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-01-引言将免疫疗法引入癌症治疗，从根本上改变了肿瘤的临床管理。然而，只有少数患者（约10%至30%）对免疫治疗的单一疗法表现出长期反应。此外，还有许多癌症类型，包括胰腺癌和胶质瘤，对免疫治疗有抵抗力。由于放射治疗的免疫调节作用，放射治疗与免疫治疗相结合在一些临床试验中取得了较好的治疗效果。然而，放射治疗是一把双刃剑，在一定剂量和分割方式下，放射治疗也会削弱免疫系统，并非所有临床试验都表明放射治疗和免疫治疗相结合可以提高生存率。因此，阐明放射治疗与免疫系统之间的相互作用，有助于优化放射治疗和免疫治疗的协同效应。-02-一、放疗影响抗肿瘤免疫的正反面放射治疗可以单独使用，也可以与其他治疗方法（如手术、化疗和免疫治疗）结合使用。一方面，放疗增强了肿瘤细胞的免疫原性，提高了抗肿瘤免疫能力。另一方面，在某些情况下，放射治疗可能会增强患者的局部和全身免疫抑制。放射治疗诱导局部和全身抗肿瘤免疫电离辐射促进细胞核中双链DNA（dsDNA）的释放，增加线粒体外膜的通透性，并触发细胞质中线粒体DNA（mtDNA）的暴露。dsDNA和mtDNA都是启动cGAS-STING途径和随后I型干扰素转录的有效介质。I型干扰素信号在激活DC中至关重要，从而促进T细胞活化和肿瘤控制。放疗后肿瘤源性外泌体中dsDNA的积累也促进了DC的招募，并直接诱导DC的I型IFN应答，这进一步促进了CD8+T细胞的招募，为T细胞活化提供了第三个信号。为了逃避T细胞的攻击，MHC I类分子在许多癌细胞中要么缺失要么低表达。放射治疗上调了肿瘤细胞表面的MHC I类分子，并增强了TAA的生成，从而扩大了可供呈递的抗原库。此外，细胞表面的钙网蛋白暴露、HMGB1和ATP的分泌增强了免疫原性并促使免疫细胞浸润，从而促进肿瘤微环境中的免疫反应。放射治疗还增加了肿瘤浸润免疫刺激细胞的丰度，并刺激肿瘤细胞和基质细胞释放促炎介质。趋化因子的释放，如CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL16，导致DC、巨噬细胞和T细胞的浸润。总之，通过改变肿瘤细胞表型，触发免疫刺激性DAMP的标志性释放，以及增加促炎免疫细胞的数量，放疗增强了肿瘤细胞对T细胞介导的抗肿瘤效应的敏感性，并促进了对癌细胞的识别和清除。放射治疗引发免疫抑制和淋巴细胞减少放射治疗的导致癌细胞中dsDNA的积累，从而激活cGAS/STING信号，促进I型IFN基因的转录。然而，干扰素信号也会产生有害影响，导致治疗抵抗。肿瘤细胞的重复照射可诱导慢性I型干扰素和干扰素刺激的基因表达，从而通过多种抑制途径介导辐射抵抗和转移传播。IFN-γ和I型IFN都负责上调肿瘤细胞上PD-L1的表达，从而进一步诱导T细胞耗竭，抵抗抗肿瘤免疫。IDO也被I型IFN和IFN-γ上调，作为免疫抑制因子发挥作用。此外，激活的STING信号可增强Tregs、MDSC的动员，并消除肿瘤免疫原性。局部放疗上调CCL2和CCL5的分泌，这与Tregs和单核细胞的募集有关。招募的单核细胞以TNF-α依赖的方式激活Tregs，从而降低放射治疗的疗效。此外，通过分泌IL-10和TGF-β，Tregs增强MDSC的免疫抑制作用并抑制效应T细胞的功能。淋巴细胞减少是放射治疗中最常见的副作用之一。由于骨髓对辐射极为敏感，因此在放射治疗期间，可能会发生严重的骨髓损伤。即使相对较低的辐射剂量也会导致骨髓暂时功能性消融。当骨髓受到中等剂量的辐射时，需要几年时间才能恢复活跃的造血功能。较高的辐射剂量会导致不可逆转的损害。循环中的外周血单个核细胞也对电离辐射高度敏感。每天重复进行常规分割放射治疗的细胞毒性足以耗尽迁移的免疫效应细胞。放射治疗导致淋巴细胞减少的另一个机制是通过淋巴器官的照射。幼稚T细胞对辐射极为敏感，即使低剂量照射淋巴组织也会导致p53介导的快速凋亡。此外，放疗诱导的肿瘤细胞分泌Gal-1表现出T细胞促凋亡活性，并与淋巴细胞减少和不良生存结局相关。-03- 二、放疗与免疫疗法的联合治疗在过去的十年中，已经批准了几种用于癌症临床治疗的免疫治疗药物。这些免疫治疗药物中已有许多在临床开展了与放射免疫疗法的联合治疗的测试。放疗与免疫治疗的协同作用由于放射治疗具有显著的免疫刺激效应，它为免疫治疗与不同形式的放射治疗相结合提供了理论基础。HNSCC的临床前研究表明，通过将肿瘤微环境转化为炎症环境，放疗使无反应的HNSCC肿瘤对PD-L1抑制敏感。放疗和抗PD-L1抗体协同减少肿瘤浸润性MDSC的积聚，将T细胞从抑制性肿瘤免疫微环境中释放出来，并增强抗肿瘤作用。放射免疫治疗还可在受照区域外诱导强烈的由CD8+T细胞介导的抗肿瘤反应。通过免疫治疗与放疗的结合，患者可以实现转移肿瘤的局部控制和消退。此外，当完全反应的小鼠受到重新植入的肿瘤细胞攻击时，放疗和抗PD-L1药物的组合会诱导免疫记忆效应。由于复发和远处转移是癌症相关死亡的主要原因，产生记忆免疫反应可以有效预防肿瘤复发和转移，从而延长患者的生存时间。临床研究表明，放射免疫治疗对患者的生存率有着令人鼓舞的益处。晚期非小细胞肺癌患者放疗后给予Nivolumab治疗，PFS中位数（4.4个月vs 2.1个月，p=0.019）和OS中位数（10.7个月vs 5.3个月，p=0.026）比未接受放疗的患者显著延长。总之，放射免疫治疗重塑了抑制性肿瘤免疫微环境，促进了T细胞反应的产生，识别并清除了受照射肿瘤部位和远处转移的癌细胞。在某些情况下，放疗不能增强与免疫治疗的联合效应免疫治疗通过刺激抗肿瘤免疫反应来消除癌细胞，而抗肿瘤免疫应答主要依赖于激活CD8+T细胞或利用的免疫细胞。放射治疗可能通过上调抑制性免疫细胞的浸润并直接损伤循环淋巴细胞，包括CD8+T细胞，从而有效地降低免疫治疗的疗效。因此，放疗和免疫治疗并不总是显示协同效应。尽管抗PD-1抗体与8Gy×2照射联合，以CD8+T细胞依赖性方式增强了原发性和转移性肿瘤的控制，并逆转了适应性免疫抵抗，但2Gy×10照射后的抗PD-1抗体抑制了DLN内肿瘤特异性CD8+T细胞中IFN的表达，导致缺乏疗效。这可能是由于低剂量每日分次放射治疗引起的淋巴细胞减少和免疫抑制。选择性淋巴结放疗经常用于局部肿瘤的治疗，旨在解决潜在的亚临床淋巴结微转移。然而，当与抗CTLA-4抗体结合时，选择性淋巴结照射有助于免疫抑制肿瘤微环境，与抗CTLA-4抗体单药治疗相比，生存时间没有延长。此外，尽管放疗联合抗CTLA-4可导致肿瘤消退，但PD-L1表达同时上调，从而导致T细胞耗竭和耐药。与临床前研究一致，有几个临床试验表明放射治疗和免疫治疗之间没有联合作用。一项涉及前列腺癌的3期试验表明，在多西他赛治疗后进展的患者中，8Gy放疗联合ipilimumab与单纯放疗组相比，OS无显著差异。临床前证据表明，低分割电离辐射与ICIs联合应用可显著增强肿瘤控制。然而，旨在评估nivolumab和SBRT（9Gy×3）在HNSCC中协同作用的临床试验未能改善ORR。此外，作为FDA批准的第一种自体细胞免疫疗法，与安慰剂相比，sipuleucel-T的中位生存期提高了4.1个月。然而，转移性去势抵抗前列腺癌患者接受300cGy×10剂量放疗后，sipuleucel-T组的PFS中位数与单纯sipuleucel-T组相当。此外，单用Sipuleucel-T组的累积抗原提呈细胞和IFN-γ+T细胞甚至更高。总之，放疗在某些情况下可能会削弱免疫治疗的疗效。免疫治疗与放疗是否协同作用与多种因素有关。放疗与免疫治疗相结合时，应充分考虑放疗的免疫调节作用。需要进行额外的调查，以确定最佳放疗方案、目标检查点和患者队列，从而全面评估放射免疫治疗的疗效。-04-三、增强放疗与免疫治疗协同效应的策略为了优化放射免疫治疗的抗肿瘤效果，应考虑几个方面，包括探索适当的放射治疗方案，考虑免疫治疗与放疗相结合时的时间表，减少放射治疗的免疫抑制作用以及一些放射治疗新技术的应用。选择合适的放射治疗方案为了优化放射免疫治疗的效果，放射治疗方案应设计为包括两个因素：剂量和分割方式。临床医生根据经验应用常规放射治疗，以实现局部肿瘤控制和耐受毒性。然而，即使是可耐受的淋巴细胞减少症也会减弱放射治疗与免疫治疗相结合的疗效。常规放射治疗的发展没有考虑免疫系统的潜在治疗效果，这通常会对免疫系统产生不利影响，不利于免疫治疗。低分割辐射与ICIs联合使用可增强抗肿瘤免疫，从而显著控制肿瘤。此外，与单次大剂量放疗相比，低分割放疗也具有优越的疗效。研究报告称，低分割放疗与免疫治疗相结合的疗效有所提高。如抗PD-1抗体与8Gy×2，而不是2Gy×10联合，增强了原发性和转移性肿瘤的控制。单剂量20Gy局部放疗的疗效与8Gy×3和6Gy×5相当。然而，当与抗CTLA-4抗体联合时，仅分割放疗可显著改善原发和继发肿瘤部位的肿瘤生长。放疗方案与ICIs联合应用时有一个特定的治疗窗口。放射免疫治疗的最终效果取决于对免疫系统复杂影响的综合效果。低分割放疗与免疫治疗相结合更为合适。然而，放射治疗结合免疫治疗的临床试验通常基于经典方案，联合免疫治疗的最佳放射治疗方案仍有待探索。探索免疫治疗与放疗相结合的时间表据报道，免疫治疗给药方案对放射治疗的肿瘤抑制有显著影响。同时给予放疗和抗PD‑L1治疗，而不是序贯治疗与长期肿瘤控制相关。然而，KEYNOTE-001 的1期临床试验显示，在pembrolizumab之前接受任何形式放疗的患者均表现出延长的PFS。此外，在转移性HNSCC患者中，与nivolumab单药相比，nivolumab同时接受SBRT并没有改善ORR。因此，最佳顺序可能与多种因素有关，如免疫治疗的类型、放疗方案、肿瘤特征和个体差异。所有这些因素都应考虑在内，以获得更好的预后效果。缩小放射治疗范围完整的癌症免疫循环在免疫治疗中至关重要，放射免疫治疗在放疗过程中保护淋巴细胞是很重要的。为了减少放疗对免疫细胞的负面影响，必须避免淋巴结、骨髓和血液的照射。在过去二十年中，IMRT以及其他技术使适形剂量应用于放射治疗成为可能，从而降低非恶性组织的辐射剂量，同时确保局部肿瘤的杀瘤剂量。针对各种适应症的常规放疗方案，如NSCLC、宫颈癌、HNSCC，通常针对肿瘤部位制定50-70Gy的全剂量，针对DLN制定45-50Gy的剂量，以达到预防覆盖的目的。由于DLN是T细胞交叉启动的主要平台，淋巴组织中的T细胞对放疗极为敏感，照射无瘤淋巴结可能会干扰抗肿瘤免疫反应的启动。因此，颈部淋巴结阴性患者无需进行预防性淋巴结照射。应高度重视淋巴结的保护。此外，血液循环和骨髓中的T细胞对辐射极为敏感。放射治疗期间，有必要减少血管和骨髓的暴露。放射治疗新技术的应用新技术的开发也是将放疗对免疫系统的副作用降至最低的一个很好的选择。质子放射治疗能够减少向非恶性组织输送的剂量，并诱导组织相容性抗原和TAAs的上调。此外，质子放疗增加了肿瘤细胞表面钙网蛋白的暴露，从而增加了CTL对肿瘤细胞的杀伤作用。将免疫治疗与质子放射治疗相结合是很有前景的。重离子放射治疗（HIRT）正在成为治疗恶性肿瘤的前沿技术。HIRT可以改变能量并叠加多个布拉格峰，从而提供更精确的治疗。与质子放射治疗和基于光子的IMRT相比，碳离子放射治疗与更高的OS相关。在治疗期间，HIRT将显著减少淋巴细胞损伤。因此，HIRT增强了免疫系统在放射免疫治疗中的作用。与临床应用的常规剂量率约为5Gy/min相比，FLASH放疗可以以超高剂量率（>40Gy/s）提供剂量。因此，它可以降低正常组织毒性，同时保持局部肿瘤控制。通过提供更高的剂量率，FLASH放疗缩短了治疗时间。短的暴露时间显著减少了循环免疫细胞的辐射。-05-结语免疫治疗的疗效高度依赖于免疫系统。免疫治疗与其他治疗方法的结合应充分考虑免疫调节作用。放疗由于其对免疫系统的刺激作用而成为理想的伴侣。然而，放射治疗具有深远的免疫调节作用，并非所有放疗方案都与免疫治疗协同作用。了解放疗的潜在免疫机制对于提高放疗和免疫治疗的协同效应至关重要。现有证据证明，同时给予低分割放疗和免疫治疗更有可能提高治疗效果。减少照射量也显示出改善患者预后的潜力。此外，放疗技术的技术突破为创造放射免疫治疗的最大疗效提供了重要机会。参考资料：1.Radiotherapy: Brightness and darkness in the era of immunotherapy. Transl Oncol.2022 May;19:101366.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

根据各大药企在2024年的营收，行业媒体Fierce Pharma于近日公布了全球前20大药企排名。在这份名单中，强生（Johnson & Johnson）、罗氏（Roche）、默沙东（MSD）位居前三。本文将为各位读者朋友们整理这些药企在近期取得的进展。药明康德团队根据公开资料制图（在此排名中，排除各家公司在健康科学领域之外的收入，美元换算是基于年度平均汇率进行）强生2024年营收：888亿美元近期，强生公司取得了多项重要监管进展。今年3月，美国FDA批准了其抗IL-23抗体Tremfya用于治疗中度至重度活动性克罗恩病成人患者。根据新闻稿，Tremfya是首个同时提供皮下注射和静脉注射诱导治疗方案以治疗此类患者的IL-23抑制剂。此外，今年1月，强生的Spravato鼻喷雾剂获FDA批准，用于治疗难治性抑郁症（TRD）成人患者，成为首款获批作为单药疗法、用于对至少两种口服抗抑郁药应答不佳的成人重度抑郁症（MDD）患者的药物。在欧洲，强生也取得了重要突破。其双抗疗法Rybrevant联合Lazcluze获得欧盟委员会批准一线治疗携带EGFR第19号外显子缺失（ex19del）或第21号外显子L858R突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。罗氏2024年营收：653亿美元罗氏近年来通过产品创新和战略收购持续强化其治疗管线。其双特异性抗体Vabysmo在2022年获批后，又于2024年7月获FDA批准单剂量预填充注射器剂型，显著提升了用药便利性。在免疫疗法领域，罗氏2024年以15亿美元收购Poseida Therapeutics，获得其异体细胞疗法平台和基因编辑工具，为开发潜在"first-in-class"疗法奠定基础。同时，其双特异性抗体Columvi和Lunsumio分别在中美两国取得重要监管进展，前者联合吉西他滨和奥沙利铂用以治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的补充生物制品许可申请（sBLA）已被美国FDA受理，有望在今年获批；后者已于2024年年末获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。默沙东2024年营收：642亿美元默沙东公司正通过战略性收购和管线布局规划未来发展方向，其中代表性的交易包括：2021年以115亿美元收购Acceleron Pharma，获得肺动脉高压创新疗法sotatercept（该药物已于2023年3月获FDA批准，有望成为该领域的基石性疗法）；2023年以108亿美元收购Prometheus Biosciences，补充了溃疡性结肠炎、克罗恩病等自身免疫疾病管线；以及2023年达成的总额30亿美元的EyeBiotech收购协议，拓展眼科治疗领域。默沙东公司高管在近期电话会议中表示，公司正持续关注各类研发和商业合作机会，以确保持续的创新能力和造福患者。辉瑞2024年营收：636亿美元辉瑞在2024年持续推动新产品上市并加强战略布局。在肿瘤领域，BRAF抑制剂Braftovi组合治疗方案获FDA加速批准用于BRAF V600E突变转移性结直肠癌，成为该适应症首个获批的包含BRAF靶向疗法的组合疗法；血友病领域则取得双重突破，皮下注射疗法Hympavzi获FDA批准，一次性基因疗法Durveqtix获得欧盟有条件上市许可。辉瑞同时积极拓展研发合作网络：9月与Flagship Pioneering合作开展心血管和肾脏疾病领域研究项目；11月又与Flagship旗下公司合作开发肥胖症和NSCLC新靶向疗法；在自身免疫疾病领域，通过辉瑞Ignite与Acepodia合作开发创新细胞疗法。艾伯维2024年营收：563亿美元艾伯维成功构建了多元化产品矩阵：免疫学领域，IL-23抑制剂Skyrizi于2024年6月获批溃疡性结肠炎适应症，与JAK抑制剂Rinvoq形成炎症性肠病全谱系覆盖；肿瘤治疗取得突破性进展，抗体偶联药物（ADC）Elahere获美国FDA完全批准，与Genmab合作开发的Epkinly获得美国FDA加速批准，成为获FDA批准用以治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者的首个皮下注射T细胞接合双特异性抗体；抗感染领域方面，其与辉瑞合作开发的Emblaveo已获欧盟和美国FDA批准治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染；该公司同时在神经退行性疾病管线新增帕金森病疗法Vyalev。为强化研发管线，艾伯维2024年开展了系列战略收购：收购Nimble Therapeutics获得口服肽类IL-23R抑制剂及肽类药物开发平台，整合Aliada Therapeutics的ALIA-1758布局阿尔茨海默病赛道，囊获Celsius Therapeutics的TREM1靶向抗体完善炎症性疾病矩阵，收购Landos Biopharma并获得其NLRX1激动剂强化炎症性肠病管线。通过"自主开发+战略收购"双重策略，艾伯维系统构建覆盖免疫、肿瘤、抗感染及神经退行性疾病的创新产品组合，为其可持续增长奠定基础。阿斯利康2024年营收：541亿美元2024年，阿斯利康在肿瘤和罕见病领域取得多项重要进展。其重磅EGFR抑制剂Tagrisso获得美国FDA两项新适应症批准：一是联合化疗治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者；二是用于治疗放化疗后不可切除的III期EGFR突变NSCLC患者。2025年1月，该公司与第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的ADC疗法Datroway获FDA批准上市，用于HR阳性/HER2阴性乳腺癌治疗；而口服补体因子D抑制剂Voydeya也于2024年4月获批，作为Ultomiris/Soliris的附加疗法用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的血管外溶血管理。此外，阿斯利康2024年以20亿美元收购Fusion Pharmaceuticals，获得其靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的锕系放射偶联药物；同年10月又以1亿美元预付款与石药集团达成针对脂蛋白（a）的临床前药物YS2302018的独家许可协议。随着这些战略布局的推进，2025年阿斯利康预计将迎来多个关键临床数据读出。诺华2024年营收：503亿美元2024年，诺华在肿瘤、肾病及放射性配体治疗领域取得多项突破性进展。其CDK4/6抑制剂Kisqali获美国FDA和欧盟委员会批准，联合芳香酶抑制剂用于HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌（包括无淋巴结转移的患者）的辅助治疗；费城染色体阳性慢性髓系白血病治疗药物Scemblix则凭借优于标准疗法的3期数据获得FDA加速批准。在肾病领域，补体替代通路因子B抑制剂Fabhalta先后于2024年8月和3月获批治疗IgA肾病和C3肾小球病。此外，放射性配体疗法（RLT）Pluvicto也于2025年3月获FDA批准用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。通过战略性收购，诺华持续强化研发管线布局：2024年5月以超17亿美元收购Mariana Oncology拓展放射性配体疗法研发管线；11月以11亿美元收购Kate Therapeutics，布局基因治疗；同年还以29亿美元收购MorphoSys，增强血液肿瘤领域优势。百时美施贵宝2024年营收：483亿美元去年，百时美施贵宝的多款创新疗法获得监管突破与临床应用拓展。在血液肿瘤领域，公司3月获得CD19靶向CAR-T疗法Breyanzi加速批准，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），并于5月扩展至滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）适应症；PD-1抑制剂Opdivo则在3月获批联合化疗用于尿路上皮癌一线治疗，10月进一步扩展至可切除NSCLC围手术期治疗，其皮下注射剂型Opdivo Qvantig更于年底获批，将给药时间缩短至5分钟。靶向BCMA的CAR-T疗法Abecma则于4月获批用于多发性骨髓瘤，在临床试验中，该疗法将无进展生存期提高至标准疗法的三倍以上；酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Augtyro和KRAS G12C抑制剂Krazati分别在6月获加速批准用于实体瘤和结直肠癌治疗；神经精神领域则迎来突破——Cobenfy成为近十年来首个获批治疗精神分裂症的新机制药物。研发合作方面，公司通过战略合作强化管线布局：年初与VantAI合作开发分子胶新靶点，与Immunocore合作探索TCR双特异疗法IMC-F106C联合Opdivo治疗黑色素瘤的疗效和安全性；10月携手Prime Medicine开发下一代T细胞疗法；年底则与BioArcti达成全球许可协议，推进靶向焦谷氨酸修饰β淀粉样蛋白的抗体项目开发。礼来2024年营收：450亿美元2024年，礼来在多个疾病领域实现关键监管突破：5月，RET激酶抑制剂Retevmo获批用于治疗2岁及以上RET基因变异相关实体瘤及甲状腺癌患儿，成为首款覆盖12岁以下RET突变儿童的靶向疗法，6月，该药加速批准转为完全批准用于治疗RET融合阳性甲状腺癌全年龄段患者。7月，靶向β淀粉样蛋白的单抗Kisunla获批治疗早期阿尔茨海默病成人患者；9月，IL-13抑制剂Ebglyss获准用于治疗12岁以上、体重≥40公斤且局部治疗无效的中重度特应性皮炎患者；年底，重磅GLP-1/GIP受体双重激动剂Zepbound获批改善中重度阻塞性睡眠呼吸暂停肥胖患者的呼吸症状。在合作布局上，礼来通过多项战略合作强化管线：2024年初与Isomorphic Labs合作开发基于AlphaFold技术的小分子疗法；7月斥资32亿美元收购Morphic Holding，获得炎症性肠病口服整合素疗法MORF-057；9月与HAYA Therapeutics达成10亿美元的多年协议，利用其RNA引导基因调控平台开发代谢疾病疗法；10月扩展与KeyBioscience的合作，聚焦胰淀素/降钙素双重激动剂（DACRA）在肥胖及相关疾病中的应用。赛诺菲2024年营收：444.6亿美元2024年，赛诺菲与再生元共同开发的重磅抗炎药Dupixent斩获多项关键适应症：年初获FDA批准用于1-11岁嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）儿童患者；年中获美国FDA和欧洲药品管理局批准作为慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗，并在随后获FDA批准作为慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）青少年患者的辅助维持治疗。此外，IL-6拮抗剂Kevzara获批治疗活动性多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）患者，抗CD38抗体Sarclisa则联合VRd方案成为不适合自体干细胞移植的新确诊多发性骨髓瘤成人患者的一线疗法。战略合作方面，赛诺菲1月以17亿美元收购Inhibrx，获得α-1抗胰蛋白酶缺乏症疗法INBRX-101；同月与Synthekine合作开发IL-10受体激动剂布局炎症性疾病；9月与RadioMedix和Orano Med达成3.2亿欧元独家许可协议，开发基于同位素铅的放射性配体疗法；10月追加3亿欧元股权投资，加速与Orano Med在罕见癌症及下一代RLT领域的合作。诺和诺德2024年营收：约421亿美元2024年，诺和诺德重磅产品Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）注射液斩获心血管保护新适应症，成为获FDA批准用于辅助患有心血管疾病及肥胖或超重的成年人预防重大心血管事件的首款减重药物。在2024年欧洲肥胖大会（ECO）上，该公司公布了Wegovy的长期减重效果数据，其疗效可维持长达4年。诺和诺德突破性皮下注射血友病疗法Alhemo获FDA批准，是针对伴抑制物血友病A或B患者的同类疗法中的首款皮下注射治疗方案。该公司还达成多项超5亿美元的研发合作，聚焦利用表观遗传调控开发肥胖管理潜在新疗法、针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的小分子药物、分子胶降解剂的开发，以及利用肝外脂质纳米颗粒（LNP）递送技术推进针对心脏代谢性疾病和罕见病的创新基因药物（genetic medicine）的开发。GSK2024年营收：约401亿美元GSK的PD-1抑制剂Jemperli在局部晚期错配修复缺陷（dMMR）/高微卫星不稳定性（MSI-H）直肠癌患者中展现出前所未有的疗效，并获得FDA授予的突破性疗法认定。近期，该公司的抗生素gepotidacin获FDA批准上市，是近30年来首个治疗单纯性尿路感染的新型口服抗生素。疫苗方面，GSK的带状疱疹疫苗Shingrix的长期随访数据显示，其对50岁以上成人的保护效力持续超10年。2024年，GSK达成了多项超5亿美元的收购和合作协议，覆盖呼吸道疾病、自身免疫疾病、肿瘤及疫苗领域，包括收购Aiolos Bio公司以获得用于治疗哮喘的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）靶向单抗AIO-001，收购用于治疗B细胞驱动的自身免疫疾病的T细胞接合器（TCE）CMG1A46，引进映恩生物（Duality Biologics）的抗癌抗体偶联药物DB-1324，以及深化用于治疗传染病的mRNA疫苗的开发合作。安进2024年营收：约334亿美元2024年6月，美国FDA批准安进双特异性抗体疗法Blincyto（blinatumomab），用于年龄一个月或以上、CD19阳性、费城染色体阴性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的巩固阶段治疗，无论患者的可测量残留病灶状态如何。在一项3期临床试验中，接受诱导后巩固治疗的B-ALL患者的5年总生存率超80%。近期，该公司的抗CD19抗体Uplizna获FDA批准扩展适应症，用于治疗免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）成人患者。新闻稿指出，这是治疗这一患者群体的首个获批药物。此外，安进的在研减重疗法MariTide于2024年年末公布了积极的2期研究结果，已进入3期开发阶段。在没有2型糖尿病的肥胖或超重人群中，MariTide在第52周实现了平均体重减轻约20%，且未出现体重减轻平台期。武田2024年营收：约309亿美元2024年4月，美国FDA批准了武田的Entyvio皮下注射制剂，用于中度至重度活动性克罗恩病人患者在接受Entyvio静脉注射制剂诱导治疗后的维持治疗，进一步巩固了其在炎症性肠病领域的布局。FDA还批准了该公司的Eohilia（布地奈德口服混悬液）上市，治疗11岁以上嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）患者。新闻稿指出，这是FDA批准治疗EoE的首款口服疗法。近期，武田的在研多肽疗法rusfertide作为真性红细胞增多症（PV）标准治疗附加方案的3期研究达到主要终点，80%的患者不再需要接受放血治疗。2024年，田达成数起超10亿美元的战略合作和许可协议，囊获多款创新疗法的开发权益，包括Kumquat Biosciences公司的一种新型免疫调节癌症小分子抑制剂、AC Immune公司的阿尔茨海默病疗法ACI-24.060、用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂，以及血液疾病创新疗法elritercept。勃林格殷格翰2024年营收：约290亿美元近期，勃林格殷格翰为其用于治疗NSCLC的小分子药物zongertinib（BI 1810631）递交了新药申请（NDA），该疗法获得了优先审评资格，有望于今年获批。新闻稿指出，如果获批，zongertinib将成为针对携带HER2突变、既往接受过全身治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者的首个口服靶向疗法。该公司用于治疗渐进性肺纤维化（PPF）的小分子抑制剂nerandomilast已达3期临床试验终点，即将递交上市申请。2024年6月，勃林格殷格翰公布了其胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂survodutide（BI 456906）的积极2期临床试验结果，并即将开展针对MASH的3期临床试验。在这项2期研究中，多达64.5%的中晚期（F2和F3期）肝纤维化成人患者的肝纤维化得到改善，且MASH未恶化。2024年，勃林格殷格翰达成多起超5亿美元的收购和合作协议，包括针对MASH的RNAi疗法、针对精神分裂症的小分子疗法、用于治疗癌症的细胞周期蛋白抑制剂和创新蛋白酪氨酸磷酸酶N1和N2（PTPN1和PTPN2）小分子抑制剂。吉利德科学2024年营收：约286亿美元2024年8月，美国FDA加速批准了吉利德科学斥资43亿美元收购的小分子疗法Livdelzi与熊去氧胆酸（UDCA）联合用于治疗对UDCA应答不足的原发性胆汁性肝硬化（PBC）成人患者，或作为单药治疗对UDCA不耐受的患者，但不建议患有或发展为失代偿性肝硬化的患者使用Livdelzi。根据新闻稿，Livdelzi是在碱性磷酸酶（ALP）正常化、关键生物标志物和瘙痒控制方面，与安慰剂相比表现出统计学显著改善的首个疗法。2025年2月，该疗法获欧盟批准，用于相同的适应症。此外，该公司的突破性长效HIV疗法lenacapavir已获得FDA授予的优先审评资格，预计在今年6月19日之前完成审评。该疗法的上市申请在欧洲也获得了加速审评。Lenacapavir是一种“first-in-class”长效HIV病毒衣壳抑制剂，可以干扰HIV病毒衣壳蛋白的组装和拆卸，在病毒生命周期的多个阶段发挥作用。在两项3期临床试验中，近100%接受每半年一次lenacapavir注射的受试者没有出现HIV感染。拜耳2024年营收：约260亿美元2024年3月，拜耳达成了一项3.1亿美元的合作，获得了在欧洲商业化BridgeBio Pharma公司用于治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR-CM）的在研疗法acoramidis的独家许可。该疗法目前已在美国、欧洲和日本获批上市，用于治疗ATTR-CM。该公司超8亿美元收购的双重神经激肽-1，3（NK-1，3）受体拮抗剂elinzanetant达3期临床主要终点，公司已向FDA递交NDA，寻求批准elinzanetant用于治疗与更年期相关的中度至重度血管运动症状（VMS，也称为潮热）。德国默克2024年营收：约191亿美元德国默克过去一年通过与多家新锐公司达成合作和授权交易，扩展研发管线。2024年3月，该公司与C4 Therapeutics（C4T）公司签订一项许可和合作协议，合作开发针对C4T在其内部发现管线中推进的两个关键致癌蛋白靶点的靶向蛋白降解剂。2024年6月，德国默克与Biolojic Design公司达成多靶点药物发现合作。该合作将利用Biolojic Design的AI驱动发现平台来设计用于治疗癌症和免疫疾病的治疗性抗体。梯瓦2024年营收：约165亿美元近期，梯瓦公司公布了其与赛诺菲共同开发的在研TL1A靶向单抗duvakitug在2b期临床试验中获得的积极结果。结果显示，接受duvakitug治疗的两大炎症性肠病——溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者在第14周时均获得显著缓解。两家公司预计在今年下半年启动3期临床试验。此外，该公司用于治疗精神分裂症的长效缓释皮下注射疗法TEV-‘749已达3期临床试验主要终点。这款疗法利用名为SteadyTeq的缓释技术，让活性药物olanzapine能够在每月一次给药的治疗方案下通过持续释放维持治疗剂量。在一项近期公布的患者和医疗保健专业人员态度和体验调查研究中，超过92%的患者对TEV-‘749的起始治疗方案、给药方案和药物本身感到满意或非常满意。CSL2024年营收：约152亿美元CSL所开发的基因疗法Hemgenix在2022年11月与2023年2月分别获美国FDA与欧盟批准，用于对中度至重度血友病B患者进行一次性治疗。这款疗法在2023年荣获有“医药界诺贝尔奖”之称盖伦奖的最佳孤儿药/罕见病产品奖。此外，欧盟委员会已于今年2月批准“first-in-class”疗法Andembry上市，用于预防12岁及以上成年和青少年患者的遗传性血管性水肿（HAE）发作。新闻稿指出，它是首款只需每月一针、靶向血浆蛋白因子XIIa的HAE发作预防疗法。美国FDA目前正在针对该疗法进行审评。参考资料：[1] The top 20 pharma companies by 2024 revenue. Retrieved April 21, 2025, from https://www.fiercepharma.com/special-reports/top-20-pharma-companies-2024-revenue免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

点击上方蓝字 关注我们编者按：作为全球规模最大、最具影响力的泌尿外科学术会议之一，AUA 2025将汇聚来自全球的泌尿专业人员，展示该领域的最新科研成果与治疗进展。今年，AUA官网公布了新版AUA/ASTRO/SUO前列腺癌挽救治疗指南[1]，肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理，以飨读者。对于局限性前列腺癌，大多数患者可通过根治性治疗获得治愈；然而，高危患者仍存在50%以上的复发或转移风险。辅助放疗（RT）曾是局部复发高危患者的常见治疗策略，但RADICALS和RAVES等关键临床试验的数据表明，绝大多数此类患者均可实行密切观察，直至出现可测量的PSA复发[2,3]。值得注意的是，临床实践中，泌尿科医生在辅助治疗和挽救治疗方面长期以来存在差异，从术后治疗率来看，这些治疗普遍未被充分利用[4]。美国泌尿外科协会（AUA）/美国放射肿瘤学会（ASTRO）/美国泌尿肿瘤学会（SUO）近期发布的挽救治疗指南旨在解决这些核心问题，为初次治疗后PSA复发的患者提供风险分层、影像学检查和治疗选择。挽救治疗指南提供了一份关键的患者和疾病因素清单，可用于对患者进行风险分层，以更好地指导生化复发（BCR）的管理。例如，分级分组、病理分期、初次治疗后生化复发时间较短、PSA倍增时间（PSADT）以及基于组织的基因组分类评分均与转移风险密切相关。一项回顾性分析纳入了5500余例根治性前列腺切除术（RP）后达到BCR患者，分析发现生化复发时间较短（<12个月）、Gleason评分和PSADT均能独立地预测更严重表型，包括转移性进展和前列腺癌死亡率[5]。AUA/ASTRO/SUO指南生化复发患者肿瘤学预后更差的高危特征生化复发患者的高危患者及疾病因素4-5级pT3b-4期手术切缘状态淋巴结阳性疾病PSADT较短从初次治疗到PSA复发的时间间隔短（包括前列腺切除术后持续可检测到PSA）前列腺切除术后PSA水平较高基因组分类风险PET影像学检查结果缩写：BCR，生化复发；PET，正电子发射断层扫描；PSADT，PSA倍增时间。指南的核心内容之一是对前列腺切除术后BCR患者进行挽救性放射治疗（SRT）。在这种情况下，术后治疗最重要的原则之一是尽早启动SRT。多项研究表明，SRT的疗效会随着抢救治疗前PSA的升高而降低，新版指南建议临床医生在PSA≤0.5 ng/mL时提供SRT。重要的是，在PSA≤0.5 ng/mL时接受SRT治疗的患者，不仅继发性（SRT后）BCR风险降低[6]，而且多项研究表明，早期而非晚期SRT可降低转移性无进展生存期的风险。此外，两项大型研究表明，与挽救治疗前PSA水平> 0.5 ng/mL相比，挽救治疗前PSA水平≤0.5 ng/mL与前列腺癌特异性死亡风险较低相关。其他数据表明，即使在更低阈值下，疗效也可能存在差异；例如，Tilki及其同事证明，在PSA≤0.25 ng/mL时接受SRT，患者全因死亡率降低（与接受后期SRT的患者相比）[7]。因此，对于进展风险极高患者，可在PSA< 0.2 ng/mL时启动SRT。在影像学方面，指南强调，考虑接受SRT的患者可使用前列腺特异性膜抗原（PSMA）和非PSMA示踪剂（例如18F-FDG、11C-胆碱）进行PET成像。PSMA-PET对PSA较低水平的前列腺癌检测敏感且特异性较强，是此类情况下的首选成像方式。如，EMPIRE-1试验将患者随机分配接受18F-FDG PET，以评估分子影像学对于挽救性治疗决策的价值[8]。与单独使用常规影像学相比，分子影像可显著降低疾病进展率。值得注意的是，鉴于PSA≤0.5 ng/mL时大多数患者进行治疗具有重要价值，因此PSMA-PET阴性结果不应成为推迟SRT的指征。新版指南涉及的另一个关键领域是，全身治疗在接受SRT患者中的作用。虽然对于没有高危特征的患者可以省略雄激素剥夺疗法（ADT），但对于正在接受SRT且具有任何高危特征的患者，也应提供ADT。这些高危特征包括RP后PSA≥0.7 ng/mL、4-5级、PSADT≤6个月、术后持续可检测PSA和/或精囊受累。例如，GETUG-AFU 16比较了短期ADT联合前列腺床SRT±盆腔淋巴结放疗与单纯挽救性放疗的治疗结局，发现干预组10年无进展生存率和无转移生存率均有所提高[9]。RTOG 9601比较了长期比卡鲁胺联合SRT与单纯SRT的差异，发现ADT可改善多种结局，包括总生存率、前列腺癌相关死亡率和转移[10]；事后分析根据挽救性放疗前PSA分层，表明对于PSA≥0.7 ng/mL的患者，联合ADT可提高总生存率，但对于PSA<0.7 ng/mL的患者则无此效果[11]。对于疑似前列腺癌原发灶放疗后局部复发的患者，前列腺活检对于确诊至关重要。在这种情况下，挽救性治疗方案包括挽救性前列腺切除术（RP）、消融或再放疗，这些方案的疗效相似，但高质量数据较少。临床医生可以共同决策的方式提供这些治疗，并应告知患者不良反应的风险。对于PET影像学检查发现的寡转移性疾病患者，转移灶靶向治疗可能更合适。在这种情况下，可以省略前列腺的挽救性治疗。虽然多模式治疗具有明显的肿瘤学获益，但也必须考虑其对生活质量的影响。例如，RP后进行SRT可能会影响泌尿、肠道和性功能；联合ADT会增加心脏、代谢和骨骼并发症的风险，并可能导致潮热。这些潜在风险以及患者的合并症应谨慎纳入共同决策，并注意平衡肿瘤学获益、生活质量和患者偏好。参考文献上下滑动查看更多内容[1]. Alan M. Makedon, MD, University of Michigan, Ann Arbor; Todd M. Morgan, MD, University of Michigan, Ann Arbor. New AUA/ASTRO/SUO Prostate Cancer Salvage Therapy Guidelines. 21 Jan 2025[2]. Parker CC, Clarke NW, Cook AD, et al. Timing of radiotherapy after radical prostatectomy (RADICALS-RT): a randomised, controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10260):1413-1421. doi:10.1016/S0140-6736(20)31553-1[3]. Kneebone A, Fraser-Browne C, Duchesne GM, et al. Adjuvant radiotherapy vs early salvage radiotherapy following radical prostatectomy (TROG 08.03/ANZUP RAVES): a randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2020;21(10):1331-1340. doi:10.1016/S1470-2045(20)30456-3[4]. Hawken SR, Spratt DE, Qi J, et al. Utilization of salvage radiation therapy for biochemical recurrence after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104(5):1030-1034. doi:10.1016/j.ijrobp.2019.01.006[5]. Pompe RS, Gild P, Karakiewicz PI, et al. Long-term cancer control outcomes in patients with biochemical recurrence and the impact of time from radical prostatectomy to biochemical recurrence. Prostate. 2018;78(9):676-681. doi:10.1002/pros.23511[6]. Kwon O, Kim KB, Lee YI, et al. Salvage radiotherapy after radical prostatectomy: prediction of biochemical outcomes. PLoS One. 2014;9(7):e103574. doi:10.1371/journal.pone.0103574[7]. Tilki D, Chen M-H, Wu J, et al. Prostate-specific antigen level at the time of salvage therapy after radical prostatectomy for prostate cancer and the risk of death. J Clin Oncol. 2023;41(13):2428-2435. doi:10.1200/JCO.22.02489[8]. Jani AB, Schreibmann E, Goyal S, et al. 18F-fluciclovine-PET/CT imaging vs conventional imaging alone to guide postprostatectomy salvage radiotherapy for prostate cancer (EMPIRE-1): a single centre, open-label, phase 2/3 randomised controlled trial. Lancet. 2021;397(10288):1895-1904. doi:10.1016/S0140-6736(21)00581-X[9]. Carrie C, Hasbini A, de Laroche G, et al. Salvage radiotherapy with or without short-term hormone therapy for rising prostate-specific antigen concentration after radical prostatectomy (GETUG-AFU 16): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(6):747-756. doi:10.1016/S1470-2045(16)00111-X[10]. Shipley WU, Seiferheld W, Lukka HR, et al. Radiation with or without antiandrogen therapy in recurrent prostate cancer. N Engl J Med. 2017;376(5):417-428. doi:10.1056/NEJMoa1607529[11]. Dess RT, Sun Y, Jackson WC, et al. Association of presalvage radiotherapy PSA levels after prostatectomy with outcomes of long-term antiandrogen therapy in men with prostate cancer. JAMA Oncol. 2020;6(5):735-743. doi:10.1001/jamaoncol.2020.0109（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。