Leuprolide Acetate

“点击蓝字 关注我们尹莉芳中国药科大学药剂学教授，博士生导师，中国药学会药剂专业委员会副主任委员、国家药品监督管理局药品审评中心咨询专家委员会委员、国家药典委员会委员、中国药学会工业药剂学专业委员会委员、中国药学会科普工作委员会委员、国家科学技术奖励办评审专家、科技部国际合作同行专家、江苏省缓释智能制剂及关键功能性辅料开发与评价工程研究中心主任、江苏省药物研究与开发协会化学药物专委会副主任委员、江苏省药品监督管理局药品审评专家等。获得江苏省科学技术奖一等奖、二等奖各一项。尹莉芳教授长期专注缓控释给药系统的研究及产业化，药物新剂型、仿创药物研发及产业化，基因药物成药性研究等领域，主持国家“重大新药创制”科技重大专项，以及国家自然科学基金委、教育部、江苏省科技厅等机构的项目共 30 余项。在缓控释制剂、固体制剂方向产业化经验丰富，与国内外数十家企业合作，近年来主持企业项目近 100 项，完成一类创新药西达本胺片、改良型新药甘草酸二胺肠溶片等数十个品种申报，获得硝苯地平控释片、二甲双胍缓释片等 30 余款药物的新药证书或生产批件。以第一发明人申请发明专利 40 余项，获得授权 20 项，专利权转让 3 项。主编、参编生物药剂学与药物动力学、药剂学、工业药剂学等学科相关教材 8 部，以第一作者或通信作者在 ACS Nano、Adv Sci 等期刊上发表高水平论文 80 余篇。长效注射剂的改良与创新：现状与未来 PPS 张汶彦 1, 2，胡鑫蕾 1, 2，刘莉莎 1, 2，杨磊 1, 2，尹莉芳 1, 2*（1. 中国药科大学药学院，江苏 南京 210009；2. 江苏省缓释智能制剂及关键功能性辅料开发与评价工程研究中心，江苏 南京210009） [ 摘要 ] 目前，药品研发领域日益多元化，改良型新药作为重要分支，在提升药物疗效、缩短研发周期及提升市场竞争力方面展现出显著优势。综述了长效注射剂在改良型新药研发领域的现状和发展趋势。文章系统探讨了长效注射剂的制剂开发策略，涵盖油基长效注射液、注射用混悬液、微球、脂质体及原位凝胶等多种剂型，旨在为长效注射剂的改良与创新提供科学依据和参考。1引言随着医药科技的不断发展，新药研发领域呈现多元化趋势。相较于探索全新靶点与结构的创新药，改良型新药能够依托已知研究数据，有效缩短临床研发周期，延长药物的生命周期，并激发新的市场竞争活力，正逐步成为医药企业研发的新热点 [1]。当下国家产业政策环境鼓励发展改良型新药，力争实现改良和创新并举。国内正处于从仿制药向创新药、改良型新药转型的过渡期。各类注射剂、缓控释固体口服制剂和口腔速溶膜剂等高端复杂制剂已成为国内改良型新药突破的热点方向 [2-3]。其中，长效注射剂（ long-acting injection， LAI）因其独特的临床优势和较高的研究壁垒，正逐渐成为企业改良型新药立项与研发的核心重点。LAI 是指可以在注射给药后较长或指定时间内实现药物持续或受控释放的药物递送系统。此类制剂通常采用皮下或肌肉注射等全身给药方式，也可用于关节内及眼内等局部区域，在单剂量给药后能够提供数周至数月的稳定治疗药物浓度，进而减少给药频次并提高患者依从性。因此， LAI 在慢性及重大疾病的治疗中颇具优势，已广泛用于激素类、精神类和戒毒类药物的制剂改良 [4]。随着制剂技术的迅速发展， LAI 经历了从油溶液到微球（microsphere）、脂质体（liposome）和原位凝胶的变化，体现了从无到有、从简至精的演变过程。例如，利培酮通过多次剂型优化，从普通片剂转化为微球 LAI、原位凝胶 LAI，既满足了临床需求，又延长了产品的生命周期，展现出巨大的市场价值，成为国际市场上改良型新药的典范。 LAI作为仿制药向改良型新药转型必须跨越的技术门槛，将成为我国制药行业构筑核心竞争力的战略工具，并为我国制药行业的国际化铺设了一条高效且富有前瞻性的加速通道。本文综述了 LAI 的制剂策略，旨在为 LAI 的深度开发提供参考与启示。2长效注射剂的研发策略 LAI 的设计旨在通过不同的制剂策略延长药物在体内的停留时间，从而实现持续的药物释放。这些策略包括但不限于油基 LAI、注射用混悬液、微球、脂质体以及原位凝胶。每种制剂策略都有其独特的药物释放机制（见图 1），能够满足不同的临床需求。以下将详细介绍这些 LAI 的制剂策略，分析其原理、制备方法以及在临床应用中的表现，并探讨各类 LAI 在药物递送中的应用前景和研发难点。2.1油基长效注射剂油基 LAI 是将药物溶解或分散在油性溶剂中得到的制剂。传统上用于治疗需要长期用药的慢性疾病，如精神分裂症等。油基 LAI 通常通过肌肉或皮下注射给药，并在注射部位形成药物贮库，将药物缓慢释放到周围血液中 [5]。其缓释机制主要依赖于油性载体在注射部位的缓慢分解和药物在油水之间的分配。油基 LAI 通常由亲脂性药物、油性载体和共溶剂组成。还可以使用助溶剂降低油系统的黏度，同时增加药物的溶解度，苯甲醇是最常用的共溶剂。此外，可将固体药物颗粒分散在油性载体中以提高载药量 [6]。油基 LAI 是最早使用的 LAI 剂型，目前已批准上市的油基 LAI 见表 1。目前，油基 LAI 的研发难点主要集中在：药物在油相中的溶解度和稳定性、注射部位的不适感和药物释放的调整。油相的合理选择对解决以上问题至关重要。黏度是选择油性载体的关键参数，直接影响制剂的扩散程度和可注射性。具体而言，高黏度油能更好地保持制剂注射后的形状，从而减少扩散并延长药物释放时间；而低黏度油则具有良好的可注射性，可以降低注射过程中的疼痛与不适感 [7]。通常情况下，黏度在 60 mPa·s 以下的牛顿流体油溶液的可注射性较好，上市的注射剂产品黏度一般在 29~60 mPa·s 范围内 [8]。除黏度外，药物在油和组织液之间的分配、注射部位、注射量以及注射部位的制剂形状等因素也会影响药物的整体药代动力学特征 [9]。尽管该系统具有良好的长期稳定性和快速简便的制备工艺与灭菌流程，但其缓释时间通常不超过4 周，且仅能用于递送亲脂性药物，还可能引起注射部位的不适感及不良反应。因此，在探索该缓释系统的潜力时，需充分考虑其特定的药物适应性及安全性问题。2.2 注射用混悬液 注射用混悬液是一种通过减小药物粒径增加表面积，以增加药物溶解度、实现长效递送的制剂。根据粒径大小，注射用混悬液可分为微米晶（ 0.5 ~15 μm）混悬液和纳米晶（ 100 ~ 600 nm）混悬液 [10]。对于同种药物，一般药物颗粒的粒径越大，其缓释作用越强。注射用混悬液通常包含活性药物成分（API）、分散介质和稳定剂三部分，此外，处方中还可加入渗透压调节剂、 pH调节剂等辅料以满足制剂安全性、有效性、稳定性、顺应性的需求。用于注射用混悬液的药物通常是水溶性差、亟需提升溶解度与生物利用度的药物，比如某些难溶性的抗癌药物、抗生素和激素类药物。稳定剂包括助悬剂和润湿剂，常使用表面活性剂和高分子聚合物，用于润湿药物，增加分散介质的黏度，减缓药物微粒的沉降，阻止药物微粒聚集结块。注射用混悬液给药后能够在注射部位沉积，随后药物缓慢溶解并吸收入血。在这一过程中，少量已溶解药物和较小粒径的药物颗粒能被快速吸收而发挥药效，较大粒径的药物颗粒渐进性溶解成较小颗粒，持续不断地被吸收入血。不同粒径的药物协同作用，确保了药物在体内的长期稳定释放。目前已有多种注射用混悬液产品上市（见表 2）。相较于其他 LAI，注射用混悬液因辅料体系简单、工业生产便捷而受到科研界与产业界的广泛关注。然而，注射用混悬剂普遍存在药物释放周期较短、制剂体系稳定性较差等问题。当前针对注射用混悬液的研究主要集中于三大核心领域：一是优化药物释放性能；二是提高制剂体系的稳定性；三是粒度控制。粒度是关键质量属性，精确控制粒径分布范围对于优化药物释放和提高稳定性均有重要作用。增加药物的亲脂性、改变粒径和浓度可以延长药物释放时间。 Kenalog® 的活性成分曲安奈德是曲安西龙的亲脂性衍生物，其低水溶性使得曲安奈德混悬液在体内的作用时间更长 [11]。上市产品中，Invega Sustenna® 和 Invega Trinza® 通过调整粒径和浓度实现了不同缓释时间。注射用混悬液中颗粒有时会发生奥斯特瓦尔德熟化，导致重结晶和沉淀，影响注射和释放行为。使用稳定剂可以防止纳米晶体的聚集和重结晶，保持其粒径尺寸和分散性 [12]。2.3 微球微球是将固体或液体药物分散或溶解在聚合物材料中形成的微小球形颗粒，大多由生物可降解聚合物制成，可以在体内逐渐降解，最终被代谢排出体外 [13]。微球的尺寸通常在 10 ~ 250 μm 范围内（理想情况下为 10 ~ 125 μm），以便通过传统注射器针头注射，并减少巨噬细胞的吞噬作用和局部组织炎症 [14]。微球的释药机制主要包括扩散、溶解以及聚合物的侵蚀和降解 [15-16]。具体来说，药物释放途径包括表面释放、孔隙释放、聚合物屏障扩散、水溶胀屏障扩散，以及聚合物的侵蚀和降解 5种 [17]。一般而言，基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（ PLGA）的微球药物表现出 3 个释放阶段：突释、缓释和二次突释 [18]。近年来，已有多种微球制剂成功上市或申报新药审批，目前已批准上市的长效注射微球如表 3 所示。目前，关于微球的研究主要集中在制备技术、处方优化、新型材料和药物释放调控等方面。经典的微球制备方法工业化生产难度大、成本高， Nutropin®和Plenaxis®皆因生产成本问题退出市场 [19]。近年来，微流控技术、超临界流体技术等新型制备方法相继出现，研究者们不断研发与优化各类新型技术，以期实现微球制备过程的高精度控制、高效率生产和多功能化集成 [20-21]。在处方优化方面，选用不同种类和比例的辅料，可以显著提高微球的药物稳定性和生物利用度。Park 等 [22] 研究了不同添加剂 [ 碳水化合物、蔗糖、氨基酸、表面活性剂、泊洛沙姆 188、磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（ DMPC）等 ] 对 W/O/W- 溶剂蒸发法制备的多肽微球稳定性的影响。结果表明，不同的稳定剂可以从水溶液、水/二氯甲烷界面、PLGA 表面和冻融冻干过程等不同方面调节多肽微球的稳定性。除 PLGA 之外，研究人员开发了其他具有相似生物相容性和药物释放控制能力的聚合物，如聚 [1， 3-双（对羧基苯氧基）丙烷-癸二酸 ]（PCPP-SA）、透明质酸（ HA）、三（乙二醇） -聚（邻酯） （ TEG-POE）等，这些材料可用于装载与 PLGA 不相容的药物 [5]。2.4 脂质体脂质体是基于胆固醇和天然磷脂的球形囊泡，能包裹药物并实现长效释放和定向递送。根据粒径和脂质双层膜数量，脂质体主要可分为单室脂质体（ ULV）、多层脂质体（ MLV）和多囊脂质体（MVL）等。脂质体中药物的缓释效果取决于脂质体的大小、结构、表面电荷和脂质组成。注射后，制剂在给药部位形成贮库或在循环系统中稳定存在，实现药物持续释放。Doxil® 是首个获美国 FDA 批准的注射用脂质体，运用 Stealth 技术实现长循环并缓释盐酸阿霉素 [23]。而 MVL 基于其多隔室结构，为实现更长的药物缓释时间提供了一种有效策略。 DepoFoam® 技术 是 由 Pacira 公 司 开 发 的 MVL 技 术。 MVL 由 数百个非同心、多面体的水室组成，每个室由连续的脂质膜网络隔开 [24]，可通过鞘内、皮下等多途径注射给药，并在给药部位形成贮库，通过最外层囊泡的逐渐降解实现持续药物释放。在囊泡重排过程中， MVL 的结构保持不变 [25]。目前已有 3 个基于DepoFoam® 技术的药品获得 FDA 批准上市。目前已批准上市的长效脂质体注射剂见表 4。目前长效脂质体注射剂仍面临药物装载效率、稳定性、工业化生产和药物释放控制等方面的多重挑战。优化生产方法和工艺步骤，并保证脂质体的均匀性和药物装载效率，是当前研究的重点。 Costa等 [26] 基于乙醇注入法，结合连续混合、流动和过程分析技术（ PAT），通过将溶有脂质的有机溶剂与水溶液分别以特定流速注入混合器形成脂质体，显著提高了脂质体的生产效率和质量一致性，同时证明该方法适用于大规模生产。 Yanar 等 [27] 基于微流控技术，使用毫米级流动反应器在连续流动条件下生产脂质体，并证明优化流体条件可以提高脂质体的尺寸均匀性和分散性，从而提升药物递送的效果。由于脂质体的内部空间受限，保证药物稳定性的同时提高装载效率是另一个难题。通过调整脂质成分和工艺条件，可显著提高药物装载效率和稳定性。 Pereira 等 [28] 研究了不同脂质组成对脂质体包封效率的影响。结果表明，使用流动性较高的不饱和脂质制备的脂质体具有最高的包封效率，而使用刚性饱和脂质制备的脂质体包封效率较低。2.5 原位凝胶原位凝胶是一种能在注射部位自发形成凝胶状药物贮库的可生物降解聚合物基液体或可注射半固体制剂。相较于嵌入体内指定部位的植入物系统，原位凝胶因其生物相容性好、患者依从性高和易于产业化而被青睐。原位凝胶通常由 API、溶剂和能形成贮库的基质材料制成。常用的溶剂包括 N- 甲基吡咯烷酮（ NMP）、二甲基亚砜（ DMSO）和苯甲醇等有机溶剂，基质材料通常为水不溶的生物可降解材料，如 PLGA、 PLA、聚己内酯（PCL）、乙酸异丁酸蔗糖酯（ SAIB）和聚原酸酯（ POE）等。根据制剂组成，原位凝胶可以通过沉淀（由溶剂交换、温度或 pH 诱导所致）、有机凝胶化（涉及溶致液晶形成）或单体 / 聚合物链的交联（由光照射、离子或酶等触发）形成原位贮库。其中，溶剂交换诱导的原位沉淀是目前研究最广、上市品种最多的原位凝胶形成方式。该方法通过将药物溶解或分散在溶有基质材料的有机溶剂中形成制剂。注射后，制剂与周围环境发生溶剂交换，使基质材料沉淀并形成固体或半固体贮库，实现药物缓慢释放 [29]。目前已上市的原位凝胶产品主要依托于以下几项技术：基于 PLGA 和 PLA 的 Atrigel® 技术、基于POE 的 BiochronomerTM 技术、基于 SAIB 的 Saber®技术、基于溶致液晶系统的 FluidCrystal® 技术，以及基于 PEG-PLA 嵌段共聚物的 BEPO® 技术。其中，由 Camurus 公司开发的 FluidCrystal® 是由一定浓度的两亲性分子与适宜溶剂混合形成的低黏度液晶前体，注射后与体液接触发生相变而形成高黏度的以凝胶形态存在的半固体液晶结构——溶致液晶凝胶 [30]。基于该技术的药物 Brixadi® 已被 FDA 和欧盟批准上市。目前已获批准上市的原位凝胶注射剂见表 5。与其他 LAI 相比，原位凝胶的制造过程简单可控，更适合工业化生产。但其开发中仍面临药物突释风险、制剂安全性和贮库形成控制等问题。原位凝胶的释放曲线通常是双相的，包括突释和缓慢释放阶段。突释阶段通常被认为是凝胶贮库形成前药物扩散引起的。影响突释的因素包括基质材料的性质、基质材料和溶剂与药物的相互作用以及药物本身的水溶性与晶型等 [31]。缓慢释放阶段则通过固化或半固化的基质材料释放药物，是药物扩散和基质材料降解作用的结合。 Cao 等 [32] 探索了不同溶剂对溶剂交换原位贮库系统释药速率的影响。结果显示，不同溶剂对突释有显著影响， DMSO （ 24.21%） ＜乙醇（ 36.85%） ＜ NMP（ 42.23%）。这种差异主要归因于药物在不同溶剂中的溶解度和溶剂的扩散速率不同。此外，注射后体内贮库的形态也显著影响药物的释放行为。3长效注射剂发展面临的挑战 3.1 高技术壁垒与市场垄断 LAI 的研发涉及复杂的制剂技术，包括药物与辅料选择、载体设计、工艺优化和质量控制。目前制剂关键技术多被国外企业所掌握，一些跨国制药公司拥有多项 LAI 核心专利，通过专利保护和品牌优势形成市场垄断，影响药物价格并抑制创新，导致新药物和新技术的推出速度减缓，从而限制了国内药企在这一领域的技术进步 [9]。此外， LAI 的生产需要特殊的设施和设备，如无菌生产环境和高级的药物释放检测仪器，增加了小型企业的研发投入成本。功能性辅料的垄断现状进一步加大了 LAI 开发成本和难度，以常用辅料 PLGA 为例，其市场主要由国外供应商如 Evonik 和 Corbion 等占据。这种垄断导致国内企业面临高昂的价格问题和供应链中断的风险。因此，实现辅料供应链的自主可控，开发高质量国产药用辅料，对于提升国内 LAI 的研发能力至关重要。3.2 体外释放方法的复杂性和局限性随着 LAI 制剂形式的多样化，不同的给药途径（如肌肉注射、皮下注射）以及制剂参数（如粒径、表面特性、聚合物降解速率等）都可能会影响药物在体内的释放方式和速率。因此，体外释放方法应根据具体的制剂特性和给药方式进行个性化调整，以确保释放模式的准确性和临床相关性。各国药典和相关指导原则尚未提供广泛适用的标准化评价方法。目前，较多使用的体外释放方法包括桨法和流通池法等 [33]，这些方法虽然适用于特定类型的LAI，但仍存在局限性 [34]。例如，桨法虽然易于操作，但难以有效模拟注射剂在体内复杂环境中的释放行为；而流通池法在一定程度上模拟了体内条件，但在长期研究中可能出现设备组件故障。监管机构批准的其他非药典释放方法如透析袋法、转瓶法、摇床法等受设备参数调整影响大，设备参数偏差可能掩盖药物释放行为的真实差异。理想的体外释放方法应具有良好的区分力和重复性，并与体内释放行为相关 [35]。因此，针对不同制剂形式的特性，开发出能够精确控制和重复模拟LAI 体内贮库形状的释放方法，将有助于提高 LAI的研发效率和临床应用效果。3.3 体内外相关性缺乏LAI 体内外相关性（ IVIVC）的建立在其研发中具有重要意义。基于 LAI 注射后体内行为的复杂性，目前缺乏通过体外释放预测体内过程的可靠模型，需要通过大量动物实验来探索体内释药机制 [35]。这不仅增加了研发难度，也对动物福利提出了挑战。建立合适的体外释放方法，构建可靠的 IVIVC 预测模型，也是 LAI 领域亟待解决的问题之一。近年来，针对 LAI 的 IVIVC 研究已有一定进展。许多新型模型和方法的开发为 IVIVC 的建立提供了新的方向 [36-41]。例如， Bibi 等 [38] 通过生理药代动力学（ PBPK）模型预测了人体内的药物行为，为后续研究提供了新思路。 Gan 等 [39] 利用基于生理的纳米载体生物药剂学模型预测了阿霉素脂质体的临床表现，展示了新模型在提高 IVIVC 方面的巨大潜力。 Malavia 等 [40] 开发了一种新型样品保持适配器，通过模拟 LAI 注射后在体内形成的药物贮库结构，显著提高了体外试验的临床相关性和可重复性。 FDA 也在积极探索这些建模与模拟方法，以支持 LAI 的临床开发和监管决策 [42]。整体来看， IVIVC 在 LAI 药物研发中的指导作用日益增强，未来在药物开发和监管过程中将扮演更加关键的角色。4结语与展望 通过技术创新和工艺优化， LAI 在提升药物稳定性、减少给药频次等方面已取得了显著成效，极大地改善了患者的治疗体验和生活质量，为改良型新药的研发提供了新方向。然而， LAI 的发展也面临着诸多挑战，如工业生产的复杂性、体内外相关性的验证难度大以及研发成本高昂等。因此，需要更加注重跨学科合作，将基础研究、产品开发、工艺优化和临床研究等多领域资源紧密结合，形成协同创新机制，加速 LAI 的研发进程和成果转化。未来，政府的政策引导、资金投入和监管指导将为LAI 的研发提供坚实保障；新型辅料的不断涌现、制造工艺的持续创新、智能化药物递送系统的研发及个性化医疗的深化，也会为 LAI 的改良提供更多可能性。参考文献 ： [1]     Nkanga C I, Fisch A, Rad-Malekshahi M, et al. 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无钙)成都青山利康药业股份有限公司3CYHS2501350黄体酮注射液(Ⅱ)广州白云山明兴制药有限公司3CYHS2501363卢立康唑乳膏广东华润顺峰药业有限公司3CYHS2501361氯化钙注射液信合援生制药股份有限公司3CYHS2501356碳酸氢钠血滤置换液成都青山利康药业股份有限公司3CYHS2501351复方聚乙二醇(3350)电解质散西藏奥斯必秀医药有限公司3CYHS2501336磷酸奥司他韦颗粒广东瑞兴医药股份有限公司3CYHS2501318乳酸钠林格冲洗液上海长征富民金山制药有限公司3CYHS2501332伏格列波糖口腔崩解片山东朗诺制药有限公司3CYHS2501331盐酸曲唑酮片安徽省先锋制药有限公司3CYHS2501328苯磺酸氨氯地平口服溶液山东则正医药技术有限公司3CYHS2501327注射用苯唑西林钠成都晶富医药科技有限公司3CYHS2501324注射用苯唑西林钠成都晶富医药科技有限公司3CYHS2501323注射用苯唑西林钠成都晶富医药科技有限公司3CYHS2501322帕拉米韦注射液广州一品红制药有限公司3CYHS2501319西格列汀二甲双胍缓释片石药集团欧意药业有限公司3CYHS2501354西格列汀二甲双胍缓释片石药集团欧意药业有限公司3CYHS2501353阿昔洛韦钠注射液山东达冠医药科技有限公司3CYHS2501313阿昔洛韦钠注射液山东达冠医药科技有限公司3CYHS2501312维生素K滴剂重庆万霖生物医药科技有限公司3CYHS2501309艾拉莫德片南京臣功制药股份有限公司4CYHS2501420依折麦布片南京海鲸药业股份有限公司4CYHS2501419氟比洛芬凝胶贴膏河南羚锐制药股份有限公司4CYHS2501418沙库巴曲缬沙坦钠片山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司4CYHS2501417沙库巴曲缬沙坦钠片山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司4CYHS2501416沙库巴曲缬沙坦钠片山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司4CYHS2501415依折麦布阿托伐他汀钙片(II)江西施美药业股份有限公司4CYHS2501414依折麦布阿托伐他汀钙片(I)江西施美药业股份有限公司4CYHS2501412盐酸奥洛他定滴眼液广东南国药业有限公司4CYHS2501411注射用醋酸亮丙瑞林微球浙江圣兆药物科技股份有限公司4CYHS2501409维生素B12滴眼液苏州乐珠制药有限公司4CYHS2501405沙库巴曲缬沙坦钠片华北制药股份有限公司4CYHS2501403沙库巴曲缬沙坦钠片华北制药股份有限公司4CYHS2501402非奈利酮片江苏诚康药业有限公司4CYHS2501400非奈利酮片江苏诚康药业有限公司4CYHS2501399美司钠注射液广州瑞尔医药科技有限公司4CYHS2501397非奈利酮片天津汉瑞药业有限公司4CYHS2501396乌帕替尼缓释片石药集团中诺药业(石家庄)有限公司4CYHS2501393盐酸西替利嗪滴剂成都华宇制药有限公司4CYHS2501392盐酸西替利嗪滴剂成都华宇制药有限公司4CYHS2501391熊去氧胆酸胶囊湖南千金协力药业有限公司4CYHS2501387蛋白琥珀酸铁口服溶液山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司4CYHS2501385米格列醇片成都倍特药业股份有限公司4CYHS2501381蛋白琥珀酸铁口服溶液湖南九典制药股份有限公司4CYHS2501378艾普拉唑肠溶片安徽长江药业有限公司4CYHS2501377富马酸伏诺拉生片济南明鑫制药股份有限公司4CYHS2501376富马酸伏诺拉生片济南明鑫制药股份有限公司4CYHS2501375注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠/氯化钠注射液湖南科伦制药有限公司4CYHS2501374注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠/氯化钠注射液湖南科伦制药有限公司4CYHS2501373阿达帕林凝胶成都市海通药业有限公司4CYHS2501372酒石酸美托洛尔片湖南春光九汇现代中药有限公司4CYHS2501371酒石酸美托洛尔片湖南春光九汇现代中药有限公司4CYHS2501370依达拉奉右莰醇注射用浓溶液上海凯宝新谊(新乡)药业有限公司4CYHS2501390达格列净片苏州第壹制药有限公司4CYHS2501382达格列净片苏州第壹制药有限公司4CYHS2501380艾普拉唑肠溶片山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司4CYHS2501362奥美沙坦酯片云鹏医药集团有限公司4CYHS2501349瑞舒伐他汀依折麦布片(Ⅰ)湖南尚众合生物医药有限公司4CYHS2501347富马酸依美斯汀滴眼液成都普什制药有限公司4CYHS2501346达格列净二甲双胍缓释片(III)复星医药(徐州)有限公司4CYHS2501345达格列净二甲双胍缓释片(I)复星医药(徐州)有限公司4CYHS2501344盐酸莫西沙星滴眼液安徽康融药业有限公司4CYHS2501340比索洛尔氨氯地平片国药集团容生制药有限公司4CYHS2501339硫酸镁钠钾口服用浓溶液湖北海美纳医药科技有限公司4CYHS2501365头孢地尼颗粒浙江巨泰药业有限公司4CYHS2501364注射用亚胺培南西司他丁钠海南丰恺思制药有限公司4CYHS2501360达格列净二甲双胍缓释片(I)四川美大康药业股份有限公司4CYHS2501359达格列净二甲双胍缓释片(IV)四川美大康药业股份有限公司4CYHS2501358硫酸氨基葡萄糖胶囊金鸿药业股份有限公司4CYHS2501348艾拉莫德片湖南明瑞制药股份有限公司4CYHS2501369来特莫韦片浙江海正药业股份有限公司4CYHS2501368盐酸米诺环素胶囊杭州和康药业有限公司4CYHS2501367盐酸米诺环素胶囊杭州和康药业有限公司4CYHS2501366富马酸伏诺拉生片海南海灵化学制药有限公司4CYHS2501338富马酸伏诺拉生片海南海灵化学制药有限公司4CYHS2501337富马酸伏诺拉生片苏州中化药品工业有限公司4CYHS2501335他达拉非片吉林金恒制药股份有限公司4CYHS2501317他达拉非片吉林金恒制药股份有限公司4CYHS2501316盐酸达泊西汀片河南君善生物技术有限公司4CYHS2501315盐酸达泊西汀片河南君善生物技术有限公司4CYHS2501314磷酸芦可替尼片上海创诺制药有限公司4CYHS2501334注射用右兰索拉唑湖南赛隆药业有限公司4CYHS2501333盐酸二甲双胍缓释片山东济坤生物制药有限公司4CYHS2501330盐酸二甲双胍缓释片山东济坤生物制药有限公司4CYHS2501329氧(气态)安康市汉滨区秦安气体制售中心4CYHS2501326罗替高汀贴片北京福元医药股份有限公司4CYHS2501325氧榆林市榆阳区聚源制氧厂4CYHS2501320来特莫韦注射液上海欣峰制药有限公司4CYHS2501343瑞舒伐他汀依折麦布片(Ⅰ)山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司4CYHS2501321恩格列净片山东鑫齐药业有限公司4CYHS2501301恩格列净片山东鑫齐药业有限公司4CYHS2501300美阿沙坦钾片海南葫芦娃药业集团股份有限公司4CYHS2501311美阿沙坦钾片海南葫芦娃药业集团股份有限公司4CYHS2501310左卡尼汀注射液湖南赛隆药业(长沙)有限公司4CYHS2501308地屈孕酮片合肥国高药业有限公司4CYHS2501307布瑞哌唑片宜昌人福药业有限责任公司4CYHS2501306布瑞哌唑片宜昌人福药业有限责任公司4CYHS2501305布瑞哌唑片宜昌人福药业有限责任公司4CYHS2501304注射用伏立康唑以岭万洲国际制药有限公司4CYHS2501303普拉洛芬滴眼液中国大冢制药有限公司4CYHS2501302镥[177Lu]氧奥曲肽注射液迈得诺医疗科技集团有限公司3CYHL2500076酮洛芬凝胶贴膏湖南派格兰药业有限公司3CYHL2500078复方硫酸钠片山西振东安欣生物制药有限公司3CYHL2500075艾考糊精腹膜透析液青岛力腾医药科技有限公司4CYHL2500079噻托溴铵吸入粉雾剂艾特美(苏州)医药科技有限公司4CYHL2500077茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂长风药业股份有限公司4CYHL2500074吸附破伤风疫苗远大赛威信生命科学(南京)有限公司3.3CXSL2500296人凝血因子IX远大蜀阳生命科学(成都)有限公司3.2CXSL2500277人生长激素注射液亿帆医药(上海)有限公司3.3CXSL2500289进口申请药品名称企业注册分类受理号Imlunestrant 片Eli Lilly Nederland B.V.1JXHS2500045Imlunestrant片Eli Lilly Nederland B.V.1JXHS2500044英克司兰钠注射液Novartis Europharm Limited2.4JXHS2500043注射用阿帕达酶αTakeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.3.1JXSS2500044注射用阿帕达酶αTakeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.3.1JXSS2500043盐酸替洛利生片Square Pharmaceuticals PLC.5.2JYHS2500019盐酸替洛利生片Square Pharmaceuticals PLC.5.2JYHS2500018BI 690517片Boehringer Ingelheim International GmbH1JXHL2500073BI 690517片Boehringer Ingelheim International GmbH1JXHL2500072Casdatifan 片Arcus Biosciences, Inc.1JXHL2500076BI1815368 片Boehringer Ingelheim International GmbH1JXHL2500075BI1815368 片Boehringer Ingelheim International GmbH1JXHL2500074Lartesertib片剂Merck Healthcare KGaA1JXHL2500071Tuvusertib片剂Merck Healthcare KGaA1JXHL2500070Tuvusertib片剂Merck Healthcare KGaA1JXHL2500069Tuvusertib胶囊Merck Healthcare KGaA1JXHL2500068Tuvusertib胶囊Merck Healthcare KGaA1JXHL250006721价肺炎球菌多糖结合疫苗Sanofi Pasteur Inc.1.4JXSL2500058VAY736注射液Novartis Pharma AG1JXSL2500057MEDI5752AstraZeneca 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