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点击上方蓝字 关注我们编者按：乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤，其晚期转移常伴随高钙血症、内脏危象等严重并发症，威胁患者生命。本期，我们分享一例弥漫性肝转移并高钙血症危象的年轻晚期乳腺癌患者的治疗经历，本例患者的治疗涉及两个核心问题：1、高钙血症危象的抢救；2、晚期肿瘤患者体弱难以耐常规化疗时，如何制定个体化治疗方案以平衡疗效与耐受性？本期病历由中山大学孙逸仙纪念医院罗思敏医生进行整理，并特邀中山大学孙逸仙纪念医院龚畅、曾银朵教授进行点评。病例介绍2024年春天，24岁的未婚女性黄某（化名）偶然发现自己左乳有肿块，起初并未在意。但随着肿物悄然增大，病情突然急转直下......2024年7月初，女孩开始感到乏力和疲惫，食欲也逐渐减退。她本以为只是暂时不适，然而症状非但没有缓解，反而迅速恶化。频繁的恶心、呕吐和剧烈的腰背痛接踵而至。短短一周内，她已虚弱至极，卧床不起。更令人担忧的是，她开始出现心悸和呼吸困难，病情发展之迅猛，令人不寒而栗。为了查明病因，女孩在家人的陪同下前往当地医院就诊，然而检查结果却如晴天霹雳：她左侧乳房的肿物高度怀疑为乳腺癌，她的胸椎出现可疑病变，肝脏更是密布着数不清的、如同牛眼般大小的病灶。女孩的病情错综复杂且极其严重，脆弱的生命之花在风雨之中摇摇欲坠，时间就是生命！家属当机立断，立即带着女孩来到龚畅教授门诊。诊疗经过2024.7乳腺彩超1、左乳肿物，大小约4.3*1.8*3.7cm，考虑乳腺癌可能性大（BI-RADS:5）；2、右乳未见明确异常（BI-RADS:1）；3、左侧腋下组、腋中组及腋上组见多发淋巴结声像，较大者2.3*0.7cm，考虑转移；4、右腋下、双侧锁骨上区、内乳区未见明显异常淋巴结。2024.7.22 胸上腹部CT1、左乳外上及外下象限乳腺癌（大小约 32.1mm×17.5mm），左侧腋窝、内乳动脉旁淋巴结转移；2、肝脏弥漫性转移瘤（最大者位于肝 S6/7，约 96mm×68mm，肿块侵犯右肾上腺）；3、胸椎多发转移瘤。2024.07头颅MR未见异常。2024.7（左乳肿物）穿刺病理乳腺浸润性癌，非特殊类型，III级。IHC：ER约90%强（+）、PR约10%弱-强（+）、HER2（3+）、Ki67约65%（+）。生化血钙：4.98mmol/L↑，ALT：428U/L↑，AST：381U/L↑，肌酐：174μmol/L↑。N端脑钠肽前体：1003pg/ml；肌钙蛋白I定：0.021ug/L（正常）。甲状旁腺素PTH 9pg/ml（低于正常）。心电图窦性心动过速（心率102次/分），T波低平。心脏彩超二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣轻度反流；左室、右室收缩功能正常（EF：69%）。诊断：1、左乳癌伴多发转移（弥漫性肝转移、骨转移）IV期 luminalB2型（HR阳/HER2阳性）2、高钙血症 3、肝功能异常 4、急性肾损伤患者表现出明显的乏力、食欲不振、恶心、呕吐和多尿等症状，同时血钙水平异常升高，高钙血症诊断明确，并伴有肝肾功能受损。高钙血症是一种常见且可能危及生命的肿瘤代谢急症。患者随时可能出现意识障碍、昏迷、心律失常甚至心脏骤停等危及生命的情况，因此抢救工作刻不容缓！在乳腺外科龚畅教授和乳腺内科曾银朵教授的带领下，第一时间为患者进行心电监护、大量补液、利尿、降钙素泵入等紧急处理，并联系我院肾内科血液透析团队急会诊，同时行床边连续性血液透析治疗。在团队的紧密协作与不懈努力下，患者的高钙血症危象得到了迅速且有效的控制。入院仅48小时，复测血钙浓度降低至2.64mmol/L。同时，乏力、恶心、呕吐等症状明显缓解，患者及其家属一直悬着的心，终于放了下来。虽取得了第一阶段的胜利，但是患者的危机仍未解除。患者弥漫性肝转移导致正常的肝脏已所剩无几，肝脏功能严重损害，转氨酶进行性升高，已达正常上限的20倍（ALT:684U/L↑,AST:735U/L↑），此种情形下，抗肿瘤治疗方案的制定陷入两难，疗效与患者身体状况的平衡，恰似“带着镣铐跳舞”般艰难。因此，为了兼顾抗肿瘤疗效与姑息支持，以保障患者的生命安全，龚畅教授和曾银朵教授共同组织发起了全院多学科会诊，联系了乳腺内科、乳腺外科、内分泌科、肾内科、心内科、消化内科、放射介入科、影像科等多学科专家共同协作。多学科专家会诊建议：内分泌科：患者的甲状旁腺彩超检查均未见异常，甲状旁腺素曾出现一过性降低，后恢复正常，暂不考虑原发性甲状旁腺功能亢进所致高钙血症。骨二项显示：25羟维生素D低于正常值（56.3nmol/L），排除维生素D相关高钙血症。结合病史，患者有乳腺恶性肿瘤病史伴多发骨转移，高钙血症最可能的病因是恶性肿瘤相关的高钙血症。患者存在多发骨转移瘤，骨破坏是明确的钙释放来源。血钙现已降至2.64mmol/L，一般情况好转。建议继续目前补液、水化、利尿、补充电解质（钾、钠）、降钙素、地舒单抗、护肝等治疗。每天一次或隔天一次复查血钙。积极治疗乳腺原发病。心血管内科：高钙血症所致的代谢性心肌损伤，使患者出现电生理紊乱（窦速、T波低平）及心肌细胞应激（NT-proBNP升高）。建议动态复查N-端脑钠肽前体、心脏超声、肌钙蛋白I/T。因患者为HER2阳性乳腺癌，后续使用曲妥珠单抗药物期间，建议行预防性护心治疗 （美托洛尔23.75mg qd或西红花总苷 2# bid，维立西呱 2.5mg qd、伊伐布雷定2.5-5mg bid）。肾内科：患者肌酐174μmol/L，低钾血症，考虑为肾小管间质损伤，高钙血症所致肾小管酸中毒，建议予以枸橼酸钾治疗低钾血症。予以非布司他40mg qd 降尿酸。密切关注血钙指标，必要时可再次血透。消化内科：患者乙肝及肝炎系列检查均为阴性，排除相关病毒性因素；但胆红素轻度升高，肝转氨酶明显升高，考虑与弥漫性肝转移瘤导致的肝功能受损相关。护肝方面：予天晴甘美、阿拓莫兰护肝，思美泰退黄，注意复查肝功生化，保持大便通畅。可予泌特2# tid/多维合剂10ml tid改善胃纳差。纠正电解质紊乱。介入科：患者乳腺癌伴肝多发转移，肝转氨酶升高，可择期行介入局部肝转移灶化疗栓塞术，控制肝内病灶。影像科：患者为年轻女性，乳腺癌病史伴多发骨转移，CT提示肝脏多发病灶（可疑转移瘤），无乙肝/肝硬化病史。患者的病灶特点为肝脏多发病灶，随机分布，大小不一。乳腺癌肝转移典型表现为动脉期边缘环形强化（“牛眼征”）或均匀强化，门脉期造影剂廓清，中心坏死常见，与患者CT表现相符。而原发性肝癌多为单发/寡发病灶，典型“快进快出”强化（动脉期明显强化，门脉期退出），常伴包膜或门脉癌栓，本例未见此类特征，因此暂不考虑原发性肝癌。乳腺肿瘤内科：患者已处于肿瘤晚期，全身肿瘤负荷严重，肝脏出现弥漫性转移，且存在多个骨转移瘤。同时，患者伴有电解质紊乱及多器官功能受损，无法承受常规化疗方案，建议采用个体化的“缓步慢跑 三阶梯方案”。初始抗肿瘤治疗方案采用“内分泌药物联合曲妥珠单抗（周疗）”，若患者可耐受，后续可调整为“小剂量白蛋白紫杉醇或紫杉醇联合曲妥珠单抗（周疗）±吡咯替尼”。第一阶梯治疗：患者2024.07.26接受曲妥珠单抗（周疗，首次4mg/kg）+戈舍瑞林+托瑞米芬治疗。因患者入院后D-二聚体持续性升高，考虑患者肿瘤负荷大且血液高凝状态，有血栓形成的风险，2024-08-01查双下肢动静脉彩超：右侧髂外静脉及右侧股静脉内血栓形成（部分阻塞，范围约45mm*3.6mm）。经血管外科会诊后，予以“低分子肝素0.4ml ih Q12h”抗凝治疗，并双下肢制动1周。1周后复查双下肢动静脉彩超：右侧髂外静脉及右侧股静脉内血栓范围较前缩小（部分阻塞，范围约39mm*3.2mm）。抗凝治疗改为利伐沙班10mg bid抗凝治疗2-3周，后续可调整为利伐沙班10mg qd抗凝治疗2-3月，定期检测D二聚体等指标的变化情况。第二阶梯治疗：2024年8月7日复查结果显示，患者血钙水平稳定在正常范围内（血钙：2.15 mmol/L），肝功能明显好转（ALT：219 U/L↑，AST：123 U/L↑）。基于此，抗肿瘤治疗方案调整为“小剂量白蛋白紫杉醇（80mg/m2）联合曲妥珠单抗（周疗，2mg/kg）”。完成一个周期治疗后，患者一般情况得到明显改善。血清钙、肌酐、转氨酶第三阶梯治疗：鉴于患者身体状况及实验室指标显著改善，为增强抗肿瘤疗效，2024年8月21日科室MDT建议将抗肿瘤治疗方案调整为“THPy方案，白蛋白紫杉醇联合曲妥珠单抗联合吡咯替尼（初始剂量为80mg qd，根据耐受性，并逐步增加至400mg qd）。患者于2024-8-22至2024-9-12完成第2、3周期抗肿瘤治疗。3程后疗效评估PR（左乳肿物缩小，肝转移灶明显缩小、减少）。2024.10 胸腹部CT 对比 2024.7.22 CT（治疗前）片1、左乳外上及外下象限乳腺癌，较前缩小（32.1mm×17.5mm→ 12mm×17mm），左侧腋窝小淋巴结（最大者约 4mm×6mm），较前缩小、减少，考虑治疗后改变，建议随访。2、肝脏弥漫性转移瘤（最大者位于肝 S7，96mm×68mm→ 28mm×16mm），较前缩小。3、T2、T3、T4 椎体多发转移瘤，同前相仿。2024.10复查双下肢动静脉彩超双侧髂外静脉、大隐静脉近心端、股静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉、腓静脉、小腿肌间静脉血流通畅，未见明显栓塞。患者于2024.10.09至2025.02.17继续完成第4-9周期抗肿瘤治疗。治疗期间耐受性好，未见明显不良反应。8程后疗效评估PR（左乳肿物进一步缩小，肝转移灶明显缩小、减少）。2024.01.21 胸腹部CT（8程后） 对比 2024.10.14 前片1、左乳外上及外下象限乳腺癌，较前缩小（12mm×17mm→12mm×9mm），左侧腋窝小淋巴结，同前相仿，考虑治疗后改变。2、肝脏弥漫性转移瘤，较前缩小、减少（最大者位于肝 S5/8，约 20mm×16mm）。 3、T2、T3、T4 椎体多发转移瘤，同前相仿。9程THPy治疗后，疾病控制良好。2025年3月起，开始维持治疗（内分泌联合靶向治疗）：戈舍瑞林+阿那曲唑+曲妥珠单抗+吡咯替尼。专家点评龚畅 教授中山大学孙逸仙纪念医院本案例涉及一名年轻女性患者，确诊为三阳性晚期乳腺癌，病情复杂且危重。初诊时已发现多处转移，尤其是肝脏出现弥漫性转移瘤，转氨酶水平超过正常上限20倍，表明存在严重的肝功能损害。此外，患者因多发性骨转移导致骨组织严重破坏，进而引发高钙血症，这是一种危及生命的并发症，通常仅见于约15%的乳腺癌患者。此时，若不能迅速采取有效的抗肿瘤治疗，患者病情将迅速恶化，直接危及生命。此外，患者整体状况极差，伴随高钙血症、肝肾功能异常及血栓形成等多种并发症，救治难度极大。因此，迫切需要多学科团队会诊，以制定并实施快速有效的综合治疗方案，从而遏制疾病进展并改善患者预后。通过及时和科学的诊治，患者最终实现了疾病缓解，获得了较高质量的生活。曾银朵 教授中山大学孙逸仙纪念医院《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》[1]指出，内脏危象指通过症状、体征、实验室检查、疾病迅速进展来评估的严重脏器功能异常。内脏危象并非指单纯的内脏转移，而是指重要的器官损害要快速有效的治疗以控制疾病进展，尤其是进展后就失去进一步治疗机会的情况。以下几种情况均属于内脏危象：（1）肺部癌性淋巴管炎，静息状态下需要吸氧；（2）静息时呼吸困难加重，胸腔积液引流不能缓解；（3）弥漫肝转移并且胆红素≥1.5 倍正常值上限（无胆道梗阻的情况下）；（4）广泛的骨髓转移；（5）脑膜转移；（6）有症状的脑实质转移。根据第6版和第7版《晚期乳腺癌国际共识指南》（ABC指南）[2]，内脏危象的治疗应综合考虑治疗目标、分子分型、药物潜在毒性及疗效。多数临床试验排除了内脏危象患者，导致其治疗选择和循证医学证据均较为匮乏。对于伴有内脏危象的弥漫性肝转移患者，由于严重的肝功能损害，治疗选择受限。此类患者通常推荐采用低剂量和周疗模式（证据等级：IV，推荐等级：B，共识度：93%）。对于伴有内脏危象的患者，低剂量每周紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、铂类以及其他单药化疗方案的应用是可行的[3]，但目前尚无确凿证据表明哪一种方案最为有效。龚畅 教授中山大学孙逸仙纪念医院肿瘤相关性高钙血症是恶性肿瘤的代谢并发症，约有2%~30%的癌症患者会发生高钙血症，其发生率因癌症类型和疾病阶段而异。最常见于实体肿瘤，尤其以非小细胞肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿道癌及卵巢癌多见。晚期癌症患者更易出现高钙血症，提示预后不良。根据血清总钙水平，高钙血症分为轻度高钙血症，10.5-11.9 mg/dL；中度高钙血症，12-13.9 mg/dL；严重高钙血症，14 mg/dL。症状通常由血钙水平和血钙变化率决定。轻度高钙血症可无症状，也可伴有轻度非特异性症状，如嗜睡和肌肉骨骼疼痛。然而，严重且迅速发展的高钙血症可能导致严重的循环衰竭和急性肾功能不全，并可能使患者出现显著的意识障碍、精神状态改变，甚至昏迷[4]。恶性肿瘤体液性高钙血症涉及肿瘤细胞分泌系统作用因子，比如甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）、1,25-二羟基维生素D、甲状旁腺激素（PTH）或其他细胞因子，这些因子作用于骨骼、肾脏和肠道，破坏正常的钙平衡。患有恶性肿瘤高钙血症的患者通常很少有或没有骨转移。发生高钙血症的肿瘤患者治疗更加复杂，早期研究表明高钙血症发作后患者的中位生存期仅30天，即便目前治疗方式更加成熟，治疗效果仍然很不理想，发作后的中位生存期为25至52天[5]。恶性肿瘤高钙血症在许多情况下代表肿瘤急症，因此患者需要紧急治疗控制症状。在临床中，常见的治疗方式包括静脉补液、呋塞米、降钙素、双膦酸盐、地舒单抗、糖皮质激素、西那卡塞及透析[6]。在本案例中，我们针对患者乳腺恶性肿瘤所致高钙血症危象及时进行大量补液、利尿、地舒单抗、血液透析等治疗，患者血钙水平及时控制在正常范围。曾银朵 教授中山大学孙逸仙纪念医院对于伴有内脏危象的HER2阳性晚期乳腺癌，即使初诊时已伴随严重器官功能障碍，抗HER2治疗药物应用仍是可行且至关重要的，可有效挽救受损器官功能。PHILA研究显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗可显著延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS（22.1个月 vs 10.5个月），并为患者带来总生存获益[7]。鉴于该患者的体质状况，我们采取了从低剂量吡咯替尼逐渐递增至常规剂量的治疗策略，并联合使用曲妥珠单抗和化疗。3程治疗后，左乳肿物及肝转移灶的明显缩小与减少，疗效PR。吡咯替尼与曲妥珠单抗形成了“大小分子联合”的THPy方案，通过机制互补显著增强了疗效，为该三阳性晚期弥漫肝转移伴高钙血症危象年轻乳腺癌患者的治疗带来了显著获益，提高了患者的生存质量。龚畅 教授中山大学孙逸仙纪念医院三阳性乳腺癌（TPBC）是一种独特的分子亚型。对于晚期三阳性乳腺癌，抗HER2治疗联合化疗仍是标准治疗方案。根据《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025版）》[8]，对于三阳性乳腺癌患者，若无法耐受、拒绝化疗或在化疗后需维持治疗，可采用内分泌治疗联合抗HER2治疗（单靶或双靶）。抗HER2药物联合内分泌治疗模式已在多个研究中进行探索。PERTAIN研究[9]结果显示，曲妥珠单抗（H）、帕妥珠单抗（P）联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗TPBC，HP+AI显著延长一线TPBC的无进展生存时间（PFS）。PATINA研究显示[10]，在TH±P诱导化疗后，接受哌柏西利联合抗HER2疗法及内分泌疗法的患者，中位无进展生存期（PFS）达到了44.3个月。ALTERNATIVE[11]研究显示，曲妥珠单抗、拉帕替尼联合来曲唑治疗TPBC，显著延长二线TBPC的PFS；LORDSHIPS研究显示[12]，吡咯替尼、达尔西利联合来曲唑可为晚期后线三阳性乳腺癌患者带来11.3个月的PFS。在后续的维持治疗阶段，需综合考虑患者的疗效及耐受性等因素，评估是否采用抗HER2与内分泌联合治疗方案，以期最大程度地提升患者的生存获益和生活质量。这位年轻患者，在接受了9程白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+吡咯替尼治疗后，改为戈舍瑞林+阿那曲唑+曲妥珠单抗+吡咯替尼治疗至今，实现了高质量的生活。伴高钙血症的恶性肿瘤患者中位生存期仅25-52天[5]，但这位年轻患者在逸仙乳腺肿瘤医院多学科诊疗（MDT）团队的精心治疗下，一线治疗疾病控制时间已超过1年，创造了生命奇迹。逸仙乳腺肿瘤医院为每一位乳腺癌患者提供全程、全方位的最佳诊疗策略，覆盖全生命周期，精心守护患者健康。参考文献上下滑动查看更多内容[1] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2024版)[J].中华肿瘤杂志, 2024, 46(12):1079-1106.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.[2] 6th and 7th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7).The Breast, 2024, 76. DOI:10.1016/j.breast.2024.103756.[3] Benvenuti C , Gaudio M , Jacobs F ,et al.Clinical Review on the Management of Breast Cancer Visceral Crisis[J].Biomedicines, 2023, 11(4).[4] Whitney,Goldner.Cancer-Related Hypercalcemia. J Oncol Pract,2016, 12(5):426-32[5] Theresa A Guise, John J Wysolmerski. Cancer-Associated Hypercalcemia. N Engl J Med,2022,386(15):1443-1451[6] Mirrakhimov AE.Hypercalcemia of Malignancy:An Update on Pathogenesis and Management.N Am J Med Sci. 2015 Nov;7(11):483-93.[7] 《2024 CSCO乳腺癌诊疗指南》[8] 《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025版）》[9] Arpino G, de la Haba Rodriguez J, Ferrero J M, et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and an Aromatase Inhibitor for HER2-Positive and Hormone Receptor–Positive Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer: PERTAIN Final Analysis.Clinical Cancer Research, 2023, 29 (8): 1468-1476.[10] I Witzel,M Reinisch,G Rinnerthaler,et al. Highlights from the San Antonio Breast Cancer Symposium 2024.Breast Care,2025,20 (1):45–50.[11] Johnston S R D, Hegg R, Im S A, et al. Phase Ill, Randomized Study of Dual Human EpidermalGrowth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an AromataseInhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive,Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer:Updated ResuIts Of ALTERNATIVE. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39 (1): 79-89.[12] Zhang J, Meng YC, Wang BY, et al. Dalpiciclib Combined With Pyrotinib and Letrozole in Women With HER2-Positive, Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer (LORDSHIPS): A Phase Ib Study. Front Oncol. 2022 Mar 7;11:775081点评专家简介龚畅 教授中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科教授/主任医师、博士生导师、博士后合作导师、现任乳腺肿瘤中心第二职工党支部书记，乳腺诊断专科主任专业特长：擅长早期乳腺癌的保乳手术、前哨淋巴结活检术，乳腺肿瘤整形修复手术，金属marker精准定位无肿物乳腺微钙化灶切除，年轻乳腺癌个体化治疗，乳腺癌的分子靶向治疗和基因检测。转移性乳腺癌的综合治疗。社会任职：中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会常委、中国女医师协会乳腺专委会常委、中国抗癌协会乳腺癌专委会委员、中国女医师协会临床肿瘤专委会委员、广东省医师协会乳腺专科医师分会副主委、广东省精准医学应用分会癌症早筛早诊分会副主委、广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主委、广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专委会副主委、广东省医学会乳腺病学分会常委。学术成就：主持科技部国家重点研发计划（课题组长）1项、主持科技部重大专项（课题组长）1项、国家自然科学基金7项，省部级基金7项。CSCO基金2项。入选科技部、教育部、广东省杰青等人才项目5项。主编人卫出版社专著《组织标记在乳腺疾病精准诊疗中的应用》。研究成果获广东省科技进步二等奖（第一完成人），并被中国年轻乳腺癌诊疗专家共识以及包括研究生教材《疾病学基础》《肿瘤学》在内的17本参与编写的专著引用。授权专利14项,申请专利15项，开发软件2项。以第一/通讯在Cancer Cell，Cell Reports Medicine,MED，Molecular Cancer，Cancer Research，Advanced Science，Nature Communications 发表论文47篇，总引用2771次，高被引论文3篇。曾银朵 教授博士，副主任医师，硕士生导师中山大学孙逸仙纪念医院乳腺内科广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺肿瘤内科专业委员会主任委员中国医药卫生事业发展基金会乳腺肿瘤学组常委兼秘书长广东省抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员广东省药学会第二届肿瘤全程管理专家委员会副主任委员广东省卫生信息网络协会智慧肿瘤研究分会副会长广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专业委员会常委广东省胸部肿瘤防治研究会胸部肿瘤脑转移专业委员会委员广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会会员主持国家自然科学基金青年基金1项主持中山大学5010培育项目1项主持逸仙临床研究培育项目1项参加编写《临床肿瘤内科学》和《乳腺癌保乳治疗》英国卡迪夫大学访问学者参加多项国际及国内多中心临床研究病例分享专家简介罗思敏中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤中心医师、硕士广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺肿瘤内科专业委员会委员广东省医疗行业协会乳腺内科管理分会委员CSCO晚期乳腺癌临床诊疗大赛“最佳问答奖”、华南大区一等奖擅长晚期乳腺癌并发症的诊治，参与多项国内外乳腺癌新型药物临床研究项目，对乳腺癌靶免药物的不良反应管理有丰富经验（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击上方蓝字 关注我们卷首寄语CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已经成为HR+/HER2-乳腺癌的重要治疗药物，挽救了无数患者生命，但临床仍存在巨大的未被满足的治疗需求。吡洛西利（Bireociclib；商品名：轩悦宁）是由我国自主研发的新型CDK4/6i，我们先后开展的BRIGHT-1和BRIGHT-2研究已证实吡洛西利单药或联合内分泌治疗（ET）均具有良好的疗效和安全性，尤其对原发内分泌耐药、肝转移等难治性患者也有非常好的治疗获益；而且吡洛西利的安全性良好，血液毒性、胃肠道反应等当前CDK4/6i等发生率较高的不良事件，在吡洛西利治疗中有所减少。基于这些循证医学证据，中国国家药品监督管理局（NMPA）已于5月15日同时批准吡洛西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌的两项适应症，分别为：1与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者；2单药用于既往转移性阶段接受过两种及以上内分泌治疗和一种化疗后出现疾病进展的患者。吡洛西利将为我国乳腺癌患者提供新的CDK4/6i治疗选择，有望进一步改变临床实践，惠及更多乳腺癌患者。CDK4/6i更新换代满足更多乳腺癌患者的治疗需求01《肿瘤瞭望》：在HR+/HER2- ABC患者中，国内外已有多款CDK4/6i获批临床。针对中国患者而言，CDK4/6i治疗仍存在哪些未被满足的需求，从而需要进一步研发新一代的CDK4/6i？徐兵河 教授中国医学科学院肿瘤医院CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的重要治疗选择，国内外也涌现了多款CDK4/6i，包括阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利、达尔西利等。但目前针对中国人群的大型III期研究仅有两项（MONARCH plus[1]和DAWNA-1[2]），因此需要更多基于中国患者的高质量循证医学证据。这些CDK4/6i均存在不同的毒副作用。例如中性粒细胞减少、白细胞计数降低等血液毒性是多数CDK4/6i较为常见的不良反应；阿贝西利对CDK4的抑制能力是CDK6的14倍[3]，因而表现出较低的血液毒性，但其胃肠道毒性较高。因此，我们仍需进一步优化CDK4/6i，开发出疗效高、安全性好的新型CDK4/6i，从而为HR+/HER2- ABC患者提供更多的治疗选择。此外，值得注意的是，2017年FDA批准了阿贝西利单药用于既往内分泌治疗和化疗发生进展的患者，并得到NCCN指南的推荐[4-5]；而国内在吡洛西利获批前无任何CDK4/6i单药可用于后线治疗，仍以卡培他滨等口服化疗药物为主。药物机制升级优化吡洛西利单药维持治疗表现出众02《肿瘤瞭望》：吡洛西利是我国自主研发的新型CDK4/6i，此次获批的单药治疗相关适应症，主要基于徐兵河教授领导的BRIGHT-1研究。您作为BRIGHT-1文章的第一作者能否介绍一下这种新型CDK4/6i的药物特征？王佳玉 教授中国医学科学院肿瘤医院吡洛西利是一种高选择性CDK4/6i。首先，吡洛西利和阿贝西利一样，对CDK4的选择性抑制作用明显强于对CDK6的选择性抑制作用（18倍）[6]，能够减少骨髓抑制毒性；此外，吡洛西利对CDK2和CDK9也表现出抑制活性，能够更加广泛地抑制肿瘤细胞周期及转录的靶点。再者，吡洛西利与阿贝西利一样对糖原合成酶激酶3β（GSK3β）、CDK9和钙/钙调蛋白依赖性激酶II（CAMKII）均有作用，这些作用与腹泻不良事件具有相关性[7]。发表于《癌症-通讯》（Cancer Communications）的BRIGHT-1研究[6]证实了吡洛西利的这些药物特征，此次NMPA批准的吡洛西利单药治疗适应症就是基于此项研究结果。BRIGHT-1研究是一项由徐兵河教授牵头，在全国29家中心开展的开放标签、单臂、多中心II期研究。该研究共入组131例晚期复发难治性HR+/HER2- ABC患者，其中85.5%的患者在晚期阶段接受过≥3线全身系统治疗，84.7%的患者存在内脏转移。吡洛西利单药治疗仍展现了令人瞩目的疗效，经独立中心影像（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为29.8%，临床获益率（CBR）为42.0%，疾病控制率（DCR）为73.3%；中位PFS为11.0个月，中位OS达29.0个月。而其他CDK4/6i单药治疗患者的历史PFS数据仅为3.8～6.0个月[8-11]。吡洛西利以其极为突出的疗效数据和良好的治疗耐受性、安全性，展现了作为ET耐药后单药维持治疗的巨大潜力。△BRIGHT-1研究吡洛西利的疗效反应和PFS、OS治疗线序向前拓展吡洛西利联合氟维司群再下一城03《肿瘤瞭望》：BRIGHT-2研究的期中分析结果4月初正式发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上，并且最终分析数据入选了2025年AACR大会壁报交流，也是此次获批联合氟维司群治疗相关适应症的关键临床研究。作为第一作者您能否进一步分享一下该研究的主要结果？王佳玉 教授中国医学科学院肿瘤医院BRIGHT-2研究（NCT05077449）[12]是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，同样由徐兵河教授牵头，入组了来自中国64个中心的305例经ET进展的HR+/HER2- ABC患者，按照2:1的比例随机接受吡洛西利/安慰剂+氟维司群治疗。从基线特征来看，该研究入组人群同样为ET失败的难治性患者，37.0%为绝经前患者，68.5%有内脏转移，25.6%患者为原发内分泌耐药，23.9%患者曾在晚期阶段接受过化疗，91.5%的患者在内分泌治疗期间发生疾病进展，其中63.6%在接受（新）辅助内分泌期间发生疾病进展。在《Nature Communications》公布数据为该研究的期中分析结果。中位随访时间为8.7个月，研究结果显示达到了主要终点，吡洛西利＋氟维司群组的PFS相较于氟维司群组延长近一倍，疾病进展或死亡风险显著降低44%（研究者评估：12.94 vs 7.29个月；HR 0.56，95%CI:0.39–0.80；P=0.001）。4月28日AACR大会壁报展示的最终分析结果比期中分析时随访延长了近11个月[13]，中位随访时间为18.99个月，研究者评估的吡洛西利组的中位无进展生存期（mPFS）达14.69个月(95% CI:11.07-20.21)，对照组为7.33个月（95% CI:5.49-11.04），（HR 0.542，95% CI:0.399-0.735，P＜0.0001)。△BRIGHT-2研究PFS KM曲线A.研究者评估 & B.BICR评估不同亚组患者显示了一致的PFS获益，值得注意的是ET原发耐药（HR 0.337）、单纯骨转移（HR 0.184）、肝转移（HR 0.427）患者表现出较大幅度的风险降低，体现了吡洛西利＋氟维司群对此类难治性肿瘤具有积极的长期控制效果。在近期疗效方面，意向性治疗人群（ITT）中，吡洛西利＋氟维司群组的ORR高达45.6%，是氟维司群组（14.9%）的约三倍；而在具有可测量病灶患者中，吡洛西利＋氟维司群组的ORR则高达50.3%，同样是氟维司群组（16.7%）的近三倍。△ 研究者评估ITT和具有可测量病灶患者的最佳疗效安全性方面，在数据截止时，吡洛西利的中位暴露持续时间为360天，安慰剂的中位暴露持续时间为223天。吡洛西利的中位相对剂量强度为90.55%，安慰剂为98.80%。在吡洛西利组中，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为腹泻、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低和贫血。大多数AE的严重程度为1级或2级，可通过对症治疗、暂停用药或下调剂量好转或痊愈。共有86名患者（42.2%）由于发生TEAE导致吡洛西利减量，8例患者（3.9%）因AE永久停用吡洛西利。△ 两组患者的常见（≥20%）不良事件BRIGHT-2研究再次验证了吡洛西利的疗效和安全性。这些结果支持吡洛西利＋氟维司群用于ET治疗失败的HR+/HER2- ABC患者，可获得长久的疾病控制，且安全性和耐受性良好。吡洛西利未来可期有望照亮更多中国乳腺癌患者生命04《肿瘤瞭望》：结合既往CDK4/6i研究和BRIGHT-1以及BRIGHT-2两项研究来看，您认为吡洛西利在治疗HR+/HER2- ABC患者中具有哪些临床优势？未来还有哪些值得进一步拓展的研究方向？徐兵河 教授中国医学科学院肿瘤医院相较于西方国家，我国乳腺癌患者的中位发病年龄相对更加靠前，Luminal B型肿瘤或原发耐药患者的比例更高，预后更差。BRIGHT-1结果表明，吡洛西利单药用于HR+/HER2- ABC患者后线治疗，可能带来良好且持久的疾病控制。在目前的临床实践中，对于多种内分泌治疗进展的患者，临床多选择化疗单药治疗，但毒副作用仍较大患者耐受性差且疗效有限。吡洛西利单药作为一种后线治疗选择或作为维持治疗药物，口服给药便捷，副反应小，可长期给药。BRIGHT-2研究是一项完全针对中国HR+/HER2- ABC患者的大规模、多中心III期研究，提供了符合中国人群特征的高质量循证医学证据。BRIGHT-2研究入组患者中，有较高比例（68.5%）的内脏转移；而且有较高比例（63.6%）的患者在接受（新）辅助治疗期间发生疾病进展。此类患者疾病进展快、肿瘤负荷高，临床治疗难度大。在此情况下，吡洛西利＋氟维司群仍可获得14.69个月的PFS，45.6%的ORR。尤其令人瞩目的是，在ET原发耐药的亚组患者中，吡洛西利组的PFS HR仅为0.337，低于既往报道的MONARCH-2（HR 0.454）[14]、MONARCH plus（HR 0.348）[1]和 PALOMA-3（HR 0.64）[15]，表现出持久而强大的疾病控制效果。在肝转移患者中，吡洛西利＋氟维司群相较于氟维司群的PFS HR也同样仅为0.427，其ORR则是提高了近3倍，这些数据表明吡洛西利可用于内脏转移这类侵袭性疾病的治疗，达到可以媲美化疗的快速控制疗效以及优于传统内分泌治疗的长期治疗获益。在安全性方面，吡洛西利与阿贝西利一样对CDK4的抑制作用强于CDK6，因此血液毒性更低。此外，腹泻也是吡洛西利较为常见的不良事件，但大多数为1或2级事件， 3级腹泻发生率仅为6.4%，低于阿贝西利MONARCH-2研究[14]报告的13.4%，这可能是由于吡洛西利对GSK3β抑制作用相比阿贝西利弱10倍[7]。吡洛西利的腹泻主要发生在治疗的早期，从第3个周期开始明显减少，没有患者因腹泻或血液毒性事件永久停药，说明吡洛西利的不良反应易于控制，患者治疗耐受性好。基于这些积极的疗效和安全性特征，我们对吡洛西利应用拓展充满信心。正在进行的BRIGHT-3研究（NCT05257395）将进一步评估吡洛西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗的疗效和安全性。对于CDK4/6i经治失败的患者，III期postMONARCH研究证实了阿贝西利＋氟维司群的跨线应用仍可带来PFS获益[16]。因此，我们认为吡洛西利跨线治疗也可能有效，而且还可以探讨更多的联合治疗策略。目前相关研究正在开展中，期待未来这项研究能够取得阳性结果，为更多中国乳腺癌患者带来一代更比一代好的新型CDK4/6i治疗选择。参考文献上下滑动查看更多内容[1]Zhang, Q. Y. et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2− advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther. Adv. Med. Oncol. 12,1758835920963925 (2020). doi: 10.1177/1758835920963925[2]Xu, B. et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat. Med. 27, 1904–1909 (2021).doi: 10.1038/s41591-021-01562-9[3]Torres-Guzmán, R. et al. Preclinical characterization of abemaciclib in hormone receptor positive breast cancer. Oncotarget 8,69493–69507 (2017). doi: 10.18632/oncotarget.17778[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer. Version 3.2024[5]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/208716Orig1s000Approv.pdf[6]Wang, J. et al. An open-label, single-arm, multicenter, phase II trial of bireociclib as monotherapy for heavily pretreated HR-positive,HER2-negative advanced breast cancer patients: BRIGHT-1 trial.Cancer Commun. (Lond.) Published online February 27, 2025:cac2.70009. doi:10.1002/cac2.70009[7]Thibault, S. et al. Intestinal toxicity in rats following administration of CDK4/6 inhibitors is independent of primary pharmacology. Mol.Cancer Ther. 18, 257–266 (2019).[8] Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer [published correction appears in Clin Cancer Res. 2018 Nov 1;24(21):5485. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3193.]. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218-5224. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0754[9]Doi T, Hewes B, Kakizume T, Tajima T, Ishikawa N, Yamada Y. Phase I study of single-agent ribociclib in Japanese patients with advanced solid tumors. 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Abemaciclib Plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer After Progression on CDK4/6 Inhibition: Results From the Phase III postMONARCH Trial. J Clin Oncol. 2025;43(9):1101-1112. doi:10.1200/JCO-24-02086（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。