Stemline Therapeutics, Inc.

作者｜自由译员Isabelle 10月10日，晶泰科技旗下生物药发现业务线Ailux Biologics与强生公司下属Janssen Biotech, Inc.签署授权协议，协议的中心是晶泰科技自有生物AI平台。Ailux Biologics授权Jassen及其附属公司可以使用XtalFold™平台发现和工程化设计生物制剂。 XtalFold™ 利用序列信息对生物分子之间的相互作用进行建模，而这些相互作用构成了单克隆抗体等生物治疗药物的基础。 今年，AI制药赛道合作频现，形式多样。   01   BD纷纷的国内AI制药 10月7日，阿斯利康宣布牵手石药集团，共同推进开发一款临床前新型小分子脂蛋白(a) (Lp (a)) 抑制剂YS2302018。 根据协议，石药集团将获得阿斯利康1亿美元的首付款并有权收取最高3.7亿美元的潜在开发里程碑付款和最高15.5亿美元的潜在销售里程碑付款，总计20.2亿美元，以及根据该产品的年度销售净额计算的分层销售提成。阿斯利康将获得全球范围内开发、制造及商业化该化合物及该产品的独家授权。 根据石药集团的公告，YS2302018是由石药集团AI驱动的小分子药物设计平台发现的。该平台利用AI技术分析目标蛋白与现有化合物分子的结合模式，对成药性进行针对性优化，最终选出高效且具有优良开发性的Lp (a) 小分子抑制剂。 这笔交易告诉我们，不仅AI制药公司可以对外授权，传统药企同样可以深耕AI，获得海外巨头的认可。 9月30日，锐格医药与基因泰克达成最终购买协议。基因泰克将购买锐格医药的下一代CDK抑制剂，用于乳腺癌治疗，首付款为8.5亿美元现金，同时，锐格医药有资格额外获得未来开发、监管和商业化里程碑现金付款。8.5亿的首付款，刷新了国内AI制药对外授权的首付款记录。 1月4日，美纳里尼集团及其全资子公司Stemline Therapeutics, Inc.与英矽智能签订全球独家授权协议，协议的中心是新型KAT6抑制剂，用于潜在乳腺癌治疗和其他肿瘤并发症。Stemline获得开发和商业化新型小分子KAT6A抑制剂的全球权利，该抑制剂是使用英矽智能AI平台设计的。英矽智能获得潜在总价值可达5亿美元的首付款、里程碑付款和销售分成。   02   “All in AI”的赛诺菲 2024年，巨额融资寥寥无几，但 Formation Bio 成功吸引到了3.72 亿美元的 D 轮融资。此轮融资由a16z领投，赛诺菲等重量级投资者跟投。红杉资本、Thrive Capital等投资机构已经参与了该公司数轮融资，而赛诺菲是此轮新加入的投资者。Formation Bio（前身是 TrialSpark）表示计划利用这笔资金继续从生物技术和制药合作伙伴那里收购和获得处于临床阶段资产的授权。                 左：Formation Bio首席执行官&联合创始人 Ben Liu 右：Formation Bio首席科技官&联合创始人 Linhao Zhang 值得注意的是，就在融资前1个月，5月21日，赛诺菲刚与Formation Bio、OpenAI宣布将进行同类首创合作。三家公司将数据、软件和经过调整的模型汇于一处，共同开发贯穿药物开发生命周期的定制专用方案，这是制药和生命科学行业同类合作中的首次。随着赛诺菲继续向成为“首家大规模由人工智能驱动的生物制药公司”的目标迈进，赛诺菲将利用这一合作关系，为开发AI模型提供专有数据的访问途径。 又是合作又是投资，Formation Bio为何如此吸引赛诺菲？原因就在于这家公司的技术平台可以加快临床试验的各个环节，同时提高质量，包括研究启动、患者招募以及数据的持续收集和验证。众所周知，临床试验是药物开发流程中最费时费力费成本的环节，严重制约了药物开发进度。 传统的患者招募和参与方法往往导致患者数据不完整、运营响应缓慢，最终延误开发计划。另外，传统的临床数据监督和分析方法难以跟上日益增长的试验数据量和复杂性，效率低下，存在盲点。Formation Bio的平台可以自动摄取、调节和清理临床数据，及早发现关键问题，更深入地了解每一个数据源，避免试验读出延迟，解锁复杂的开发计划和试验设计，实现更快、更好的决策。 作为AI的坚定支持者，4月17日，赛诺菲还宣布将与肿瘤学真实世界数据 (RWD) 和分析的领导者Cota Healthcare合作，利用RWD和AI加速癌症试验，尤其关注多发性骨髓瘤。这一合作的目的是深入了解临床结果，获得宝贵的洞见，最终造福癌症患者。   03   与AI技术公司合作的阿斯利康、诺华和礼来 虽然MNC普遍对AI在提高药物开发效率中的潜力持积极态度，大胆试水，但是术业有专攻，MNC一般不会自己投入资源开发工具，除了通过股权投资切入AI赛道，还有一种途径是利用专业AI技术公司现有的平台。 10月5日，AI biotech Owkin宣布与阿斯利康合作，为乳腺癌开发AI gBRCA预筛查方案。该方案利用 Owkin 的庞大数据网络和尖端AI，可以直接从数字化 H&E 病理切片中优化乳腺癌 gBRCA 基因突变的预筛查，改进 gBRCA 鉴定，扩大获得新型治疗方案的机会。 为了确保在多种实验室环境下该工具都能发挥强大的性能，开发过程中将用到6,500多张全视野数字切片 (WSI) 的高质量数据，这些切片来自约2,000名患者的切除术和活检。其中半数患者存在gBRCA突变。 通常，从最初的咨询到出具检测结果，患者检测乳腺癌易感基因 (BRCA) 可能需要耗时数月，需要多名医疗工作者参与，严重影响患者的治疗效果。gBRCA 预筛查方案有可能显著提高识别BRCA 基因突变的效率。不到1小时，该方案就能利用H&E切片等现有材料，识别出携带gBRCA突变的高风险患者。这将极大简化gBRCA检测流程，使肿瘤医师和遗传咨询师能够加快高风险患者的gBRCA检测流程，并及时将这些检测结果纳入治疗方案。 9月26日，阿斯利康宣布扩大与Immunai的合作，达成一项多年合作协议，旨在在阿斯利康的癌症免疫疗法临床试验设计中应用人工智能驱动的免疫细胞图谱。 双方之前就有合作，基于免疫系统逐个细胞分析研究炎症性肠炎的靶点。 阿斯利康还曾借用Immunai的多组学技术开发CTLA-4和PD-L1双抗volrustomig，该药目前正在进行III期临床试验，适应症是肺癌、宫颈癌和头颈癌。 Immunai的创始人是来自麻省理工学院、哈佛和斯坦福大学的研究人员和计算机工程师，总部在纽约，致力于记录每种细胞类型的功能及其与人体和各类疾病的互动，绘制免疫系统的数字地图。 2021年末，这家创立于2018年的初创公司获得了2.15亿美元的巨额B轮融资。此前，同一年，Immunai获得了6,000万美元的A轮融资。这些资金助力Immunai通过自家的细胞图谱和被称为免疫动力学引擎或IDE的AI模型，从免疫肿瘤学扩展至自免、心血管和神经疾病等更广泛的研究领域。 重新签订协议后，Immunai将在新项目的第一阶段获得1,800万美元。Immunai表示，此次合作的核心是基于对患者免疫系统的描述和药物的作用机制，识别最有可能对不同治疗方法有反应的患者，涵盖临床决策、剂量选择和生物标志物的识别。然后，阿斯利康可以选择是否需要扩大双方团队的合作范围。 Immunai CEO Noam Solomon博士在申明中称：“我们在肿瘤学和免疫学领域成功推进药物开发，自然而然就发展至达成此项合作。将药物推向市场极具挑战、极其耗时且成本高昂。通过此次与阿斯利康的合作，我们很高兴利用我们的AI引擎IDE提高药物研发上市的效率，将潜在的新疗法带给患者。” 9月24日，Genenerate: Biomedicine宣布与诺华达成多靶点合作，以生成式AI发现和开发蛋白质疗法。Generate自有的生成式AI平台The Generate Platform融合了机器学习和高通量实验验证。此项合作结合了The Generate Platform和诺华在靶点生物学、生物制剂开发、临床开发上的专业知识和能力，以创造新型疗法，加快药物发现和开发。 9月5日，礼来与RNA专业公司Genetic Leap达成了合作协议，研发AI药物。 Genetic Leap的技术基石是为发现RNA靶向药物提供支持的AI模型。Genetic Leap旗下平台的特色是发现新靶点、找到方法攻克已经过验证但是无成药性的靶点。2022年，安斯泰来曾与Genetic Leap合作，利用该平台针对一个未披露的肿瘤靶点寻找RNA靶向小分子药物。 如今，礼来也成为了Genetic Leap的合作伙伴。礼来将利用自己的RNA靶向AI平台，针对选定的靶点生成候选基因药物。礼来将在优先级高的领域挑选靶点，Genetic Leap将针对这些靶点寻找寡核苷酸药物。 RNA是天然极化分子，结合口袋较浅，一度被认为不适合小分子。然而在过去10年中，一些新的biotech成立了，开始尝试靶向RNA，Arrakis Therapeutics是一个，Genetic Leap也是一个。 6月25日，礼来宣布与OpenAI合作，利用OpenAI的生成式AI，发明新型抗菌药物，以对抗耐药性病原体。抗菌素耐药性 (AMR) 是全球健康领域最严重的公共卫生和发展威胁之一。 1月7日，诺华与Isomorphic签署协议，后者将负责识别针对三款未披露靶点的小分子。Isomorphic平台的基础是Google DeepMind’s AlphaFold AI技术。Isomorphic表示，新迭代的AlphaFold正从蛋白质预测扩展至小分子和核酸预测。 Isomorphic的科学顾问里有4位诺贝尔奖得主：CRISPER科学家Jennifer Doudna博士、Sir David MacMillan博士、Sir Paul Nurse博士和Venki Ramakrishnan博士。 同一天，Isomorphic也与礼来签订了类似的协议，无独有偶，也是为几款未披露的靶点发现小分子疗法。 作为积极拥抱AI的大型药企，诺华早在2019年就与微软合作，建立诺华AI创新实验室，成为少有的自建AI实验室的MNC药企。实验室有两个核心目标： 一、将诺华的海量数据集与微软的先进AI解决方案结合，建立新的AI模型和应用，增强迎接下一波医学挑战的能力； 二、将运用AI的力量从生成化学、图像分割和分析疗法的智慧和个性化交付开始，应对生命科学领域最困难的计算挑战。 Iya Khalil, 诺华AI创新中心全球负责人 如今，诺华的研究人员可以运用AI仔细梳理过去成千上万次药物开发实验积累的实验室数据宝库，那些发现埋在PDF文件、Excel表格和之前对分子化学性质的书面描述中。最终，诺华科学家的目标是使用计算机模型帮助预测哪些分子结构有望成功，或揭示测试中哪些实验会最有帮助，保证质量的同时，缩短现在动辄花上数年的测试过程。   写在最后   巴菲特说：“人生就像滚雪球，找到湿雪和长长的山坡，让财富越滚越大”。然而，想要滚出大雪球，除了长坡和厚雪，还需要“不弃微末，久久为功”。任何形式的尝试都值得鼓励，任何方式的合作都创造价值。前进的每一步，都会迈向《礼记·大学》中“长坡厚雪，深涧草茂，山木茂盛，山水清澈”的美好前景。 参考资料： Fierce Biotech “AstraZeneca extends AI immuno-oncology R&D pact with Immunai” Generate: Biomedicines、Microsoft、晶泰科技、Sanofi、Lilly官网 Fierce Biotech “Alphabet’s Isomorphic stacks two new deals with Lilly, Novartis worth nearly $3B ahead of JPM” Fierce Biotech “Eli Lilly jumps deeper into AI with $409M Genetic Leap deal” Businesswire “Owkin Announces Partnership with AstraZeneca to Develop an AI gBRCA Pre-Screen Solution for Breast Cancer” PR Newswire: Regor Enters into a Definitive Purchase Agreement for Genentech to Acquire Regor's Portfolio of next-generation CDK inhibitors for the Treatment of Breast Cancer PR Newswire: Menarini Group and Insilico Medicine Enter Global Exclusive License Agreement for Novel KAT6 Inhibitor for Potential Breast Cancer Treatment and Other Oncology Indications Fierce Biotech: AI-focused Formation secures Sanofi-backed $372M series D to license more drugs Becaris Publishing: COTA and Sanofi collaborate to accelerate multiple myeloma trials through real-world data insights 智药局《60亿！再来140亿！中国AI制药疯狂吸金》 BiG近期会议 10月26日，第三届生物计算大会保留栏目-第二届吐槽大会即将再度来袭！将围绕投融资、行业心态、年轻人，及AI等热门话题展开策划，通过移幕换景，大咖带新秀，一同探讨AI+Biomed的融合之道！ ▼ 10月31日，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，线上同步直播，敬请期待！ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 NDA 代号 217639 申请人 Stemline Therapeutics, Inc.  剂型 片剂 规格 345mg和86mg 途径 口服 每日最大剂量 345mg 原研/OTC 原研 拟定适应症 ORSERDU是一种选择性雌激素受体拮抗剂，用于治疗内分泌治疗后疾病进展绝经后女性和男性，阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌， 产品描述 345mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 86mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 联合包装产品信息 无 包装信息 Elacestrant，红外薄膜包衣片剂、86mg和345mg包装在高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，带有儿童防护（CRC）封口，并带有感应热密封衬。 储存条件 在20°C至25°C（68°F至77°F）下储存。允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的偏移。[见USP控制室温] 企业Stemline Therapeutics寻求拟定的ORSERDUT (elacestrant)片剂批准，用于治疗-阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。 Elacestrant是一种选择性雌激素受体拮抗剂，在IND-124748下开发的新分子实体。Elacestrant 二盐酸盐是一种BCS 4类药物。拟定的Elacestrant片是一种速释制剂，未刻㡾，浅蓝色薄膜包衣片剂，含有86mg或345mg的elacestrant（游离碱）。 支持本NDA的临床包括关键阶段3研究（RAD1901-308）和2个支持阶段1研究（研究005和研究106）和关键BE研究（RAD1901-116）。 本文主要内容来自于FDA的审评报告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共32页。 与原料药粒度相关的溶出方法区分力考察 基于PSD数据（参考模块3.2.P.2中表4）对于已用于临床批次片的API批次，PSD值的范围分别为D90 XX u m，D50 XX u m，D10 XX u m。拟定的溶出方法尚未展示出区分最小粒度原料药生产的片剂（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）和最大粒度原料药生的片剂（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）。 尽得早期批次存在变异，但在粒度范围内原料药生产的所有临床批次片剂的溶出在30分钟都大于拟定的Q值。因此FDA建议原粒度范围设定在多批次均值上下3倍SD范围，如此体现临床批次用到的原料药粒度范围特性。 溶出方法验证 拟定的QC溶出方法已就色谱法进行了验证。溶出方法参数的耐用性（0.01 N HCI与XX N HCI）和桨速（XX rpmvs 75 rpm）在两种规格片剂得到了验证。在临床和注册/稳定性批次上，拟定溶出方法的溶出数据证明了方法的可重复性、可重现性和耐用性。 溶出标准 企业提定的溶出接受标准为Q=XX%（XX分钟）被认为是宽松的，不被FDA接受。在补充的资料中（SDN-29），企业澄清到，关键BE批次是2020年12月生产的，临床试验使用时间为2021年4月至7月。 在补充资料中（SDN-43）中，企业接受了FDA建议，并将溶出接受标准修订为“30分钟，NLTXX（Q）”。企业更新了P.5.1章节，包括新拟定的质量标准，FDA认为补充的资料是是充分的。 溶出方法和接受标准的临床相关性（例如，IVIVR，IVIVC，计算机模型，体内小范围） 数据评估不同处方的PK：在PK研究（RAD1901-112）中，对两种具有不同片剂硬度的400mg拟商业配方进行了评估（表3）（在空腹或进食条件下），并与临床3期临床批次（在进食条件下）进行了比较。 两种变更片剂的PK结果（AUC、Cmax、Tmax和T1/2）在空腹或进食条件下是一致的，与临床3期临床批次（在进食条件下）对比，其是满足生物等效性标准。低硬度拟商业片剂和临床3期片剂的溶出曲线图（图3）在15分钟内完全溶出，而高硬度拟商业片剂在30分钟内完全溶出。 这表明30分钟前溶出差异不太可能影响体内性能，因为尽管片剂硬度不同，处方也发生了变化，但3种不同工艺批次被证明会产生类似的PK结果。 图3:Elacestrant 剂片，400mg，中试PK的低硬度和高硬度原型（处方E）及临床3期对比批次（配方D）的溶出曲线 表3:中试PK（RAD1901-112）原型（处方E，批次M11145和M11152）和临床3期对比批次（配方D：批次CDYDC）片剂的硬度，400mg 处方桥接 表4列出了所有临床试验处方的列表。该表概述了该药物开发过程中所做的变更，以及早期临床、1期和3期（处方D）、中试PK（处方E）和拟业商业化处方（处方F）之间的比较。最终的商业化处方（处方F）有不同的处方和生产场地。基于关键临床BE研究[RAD1901-116]，建立了临床和拟商业化药物之间的桥接。 「解读」 尽管Elacestrant属于难溶性化合物，在可预见的溶出方法开发中，所有临床批次，其原料药粒度各有不同，但没有显示出可见的溶出区分行为，在30分钟都满足拟定的Q值。因此FDA建议，原料药的粒度接受标准使用多批临床批次的平均值加减3倍的SD值。 企业接受FDA的建议，修订了溶出方法Q值时间点，并更新了M3模块中相应的质量标准和方法章节内容。 企业同时对比了不同临床阶段，不同处方，以及不同硬度的片剂溶出曲线数据，发现低硬度，中等硬度的溶出曲线基本相拟，高硬度的溶出在前30分钟表现出明显的差异，但在30分钟都满足拟定的接受标准；上述三种批次在PK研究中没有表现出明显的差异，即PK数据相似。从中可以看出即使体外溶出表现出了不同的批次，体内PK数据没有差异，说明溶出表现与临床没有相关性，即溶出方法开发考虑为质量控制，即可满足方法要求，不必要考虑体内的相关性。 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 NDA 代号 217639 申请人 Stemline Therapeutics, Inc.  剂型 片剂 规格 345mg和86mg 途径 口服 每日最大剂量 345mg 原研/OTC 原研 拟定适应症 ORSERDU是一种选择性雌激素受体拮抗剂，用于治疗内分泌治疗后疾病进展绝经后女性和男性，阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌， 产品描述 345mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 86mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 联合包装产品信息 无 包装信息 Elacestrant，红外薄膜包衣片剂、86mg和345mg包装在高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，带有儿童防护（CRC）封口，并带有感应热密封衬。 储存条件 在20°C至25°C（68°F至77°F）下储存。允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的偏移。[见USP控制室温] 企业Stemline Therapeutics寻求拟定的ORSERDUT (elacestrant)片剂批准，用于治疗-阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。Elacestrant是一种选择性雌激素受体拮抗剂，在IND-124748下开发的新分子实体。 Elacestrant 二盐酸盐是一种BCS 4类药物。拟定的Elacestrant片是一种速释制剂，未刻㡾，浅蓝色薄膜包衣片剂，含有86mg或345mg的elacestrant（游离碱）。支持本NDA的临床包括关键阶段3研究（RAD1901-308）和2个支持阶段1研究（研究005和研究106）和关键BE研究（RAD1901-116）。 本文主要内容来自于FDA的审评报告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共32页。 生物药剂审评的重点评估包括（i）拟定的溶出方法和接受标准的充分性，（ii）贯穿整个药物产品开发的桥接，以及（iii）风险评估。 （1）溶出方法和接受标准 下表所示为拟定的溶出方法和修订后的溶出接受标准，被批准用于elacestrant片的放行和稳定性溶出测试。 （2）制剂开发过程中的桥接 与关键临床3期药品相比，拟定的商业Elacestrant片具有不同的配方和不同的生产场地，临床和商业药品之间的桥接是基于关键临床BE研究[RAD1901-116]建立的。 （3）生物药剂学的风险评估 BCS分类： 企业说明，elacestrant二盐酸盐是一种BCS 4类药物，具有低溶解度和低渗透率，因为根据Caco-2细胞分析，在较高的pH值（pH 6.8下约为0.01毫克/毫升）和低渗透性（分别为0.17×10-6和100米处为0.89×10-6厘米/s）。 溶解度： 申请人提交了不同pH值下的二盐酸二酯药物的溶解度数据（表1）。 Elacestrant 二盐酸盐具有pH依赖性，在拟定的溶出介质（0.01 N HCI，pH 2.0）中观察到最高的平衡溶解度（52.01 mg/mL）。溶解度数据与所述药物的BCS类别一致，在pH值为5.85时溶解度为0.05，pH值为0.01毫克/毫升，而单个400mg剂量的最低溶解度为250毫升中的1.6毫克/毫升。 渗透性：在药物浓度为10和100 uM时，吸收（顶端到基底侧）渗透率为0.17和0.89×10-6厘米/秒，在1uM、10um和100uM浓度的Elacestrant 下分别测量分泌（基底向到顶端）渗透率为0.86、0.22和0.61×10-6厘米/秒。在10uM和100uM的Elacestrant浓度 的Caco-2细胞中，流量比分别为1.3和0.7，这表明Elacestrant不是外流转运体的底物，例如P-糖蛋白（P-gp；10至100 uM时的流量比<2）。 Elacestrant 的口服吸收很快（达到最大浓度的时间[最大]<4小时），绝对生物利用度约为10%。根据标签，大约81.5%，剂量不变，在单次口服345mg放射性标记的Elacestrant 后，在尿液中恢复了7.53%的剂量。 溶出方法 拟定的溶出方法参数（表2）是根据Elacestrant片剂的常规QC测试（完整和耐用的溶出和区分力）的适用性来选择的。请参阅药物开发3.2.P.2.2.中总结的溶出方法开发研究。 溶出接受标准修订为从XX分钟的Q点至30min的Q点，Q值不变。具体可参考关于在有关片剂硬度控制充分性的意见中。 图1:100mg规格预注册批次19267-142批（拟商业化处方F）和增加压片压力片剂批次的溶出曲线 图2:400mg规格预注册批次19267-279批（拟商业化处方F）和增加压片压力片剂批次的溶出曲线 「解读」Elacestrant是一种溶解度pH值依赖型化合物，在酸性pH1.2-4.5，溶解度比较大，在pH5.8时溶解度急剧降低，同时体外渗透性研究表明，其渗透性较低，因此，Elacestrant可归类为BCS 4类化合物。 针对难溶化合物，其溶出方法开发通常情况下，需要找到一定区分力的方法，用于区分制剂参数变化或者原料药粒度变化得到的制剂。 企业拟定的溶出方法得到了FDA的同意，接受标准Q值也得到了同意，只是Q值时间点被FDA要求设定在30分钟。 理由是根据企业展示的关于压片压力参数改变得到的边界批次，其中400mg规格在高、中压力下的批次，30分钟小于等于80%，100同规格在高压力下的批次，30分钟小于80%，推测企业在NDA拟定标准时，Q点的时间应在35分钟或者40分钟，Q值为80%。 但FDA参考企业的边界批次数据，要求企业的Q点时间收严为30分钟，其它不变。 另外企业拟定的溶出介质是0.01NHCl，pH2左右。可以看出，FDA没有强性要求溶出方法的pH值定在1.2，4.5，或者6.8，而是认可了企业提供的溶出方法开发数据。 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界