，且因不良反应导致治疗中断的比例也很低，因达尔西利停药的比例仅为2.6%。总之，在DAWNA-A研究中，达尔西利用于高危患者强化辅助内分泌治疗展现了积极的iDFS获益和可控的不良反应。我非常期待该药物能够尽早获批辅助治疗的相关适应症，尽快应用于临床实践中。02《肿瘤瞭望》：纵观已报道的几项研究（包括成功或失败的研究），CDK4/6i的治疗耐受性似乎有重要影响。这次ASCO大会报道的TRADE研究，采用阿贝西利“剂量递增”的用药模式，能够使更多的患者达到目标维持剂量。您如何看待这种用药模式？您在辅助治疗的临床实践中会如何管理CDK4/6i的不良反应？王昕 教授中国医学科学院肿瘤医院毒副作用管理是辅助内分泌治疗中非常重要的内容，无论是早期的他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI），还是后来的CDK4/6抑制剂。药物疗效再好，如果患者因各种原因停药，其疗效自然也无法达到预期。丹娜法伯癌症中心开展的这项研究很有意思，他们采用一种类似于晚期治疗中经常使用的“爬坡剂量”方案。我们知道，阿贝西利在monarchE研究中取得了非常出色的结果，但其不良反应也不容忽视：68.1%的患者需要调整阿贝西利剂量，16.6%的患者因不良事件停止治疗。阿贝西利常见的不良反应包括腹泻和中性粒细胞减少等。在临床实践中，我们主要根据monarchE研究使用150mg的阿贝西利进行辅助治疗，但如果患者不耐受，就会降低剂量，这种情况在临床上较为常见。然而，这项研究采用了一种“反其道而行之”的方法：先使用50mg剂量治疗14天，再使用100mg剂量治疗14天，最后在第28天逐步增加到标准的150mg剂量。我认为这种方案在患者初始治疗阶段很有意义。当患者刚开始使用新药物且毒副作用较为明显时，采用低剂量可以减轻毒副作用，使患者能够逐渐适应阿贝西利带来的不良反应。一旦患者适应后，可能会对治疗有更好的耐受性。该研究的临床数据也取得了不错的效果：治疗中断率低，整体治疗效果较好，绝大多数（70.8%）患者能够达到150mg剂量的长期治疗，而且大大降低了腹泻、中性粒细胞减少等不良事件发生率。△TRADE研究设计及剂量达标率、不良反应这项研究也提示我们在临床工作中，对于对毒副作用较为敏感的患者，如果需要进行内分泌辅助强化治疗，可以采用小剂量起始的方案。毕竟，辅助强化治疗是一个锦上添花的过程。我们可以选择一朵一朵地添加花朵，而不是一开始就给患者一大束花，使其难以承受而放弃。通过逐步体会每一朵花带来的益处，患者可能会更好地耐受治疗的“重量”。因此，这项临床试验对我们临床实践也有很好的启示作用。03《肿瘤瞭望》：绝经前或者年轻乳腺癌往往具有高危因素而需要强化治疗，这次ASCO大会报道了SOFT/TEXT研究随访15年的结果，以及NATALEE研究绝经前患者数据。您如何看待年轻乳腺癌患者的强化辅助内分泌治疗策略？史业辉 教授天津医科大学肿瘤医院这次ASCO大会报告了SOFT/TEXT研究的15年生存结果公布，使我们深刻感受到内分泌治疗对绝经前患者预后的显著改善作用。目前我们有多种辅助内分泌治疗选择，包括卵巢功能抑制、他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI）等，CDK4/6i上市时间较短，目前辅助治疗的临床试验仅随访治疗2-3年。相比之下，SOFT/TEXT研究开展较早且入组人数众多（超过5000例），其长期生存随访数据对临床工作具有重要的指导意义。此次报道SOFT/TEXT联合分析的15年数据显示，总体而言，OFS＋AI、OFS＋TAM联合治疗优于TAM单药治疗。这些结果与临床实践相符。尤其在需要化疗的复发高危患者中，包括年轻（＜35岁）、组织学3级等恶性程度往往较高的肿瘤中，OFS＋AI显示了持续生存获益。15年的随访结果进一步坚定了我们在临床中使用这种治疗策略的信心。△SOFT/TEXT联合分析15年结果此外，在CDK4/6i广泛应用的今天，绝经前患者有了更多治疗选择。此次报道NATALEE研究根据绝经状态的数据分析显示，绝经前患者（HR 0.671）和绝经后（HR 0.746）患者的生存获益相似，这表明无论是在绝经前还是绝经后患者中，使用CDK4/6i都是一个有效的选择。当然，CDK4/6i更加远期的生存获益还需要继续随访跟踪。△NATALEE研究不同绝经状态患者的iDFS综合SOFT/TEXT和NATALEE研究的结果，对于绝经前患者，我们的治疗策略应当是在卵巢功能抑制基础上联合TAM或AI，高危患者可再联合CDK4/6抑制剂。这些结果对于中位发病年龄更加靠前、年轻患者基数大的中国乳腺癌患者而言有重要指导意义。04《肿瘤瞭望》：HR+/HER2-患者新辅助治疗疗效有限，您如何看待未来的研究方向？抗体偶联药物（ADC）、CDK4/6i等新型药物在新辅助治疗领域有何应用前景？张少华 教授解放军总医院医院新辅助治疗是一个重要的研究平台，但并非适用于所有类型的乳腺癌。例如，对于生物学侵袭性较强的乳腺癌，如HER2阳性或三阴性乳腺癌，新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR）较高，因此这些乳腺癌亚型往往是新辅助治疗优势获益人群。然而，对于Luminal型乳腺癌，其生物学行为相对较好，但对传统新辅助化疗并不敏感，pCR率较低。即使在化疗基础上联合免疫治疗或在内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂，虽然客观缓解率可能有所提升，但pCR的改善并不显著。因此，这些亚型目前并不是新辅助治疗的最适宜人群。自2017年CSCO BC指南发布以来，新辅助内分泌治疗的适用人群较为有限，主要适用于：需要术前新辅助治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术或无须即刻手术，以及新辅助化疗不敏感或疗效欠佳的激素依赖型患者。此外，pCR可能并不是新辅助内分泌治疗的最佳替代终点。因此，在今年的CSCO BC指南更新中，新辅助内分泌治疗的地位有所下降。绝经后患者使用AI或AI联合CDK4/6i的推荐级别从I级降至II级，主要原因是循证医学证据尚不充分，同时也结合了专家共识。△2025年CSCO BC新辅助内分泌治疗推荐药物研发的路径通常是先从晚期多线治疗逐步推进到二线、一线，以及早期新辅助和辅助治疗阶段。早期治疗的临床试验往往样本量大、随访时间长，才能观察到生存获益，因此需要寻找到适合的替代终点。目前，CDK4/6i已经拓展至早期辅助治疗阶段，新型ADC在晚期治疗也取得许多突破。这些新型药物在HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗中的应用仍处于探索阶段，我们期待未来能够取得更多突破性进展，进一步改变临床实践刘真真 教授河南省肿瘤医院乳腺科主任主任医师、博士生导师河南省乳腺癌诊疗中心主任国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员中华医学会外科分会乳腺外科学组委员中国医师协会外科分会乳腺癌专家工作组副组长中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会主任委员河南省医学会乳腺病学分会候任主任委员王昕 教授国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科主任医师、博士生导师、北京杰青首届国家医学高层次人才（优秀青年医师）北京市政协委员、北京市青联医药卫生界别主任北京乳腺病防治学会青年学术委员会主任委员北京围手术期医学学会乳腺外科专委会主任委员中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会乳腺学组副主任委员中国民族卫生协会医疗科普专业委员会副主任委员中国康复医学会外科快速康复专业委员会副主任委员中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会常委中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专业委员会委员获茅以升北京青年科技奖、中国抗癌协会青年科学家奖主持国家重点研发计划、科技创新2030重大项目、国家自然科学基金等课题20余项史业辉 教授主任医师天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员中国医药教育协会化疗专业委员会常务委员中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员天津市抗癌协会抗肿瘤药物临床试验专业委员会主任委员天津市医学会临床试验分会副主任委员天津市药学会临床试验伦理审查专业委员会副主任委员天津市抗癌协会化疗专业委员会候任主委张少华 教授解放军总医院解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事CSCO乳腺癌专家委员会常委兼副秘书长《医学参考报·乳腺病学频道》编辑部主任（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。