Enzalutamide

尤启冬  中国药科大学药学院教授，博士生导师，博士。国家“万人计划”教学名师，国家教学名师。获国家科技进步二等奖、教育部霍英东优秀青年教师奖、江苏省“五一劳动奖章”等。担任国家药典委员会执行委员，中国药学会理事、药物化学专业委员会委员，江苏省药学会副秘书长、常务理事、药物化学专业委员会主任委员。发表 SCI 论文 400 余篇，H指数56，入选全球顶尖科学家。著有《药物化学》《手性药物》 《手性药物研究与评价》与 Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action 等著作，编著教材 20 余本。 王磊 中国药科大学药学院研究员，博士生导师，博士。入选中国科协青年人才托举工程，江苏省优秀青年基金获得者，获江苏省科创 U35 创新奖。担任《药学学报》中英双刊青年编委、南京药学会药物化学专委会委员、教育部学位中心论文评审专家等职务。主要研究方向为靶向分子伴侣系统的小分子药物设计、调控蛋白成熟与翻译后修饰的药物化学研究。近年来基于分子伴侣系统蛋白识别位点，结合药物化学与化学生物学手段，设计并发现了多个具有全新作用机制的分子伴侣系统小分子调控剂。主持国家/省部级课题 10 余项，近 5 年以第一 / 通信作者在 JAm Chem Soc, Angew Chem Int Ed, Sci Adv, Signal Transduct Target Ther, The Innovation, J Med Chem, Med Res Rev, Acta Pharm Sin B 等学术期刊发表论文 46 篇，获授权专利 10 项。连续 7 年受邀在《药学学报》“专家论坛”栏目评述当年全球新药研发进展。 分子伴侣介导的蛋白降解剂研究进展PPS  耿一旗1,2#，文彩伊人1,2#，尤启冬1,2*，王磊1,2** （1.中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室，江苏南京210009；2.中国药科大学药学院，江苏南京210009） [摘要]：蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera，PROTAC）技术通过异双功能分子桥接目标蛋白（protein of interest，POI）与E3泛素连接酶，利用泛素-蛋白酶体系统实现POI的特异性降解。然而，PROTAC在应用中面临外源性E3泛素连接酶组织分布不均以及耐药性问题。相比之下，分子伴侣介导的蛋白降解剂（chaperone-mediated protein degrader，CHAMP）技术创新性地利用肿瘤细胞中高表达的热休克蛋白（heat shock protein，HSP）90系统，借助内源性E3泛素连接酶介导的泛素化机制或伴侣介导的自噬途径实现对POI的选择性降解，增强了降解的特异性。在临床前研究中，CHAMP分子展示了良好的血脑屏障穿透能力和肿瘤抑制效果。然而，HSP90的广泛生理功能可能引发脱靶效应，且CHAMP分子较大的相对分子质量可能导致药代动力学的挑战。综述了CHAMP技术的创新机制及其相较于PROTAC的组织特异性与耐药性方面的优势，并展望其在肿瘤治疗中的潜力。 蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera，PROTAC）技术利用细胞内泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）或溶酶体途径，实现了对“不可成药”靶点的突破。自2001年PROTAC技术问世以来，其通过异双功能分子桥接目标蛋白（protein of interest，POI）与E3泛素连接酶，取得了肿瘤、神经退行性疾病等领域的重要进展[1-2]。 目前，由辉瑞与Arvinas共同研发的PROTAC技术药物ARV-471已进入Ⅲ期临床研究，用于治疗雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性乳腺癌，并获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的快速通道资格[3-4]。在神经退行性疾病方面，PROTAC技术也展示了清除异常聚集蛋白的潜力，如阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白[5]。 尽管PROTAC技术在临床前取得显著进展，但其临床应用仍面临几项主要挑战。1）组织选择性：部分E3泛素连接酶在脑组织等部位低表达，导致中枢神经系统疾病治疗效果受限；2）耐药性：长期应用可能导致E3泛素连接酶的表达减少或突变，从而影响疗效；3）透膜效率：由于PROTAC的相对分子质量通常较大（＞800），其穿透细胞膜的能力较弱，限制了口服生物利用度和细胞内作用[6]。这些挑战促使了对新型蛋白降解技术的需求，尤其是在克服PROTAC的局限性方面。 因此，分子伴侣介导的蛋白降解剂（chaperone-mediated protein degrader，CHAMP）技术应运而生，利用热休克蛋白（heat shock protein，HSP）90的分子伴侣功能，促进POI降解。HSP90作为细胞内重要的分子伴侣，广泛参与蛋白质的折叠和稳定，并通过与E3泛素连接酶相互作用促进错误折叠蛋白的降解[7]。研究表明，人体中约30%的E3泛素连接酶与HSP90结合，调控蛋白质稳态；在肿瘤细胞中，HSP90的表达量比正常组织高3~5倍，尤其在稳定致癌蛋白方面起着关键作用[8]。这一特性使得HSP90成为靶向蛋白降解的理想选择。 CHAMP技术的核心创新在于通过设计异双功能分子，既能结合POI，又能锚定HSP90复合物，形成三元复合物POI-CHAMP-HSP90（见图1）。这一复合物不仅能够引导POI通过E3泛素连接酶介导的泛素-蛋白酶体途径降解，还能通过伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）降解途径清除相对分子质量较大的蛋白，例如信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）等。在肿瘤细胞中，HSP90的高表达与活化特性使得CHAMP分子能够优先富集于肿瘤微环境，从而增强其靶向性和治疗效果。与PROTAC技术相比，CHAMP技术的独特优势主要体现在以下几点：首先，CHAMP不依赖于E3泛素连接酶，避免了因E3泛素连接酶组织分布不均导致的疗效限制；其次，CHAMP利用HSP90的肿瘤特异性高表达，显著提高了肿瘤选择性，降低了系统性毒性；最后，CHAMP能够规避E3泛素连接酶突变或低表达所带来的耐药性问题，有效提升了疗效的持久性。CHAMP技术通过整合细胞固有质量控制机制，解决了PROTAC的递送效率与组织选择性难题，为非酶蛋白等“不可成药”靶点提供了降解新策略。目前，珃诺生物医药科技（杭州）有限公司开发的CHAMP分子RNK05047（见表1）已完成中美双报。该分子在美国开展的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中完成首例患者给药，并获得中国国家药品监督管理局临床试验批件，在浙江省肿瘤医院启动多中心Ⅰ期研究，展现了良好的临床潜力[9]。 尽管CHAMP技术展现出显著优势，其临床转化仍面临三重挑战：首先，HSP90分子伴侣系统参与维持数百种客户蛋白稳态，其功能扰动可能引发细胞稳态失衡，导致非目标蛋白降解风险；其次，肿瘤微环境可通过上调HSP90β异构体或激活热休克因子1（heat shock factor 1，HSF1）-HSP70补偿通路，产生适应性耐药；最后，CHAMP技术可能通过多种E3泛素连接酶介导降解，需明确具体机制以避免脱靶。未来需通过结构优化、机制研究和临床验证来推动其向临床应用转化。本文全面阐述CHAMP技术的创新机制、技术原理与设计思路，旨在突出其核心优势，并结合应用实例具体验证其实际效果。 1 分子伴侣介导的蛋白降解技术原理与设计 1.1 作用机制剖析 在人体中，HSP是一类高度保守的分子伴侣蛋白，根据相对分子质量可分为多个家族。CHAMP技术选择HSP90，主要原因包括以下三点：首先，HSP90在肿瘤细胞中呈现高表达和高活化状态，且通过稳定致癌蛋白发挥关键作用，这一特性使其具备独特的肿瘤选择性；其次，HSP90不仅能够与超过200种客户蛋白相互作用，还可直接结合多种E3泛素连接酶，从而高效介导POI的泛素化修饰及后续蛋白酶体降解；最后，基于HSP90抑制剂的临床研究已取得显著进展，其丰富的先导化合物库和实验验证数据为CHAMP技术的构建提供了坚实的理论和实践基础[10]。 HSP90是一种高度保守的同源二聚体分子伴侣，通过N端ATP结合域、中间客户蛋白结合域及C端二聚化域协同作用，参与蛋白稳态调控、信号通路维持及免疫微环境调节，尤其在肿瘤细胞中高表达并稳定致癌蛋白。HSP90抑制剂的研究已从早期泛抑制ATP酶活性的策略，逐步发展到亚型选择性抑制、靶向蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）及异双功能分子设计。例如，笔者所在课题组通过分子动力学模拟和点突变分析得到了首个HSP90-细胞分裂周期蛋白37（cell division cycle 37，CDC37）PPI小分子抑制剂DDO-5936，揭示了一个全新的HSP90-CDC37 PPI抑制位点[11]。 CHAMP技术的核心机制依赖于HSP90分子伴侣系统，通过介导POI进入泛素-蛋白酶体或溶酶体降解途径，实现高效蛋白降解[12]。HSP90复合物能够招募E3泛素连接酶，在底物蛋白上共价连接泛素分子，使其被细胞视为错误折叠或受损蛋白，从而导入降解通路。CHAMP通过与POI结合的配体识别POI，同时借助HSP90结合配体与HSP90分子伴侣复合物结合，形成三元复合物POI-CHAMP-HSP90（见图1）。 以山东大学李敏勇教授课题组设计开发的HSP90介导的靶向嵌合体HEMTAC为例，其代表化合物HEMTAC26（见表1）的分子架构包含3个关键模块：1）采用HSP90抑制剂BIIB021作为HSP90结合配体；2）以细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6选择性抑制剂palbociclib作为POI识别配体；3）通过点击化学合成的三唑环连接子（linker）连接两者。该分子通过空间诱导接近效应，促使HSP90分子伴侣系统与CDK4/6形成稳定复合物，并触发对CDK4/6的泛素化修饰及后续蛋白酶体降解。实验数据表明，HEMTAC26在B16F10黑色素瘤细胞模型中可有效诱导CDK4/6蛋白发生剂量依赖性降解，验证了该技术方法的可行性[13]。 1.2 异双功能分子设计解析 异双功能分子的理性设计是CHAMP技术实现靶向蛋白降解的核心，主要包括配体的选择、连接子的构建及其柔性调控3个方面。 1）配体选择：在构建异双功能分子时，POI配体与HSP90配体的筛选需同时考虑结合亲和力、靶点选择性、结构可修饰性及相对分子质量等因素。高亲和力有助于三元复合物的稳定形成，而可修饰位点则是连接子的构建前提。较小的相对分子质量则有利于维持整体药物分子的理化性质。例如，HEMTAC类分子中，CDK4/6抑制剂palbociclib因其末端哌嗪环位于溶剂暴露区而易于衍生化，被用作POI配体；而HSP90配体BIIB021则因其相对分子质量较低、N端ATP结合位点结合能力强以及结构修饰空间充足而被广泛采用。上述2个配体通过柔性连接子连接，协同实现对POI的选择性降解[13]。 2）连接子的构建：连接子作为连接两个配体的结构元件，其长度对三元复合物的空间构象调节起到关键作用。适当长度的连接子能够平衡分子柔性与空间位阻，从而提升复合物的稳定性与降解效率。反之，连接子过短可能会引入空间位阻，破坏三元复合物的形成；若连接子过长则可能会削弱POI与分子伴侣之间的相互作用[14]。研究表明，连接子长度对靶向雌激素受体α（estrogen receptorα,ERα)的异双功能分子RA3（见表1）的活性具有显著影响，该分子通过将D环收缩青蒿素衍生物与雷洛昔芬偶联构建，模拟错误折叠蛋白以募集分子伴侣诱导POI的降解。不同连接子长度的构建研究表明，只有在适配长度条件下，RA3才能实现对ERα的最优降解[15]。 3）连接子柔性调控：连接子的柔性决定了异双功能分子能否适应POI和分子伴侣之间复杂的空间结构。适中的柔性有助于增强CHAMP、POI与分子伴侣之间的相互作用，提高三元复合物的稳定性。以HEMTAC系列分子为例，柔性适中的HEMTAC26展现出最优活性；相较之下，若引入聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）链使柔性过度增加或连接子刚性过强，均会导致生物活性显著下降[13]。 1.3 化学诱导靠近机制阐释 化学诱导靠近（chemically induced proximity，CIP）是一种通过异双功能分子桥接POI与E3泛素连接酶或分子伴侣，从而诱导它们空间靠近并触发特定生物学反应的机制。这一机制广泛应用于PROTAC技术与CHAMP技术。传统PROTAC依赖于单一的E3泛素连接酶，而CHAMP技术则利用HSP90与多种E3泛素连接酶之间的的天然相互作用，形成更广泛的E3泛素连接酶网络，降低了耐药风险，并有效解决了传统“不可成药”靶点的蛋白降解难题。以中国科学院杭州医学研究所覃江江教授团队研究开发的HSP90相互作用组介导的蛋白水解靶向嵌合体（heat shock protein 90 interactome-mediated proteolysis targeting chimera，HIM-PROTAC）系列化合物为例，化合物GDCNF-11（见表1）使用HSP90抑制剂BIIB021作为HSP90结合配体，谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）共价抑制剂ML162作为GPX4的结合配体，在HT-1080细胞中表现出优异的GPX4降解活性和持久性。传统PROTAC技术降解GPX4主要依赖脑蛋白（cereblon，CRBN）或VHL等单一E3泛素连接酶，而化合物GDCNF-11通过同时募集至少Cullin 5蛋白（CUL5）和Hsc70羧基末端相互作用蛋白（carboxyl terminus of Hsc70-interacting protein，CHIP）2种E3泛素连接酶实现POI降解。这种多E3泛素连接酶协同作用机制不仅降低了耐药风险，还展现出更强的铁死亡诱导选择性和更低的体内毒性[12]。 2 分子伴侣介导的蛋白降解技术的优势 2.1 肿瘤组织特异性作用机制 肿瘤组织具有独特的微环境，其中HSP90的活性通常显著升高[16]，该现象与以下机制密切相关： 1）肿瘤细胞中缺氧、代谢异常及氧化应激等病理条件可诱导HSP90基因表达上调[17]；2）HSP90稳定关键致癌蛋白，防止其降解，维持肿瘤恶性表型[16]；3）HSP90能纠正或稳定突变蛋白的构象，帮助肿瘤细胞适应基因不稳定性，增强存活能力[18]。HSP90在多种肿瘤细胞中过度表达或高度活化，使其对HSP90伴侣复合物的依赖增强。CHAMP技术利用这一特性，通过高亲和力结合HSP90，精准降解关键致癌蛋白。 体外研究表明，CHAMP能够特异性地降低癌细胞系中POI水平，抑制细胞增殖，同时对正常细胞的影响较小[12]。这是因为正常细胞中HSP90活性相对较低，降低了降解剂结合。在小鼠模型中，HEMTAC处理后肿瘤组织中CDK4/6显著降解，而肺组织中CDK4/6表达仅发生轻微变化，且未观察到明显的组织形态学异常，提示HEMTAC对正常组织具有较好的选择性和安全性[13]。 2.2 多E3泛素连接酶招募机制克服耐药性潜力 耐药性是癌症治疗中的一个重大难题。CHAMP通过特异性降解耐药相关蛋白，提供新的策略。其不依赖特定E3泛素连接酶，而是通过HSP90复合物直接招募泛素化系统，或采取CMA途径降解POI，避免因E3泛素连接酶突变或缺失引发的耐药性。中国科学院王海团队研发的靶向CMA的嵌合体CMATAC，结合STAT3与HSP70，以CMA途径降解STAT3，绕过蛋白酶体抑制剂的耐药机制[19]。除此之外，HSP90抑制剂易因旁路信号激活产生耐药性，而CHAMP虽结合HSP90，却不会过度抑制其活性，从而降低耐药风险[20]。 3 应用实例 CHAMP技术已在多种靶点中实现了应用突破，其通过异双功能分子设计精准调控蛋白降解通路。图2展示了代表性CHAMP分子的化学结构，这些分子通过创新结构设计表现出独特的优势。具体作用机制与临床前研究数据将在下文详述。 3.1 靶向BRD4的CHAMP小分子 3.1.1 RNK05047珃诺生物医药科技（杭州）有限公司研发的CHAMP分子RNK05047（见图2A），作为CHAMP技术平台目前临床开发进度领先的分子实体，已完成在中美两国的临床试验申报[21]。RNK05047作为异双功能小分子，协同结合POI与HSP90伴侣复合物，诱导POI经泛素-蛋白酶体途径降解。其设计基于肿瘤细胞中HSP90活性升高的生物学特征，有利于实现药物在肿瘤组织的选择性蓄积。该化合物以BRD4为作用靶点——作为溴结构域和额外末端结构域（bromodomain and extra-terminal，BET）家族核心成员，BRD4调控多种癌症相关基因的转录，在肿瘤发生、进展及转移中发挥关键作用，已被证实为具有重要研究价值的抗肿瘤干预靶点[22]。 体外实验表明，RNK05047可诱导癌细胞中BRD4降解，并抑制细胞生长和促进凋亡。免疫共沉淀及LC-MS/MS分析证实，其降解机制依赖于BRD4与HSP90复合物的结合及多种E3泛素连接酶参与。值得注意的是，该分子对BRD2/3无明显降解作用，其选择性可能源于BRD4与HSP90的特异性相互作用模式。体内研究显示，单次给药后肿瘤组织药物浓度较血浆和正常组织提高3~5倍，且可维持7天，每周给药可实现约90%的BRD4持续降解，有效抑制肿瘤生长，在同等剂量下，其抑制效果优于传统BET抑制剂。基于肿瘤微环境特性的设计策略，RNK05047不仅在病灶部位选择性富集，还降低了系统毒性，同时凭借长效作用和精准靶向能力，显著提升治疗窗口[9,21]。 3.1.2 DePLT威斯康星大学胡全银教授团队开发的血小板降解剂（degrader platelet，DePLT）是一种基于血小板改造的蛋白降解技术，其核心设计是利用N-酰基-N-烷基磺酰胺（N-acyl-N-alkylsulfonamide，NASA）共价标记，将POI配体连接至血小板内的HSP90[23]。该技术利用血小板的创伤趋向性，在术后出血部位富集并激活，释放含HSP90的血小板微粒（platelet-derived microparticle，PMP），分别介导细胞内POI的UPS降解或细胞外POI的溶酶体降解。 体外数据显示，使用1×108个血小板的iDePLT（其可靶向BRD4）处理4T1细胞12小时后，BRD4蛋白降解率超过80%；激活的血小板降解效率较静息状态提升2.3倍。在术后三阴性乳腺癌小鼠模型中，iDePLT治疗组术后15天肿瘤复发率较生理盐水对照组降低67%，肺转移抑制率达到100%，中位生存期延长至70天（对照组仅28天）。靶向程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的eDePLT（其可靶向PD-L1）通过溶酶体降解细胞膜PD-L1（降解率＞70%），并诱导肿瘤微环境中CD8+T细胞比例增加1.9倍，显著抑制术后复发（P＜0.001）。 上述数据表明，DePLT系列化合物通过血小板特异性靶向和可控激活特性实现局部高效降解。iHAC（见图2B）工程化的血小板iDePLT通过血小板激活后释放的PMP将HSP90-BRD4配体复合物通过膜融合递送至肿瘤细胞，激活UPS降解通路；eDePLT则通过游离HSP90-PD-L1配体复合物的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP-1）介导内吞，触发溶酶体降解。体内实验验证了DePLT的创伤靶向性：术后肿瘤部位血小板富集量较非手术组提高4.8倍，且未引起肝肾功能异常或血液毒性，血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和尿素氮指标与对照组无显著差异。该技术通过预标记效应HSP90的策略，规避了传统降解分子对效应蛋白分布的依赖，为实体瘤术后治疗提供了新思路。 3.2 靶向CDK4/6的降解剂HEMTAC 山东大学李敏勇教授课题组开发的HEMTAC是一种基于HSP90的蛋白降解剂，由POI配体、连接子和HSP90配体组成[13]。该技术通过HSP90与E3泛素连接酶的天然相互作用，形成POI-HEMTAC- HSP90/E3三元复合物，诱导POI泛素化及后续蛋白酶体降解。相较于传统PROTAC，HEMTAC利用HSP90在癌细胞中的高表达，展现潜在的肿瘤组织选择性优势。 实验数据表明，HEMTAC26（见图2C）在B16F10黑色素瘤细胞中对CDK4/6降解效力显著，对CDK4的DC50为26 nmol·L-1，最大降解率88%，对CDK6的DC50为19 nmol·L-1，最大降解率92%。该过程依赖于UPS，蛋白酶体抑制剂MG132可完全阻断其作用。在斑马鱼异种移植模型中，1µmol·L-1剂量可显著抑制肿瘤生长（P＜0.01），在小鼠移植瘤模型中，40 mg·kg-1剂量组同样实现肿瘤显著消退（P＜0.001），且未观察到明显毒性。功能分析显示，HEMTAC的抗增殖IC50为0.112µmol·L-1，远优于CDK4/6抑制剂帕博西尼（IC50>10µmol·L-1），其机制涉及G0/G1期阻滞及凋亡诱导。 3.3 靶向GPX4的HIM-PROTAC 中国科学院杭州医学研究所覃江江教授团队研究开发的HIM-PROTAC是应用CHAMP技术开发出的一系列化合物。通过将GPX4与HSP90结合，诱导GPX4的UPS依赖性降解，从而触发铁死亡[12]。该技术利用HSP90在肿瘤细胞中的高表达特性，通过异双功能分子连接GPX4和HSP90，形成稳定的三元复合物，诱导POI泛素化及后续蛋白酶体降解。 该团队合成了多个HIM-PROTAC分子，其中GDCNF-11（见图2D）在HT-1080细胞中展现出显著的GPX4降解活性，DC50值为0.08µmol·L-1。定量蛋白质组学显示GDCNF-11的降解选择性优异，仅影响少于20种蛋白的水平。体外实验中，GDCNF-11对HT-1080细胞的IC50为0.74µmol·L-1，铁死亡选择性指数达45倍，显著高于ML162（3倍）。在HT-1080异种移植小鼠模型中，GDCNF-11以50 mg·kg-1剂量每日腹腔注射可有效抑制肿瘤生长，且未观察到明显器官毒性，其体内疗效优于ML162与BIIB021联用组。 GDCNF-11的高降解效率与其优化的连接链长度和刚性相关，其低DC50值表明对GPX4的高效靶向能力。铁死亡选择性的提升源于HIM-PROTAC对GPX4的特异性降解，而非ML162的广泛抑制。 3.4伴侣介导的自噬靶向降解剂 中国科学院纳米科学卓越中心王海研究员团队研发的CMATAC（见图2E）是一种基于CMA途径设计的双功能肽段。CMA是一类选择性自噬通路，依赖HSP70识别特定蛋白序列，并将异常或受损蛋白转运至溶酶体进行降解。CMATAC由STAT3结合肽段、HSP70识别肽段及连接子构成，能同时与STAT3和HSP70结合，形成三元复合物，并将POI引导至溶酶体膜表面的溶酶体相关膜蛋白2A（lysosomal-associated membrane protein 2A，LAMP2A）受体。在溶酶体酸性环境下，STAT3蛋白发生构象解离，随后被蛋白酶降解[19]。为提升递送效率，该体系通过脂质纳米颗粒封装形成nCMATAC，并进一步在其表面修饰胰岛素样生长因子2受体（insulin-like growth factor 2 receptor，IGF2R）靶向肽，构建IGF2R靶向型CMATAC（IGF2R-targeted CMATAC，InCMATAC），实现肿瘤细胞的特异性递送。研究采用禁食模拟饮食（fasting-mimicking diet，FMD）预处理以激活肿瘤细胞CMA通路，显著上调HSP70和LAMP2A表达水平，并诱导IGF2R过表达，从而增强InCMATAC在肿瘤组织的富集能力。 实验数据显示，体外培养体系中，InCMATAC在50µmol·L-1浓度下可使正常培养基中的STAT3蛋白水平下降约50%，而在FMD处理组中同等浓度可实现完全降解，DC50值由44.5μmol·L-1降至14.5µmol·L-1。流式细胞术检测显示FMD组肿瘤细胞对InCMATAC的摄取率较对照组提升2.3倍。体内实验中，InCMATAC联合FMD使A549荷瘤小鼠肿瘤生长抑制率达78%，肿瘤组织免疫印迹显示STAT3和磷酸化STAT3表达量分别降低83%和91%。特异性验证实验表明，siRNA敲低LAMP2A或HSP70后，STAT3降解效率下降超过60%，而蛋白酶体抑制剂MG132处理组未见显著影响，证实了降解途径的CMA依赖性。CMATAC拥有高选择性、低正常细胞毒性等优势，且有望通过其独特机制来进一步降低耐药概率。 3.5招募分子伴侣靶向蛋白降解的新型疏水标签技术 在靶向蛋白降解领域，探寻高效新型的招募HSP的途径是一大挑战。除去常见的HSP90抑制剂作为结合配体外，疏水标签（hydrophobic tagging，HyT）技术具有独特优势，作为一种靶向蛋白质降解技术，由选择性结合POI的识别元件与模拟错误折叠蛋白构象的疏水标签组成，通过招募分子伴侣或蛋白酶体实现对POI的降解。相较于PROTAC，HyT具有相对分子质量更低、成药性更好，且无沙利度胺衍生物致畸风险等优势。而青蒿素及其衍生物因具备高度疏水和复杂桥环结构，有望成为有潜力的疏水标签。 贵州大学张思龙教授团队研发出一种基于D环缩合青蒿素的新型HyT技术，用于靶向蛋白降解[15]。研究通过将D环缩合青蒿素与雌激素抑制剂雷洛昔芬偶联，设计并合成了化合物RA3（见图2F），其在乳腺癌细胞MCF-7中表现出显著的ERα降解活性。RA3在10μmol·L-1下处理24小时可诱导83.1%的ERα降解，48小时降解率超过99%，并在72小时内持续抑制ERα水平，效果优于美国FDA批准的ERα降解剂氟维司群（faslodex）。RA3对MCF-7细胞增殖的抑制作用突出，IC50值为2.28μmol·L-1，优于其他类似物和基于金刚烷的RAdam，对耐药细胞系同样有效。热迁移结合实验和分子动力学模拟证实，RA3能与ERα直接结合且亲和力强。在MCF-7乳腺癌异种移植小鼠模型中，RA3抑制肿瘤生长效果显著，高剂量时可使肿瘤体积缩小，且安全性良好。RA3的降解机制涉及HSP70/HSP90分子伴侣系统和UPS通路，抑制剂实验证实其通过模拟错误折叠蛋白触发降解。 3.6靶向雄激素受体的CHAMP抑制剂 除了利用HSP90复合体降解POI，利用细胞表面的HSP90（extracellular HSP90，eHSP90）来进行精确定位，以增加特异性，也是一个重要的研究方向。中国海洋大学秦冲教授团队设计了一类新型小分子偶联物，其结构由雄激素受体（androgen receptor，AR）拮抗剂、连接子和HSP90抑制剂3个部分组成[24]。该偶联物通过靶向去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）细胞表面高表达的eHSP90提高选择性，在抑制AR功能的同时诱导AR蛋白降解，形成双重抗肿瘤机制[16]。化合物设计以HSP90抑制剂ganetespib为HSP90配体结构基础，通过结构优化获得HI核心骨架，其在LNCaP细胞中的IC50为106.9 nmol·L-1，并与不同AR拮抗模块如ARI-14及ARI-15等，通过可变长度连接子偶联。 在体外实验中，代表性化合物SQA-710（见图2G）对LNCaP和22Rv1细胞的IC50分别为33.4和27.0 nmol·L-1，在恩扎卢胺（enzalutamide）耐药的22Rv1细胞中表现出超过37倍的活性提升。化合物WCA-814（见图2H）处理24小时后，可使AR-FL和AR-V7蛋白水平降低90%，显著优于单独使用HI。体内实验显示，WCA-814以5 mg·kg-1剂量腹腔注射治疗22Rv1异种移植模型动物时，肿瘤生长抑制率达50%，而恩扎卢胺组未见显著疗效。药代动力学分析表明，WCA-814在肿瘤组织的药物暴露量是正常组织的3~5倍。 实验数据证实了偶联物的双靶点协同作用机制：HSP90配体组分通过降解AR蛋白克服耐药性，而AR拮抗组分直接阻断信号传导。连接子长度和化学性质显著影响活性，含哌啶-亚甲基结构的SQA-710展现出最优细胞穿透性。体内靶向性源于CRPC细胞表面eHSP90的高表达介导的特异性内吞，使药物在肿瘤组织富集浓度达到治疗窗。虽然该研究并未明确提及存在由HSP90、偶联物、AR构成的类似三元复合物结构，但从作用过程来看，三者之间存在紧密的相互作用关系。 4 结语与展望 4.1技术优势与创新性总结 CHAMP技术通过利用HSP90分子伴侣的内源性E3泛素连接酶网络与CMA通路，为靶向蛋白降解提供了新策略。其核心创新在于利用肿瘤细胞中高表达的HSP90伴侣系统，通过异双功能分子桥接POI与HSP90复合物，诱导POI经UPS或CMA途径降解。相较于传统PROTAC技术，CHAMP技术的优势主要体现在以下3个方面。1）突破靶点限制：通过HSP90与多种E3泛素连接酶的天然相互作用网络，该技术可降解传统难以靶向的蛋白靶点。例如，HEMTAC系列化合物通过募集HSP90相关E3泛素连接酶，在黑色素瘤模型中实现CDK4/6的纳摩尔级降解效率[13]，显著拓展了可降解POI的范围[25]。2）提升组织选择性：HSP90在肿瘤细胞中的高表达特性使CHAMP分子优先富集于肿瘤组织[26]。临床前数据显示，RNK05047在肿瘤部位的药物浓度较正常组织高3~5倍，且对正常细胞毒性显著低于传统HSP90抑制剂[9,21]。3）克服耐药性：该技术不依赖单一E3泛素连接酶的特性降低了耐药风险。HIM-PROTAC通过同时至少募集CUL5和CHIP 2种E3泛素连接酶降解GPX4，在铁死亡诱导中展现出高选择性，并降低了耐药风险[12]。 目前，该技术已进入临床转化阶段。首款 CHAMP药物RNK05047在中美同步开展Ⅰ/Ⅱ期试验，初步验证了其安全性及肿瘤抑制效果[21]。此外，工程化递送系统DePLT通过肿瘤微环境响应释放降解剂，在术后转移模型中显著降低了复发率[23]，为实体瘤治疗提供了新思路。 4.2现存挑战与未来研究方向 尽管CHAMP技术展现出广阔前景，其临床转化仍面临多重挑战。1）脱靶效应控制：HSP90调控数百种客户蛋白的稳态，过度干扰可能引发非目标蛋白降解[27]。即便降解选择性较高的GDCNF-11分子仍会影响约20种蛋白水平变化。因此未来研究需进一步优化分子设计，以提高POI选择性。2）递送效率优化：CHAMP分子的相对分子质量较大，通常超过700，可能限制其透膜能力。针对这一挑战，DePLT递送系统通过PMP的膜融合机制提供了解决方案：PMP可通过膜融合方式将HSP90-POI配体复合物直接递送至肿瘤细胞内，显著提高降解效率；3）耐药机制解析：肿瘤微环境可能通过上调HSP90β异构体或激活HSF1-HSP70补偿通路来抵消CHAMP对HSP90功能的扰动，从而产生适应性耐药。因此，建议开展靶向联合治疗策略研究，例如CHAMP联合HSF1抑制剂KRIBB11[28]，通过双通路阻断降低耐药风险。 CHAMP技术凭借其组织选择性、耐药性调控及递送效率等方面的优势，为攻克传统不可成药靶点开辟了新路径。随着作用机制的深入解析和递送技术的持续优化，该技术有望在肿瘤、神经疾病等领域实现更广泛的临床应用。未来该领域的发展需要依赖多学科交叉合作，推动CHAMP技术从实验室研究向临床应用的实质性转化。例如，人工智能辅助分子设计将加速候选药物的开发，而临床数据反馈与基础研究结合可协同优化脱靶效应控制策略。 参考文献： [1]Gao H,Sun X,Rao Y.PROTAC technology:opportunities and challenges[J].ACS Med ChemLett,2020,11(3):237-240. 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PD-(L)1/VEGF的纷争只是开始。 随着PD-(L)1/VEGF加速迭代单抗趋势得到确认，更多公司希望在IO 2.0疗法上进一步升级迭代，前瞻布局三抗。 目前，全球共有近20款PD-(L)1/VEGF三抗药物处于临床及临床前阶段，中国药企主导了这些药物的研发。 PD-(L)1/VEGF三抗在机制和适应症差异化层面，都可能带来意想不到的惊喜。 考虑到PD-(L)1/VEGF双抗热潮在持续升温，PD-(L)1/VEGF三抗将会承接热度，成为接下来BD的主旋律。 氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 蔡九 / 01 / 为OS获益加码而升级 PD-(L)1/VEGF三抗的迭代逻辑清晰：为OS加码而升级。 现有的PD-(L)1/VEGF双抗PFS获益显著，但总生存期获益仍需进一步明确。而三抗的升级，正是希望在这一方面做更多努力。 目前全球药企的核心思路，是叠加一些已经被验证，或者机制相对清晰的靶点，PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗及PD-(L)1/VEGF/CTLA-4三抗是最早进入临床阶段的两类多抗。 但与此同时，一些更具前瞻性的企业，带来了更多深入的新思考。例如，创胜集团的TST786作为新一代三抗，针对PD1-VEGF的同时，融入了Gremlin-1。 图片来源：创胜集团2025年半年报演示文稿 从逻辑上来看，相比于其它双抗或者三抗，TST786有望在三个维度，实现OS获益加码。 第一，抑制肿瘤转移。 GREMLIN-1 作为一种肿瘤间质成纤维细胞调节蛋白，一方面是骨形态发生蛋白（BMP）拮抗剂，当它与部分亚型的 BMP 受体结合时，会导致后者的经典信号通路失活，进而破坏其抗增殖作用，最终引发正常组织癌变与转移；另一方面，它还会诱导成纤维细胞发生自分泌激活，从而增强癌细胞的侵袭能力。诸多研究表明，GREMLIN-1 的过表达会促进多种癌症的转移，且与患者总生存期呈负相关。因此，加强对 GREMLIN-1 的抑制，有望在肿瘤增殖和转移的干预层面发挥更显著的作用。 第二，抗血管生成效果升级。 与VEGF类似，Gremlin-1也被认为是一种促血管生成因子，与VEGFR2结合参与这一过程。血管生成是肿瘤生长和转移的关键过程，因此，阻断 Gremlin-1 的作用，有望进一步增强抗血管生成治疗的效果，为患者带来总生存期的提升。 第三，也是最重要的一点，其价值并非简单的机制叠加，而是协同治疗效果的升级。 已知 Gremlin-1会诱导纤维化的发生，而纤维化会在肿瘤微环境中形成物理屏障，一方面限制免疫细胞向肿瘤组织内浸润，另一方面还会促进免疫抑制细胞在肿瘤局部聚集，最终导致肿瘤对免疫治疗产生耐药性。 若能通过阻断Gremlin-1来抑制纤维化进程，可恢复免疫细胞向肿瘤组织的浸润能力、提升免疫细胞活性，进一步增强免疫治疗的疗效。例如在非小细胞肺癌的相关研究中已证实，靶向调控与纤维化相关的信号通路，可显著提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。也有研究证明，在结直肠癌中，Gremlin-1的抑制作用与VEGF抑制剂具有协同作用。 很显然，TST786目的在于，直接增强抗肿瘤效果的同时，也进一步增强了PD-(L)1-VEGF的作用，起到1+1+1大于3的效果。 随着肿瘤治疗领域对多靶点协同机制的探索不断深入，未来我们或许会见证更多设计更精的PD-(L) 1/VEGF“三抗”诞生。 / 02 / 差异化突围拉开空间 双抗升级为三抗，不只是给正面对垒提供了支撑，更是拉开了差异化突围的空间。核心原因在于，新加入的抗肿瘤元素，使其在一些特定癌种可能会有更突出的效果。 目前，PD-(L)1/VEGF双抗或是三抗的开发，主要聚焦在肺癌、乳腺癌等适应症。而TST786在MSS CRC (微卫星稳定型转移性结直肠癌)、mCRPC (转移性去势抵抗性前列腺癌)领域，可能会有更突出的竞争力，并且率先突围。 目前，在MSS CRC 、mCRPC领域，研究表明Gremlin-1单抗具有优异的抗肿瘤能力。 在结直肠癌中，Gremlin-1与上皮间质转化和细胞外基质重塑有关，增强了肿瘤的侵袭性，而Gremlin-1单抗可以阻断这一进程。 如下图所示，在MSS-CRC的PDX模型（PD-1耐药）中显示出单药和联合抗肿瘤活性，进一步验证了这一假设。 图片来源：创胜集团2023年半年报演示文稿 在MSS-CRC患者来源的异种移植肿瘤模型中，Gremlin-1单抗作为单药以及与一线标准治疗联合使用时也均显示出抗肿瘤活性。 上述结果提示Gremlin-1单抗可能将“冷肿瘤”变“热”，成为这类难治性肿瘤的新型免疫调控疗法，增强T细胞浸润或功能，恢复免疫治疗敏感性，并具备与现有标准治疗协同增效的潜力。而这些结果，也为TST786在MSS-CRC的差异化突围打下了基础。 而在前列腺癌中，Gremlin-1高度上调被证明与谱系可塑性和治疗耐药性相关，使肿瘤细胞能够逃避雄激素通路靶向治疗的效果。这也直接导致，Gremlin-1在前列腺癌肿瘤中的高表达与较短的无进展和总生存期有关。 抗Gremlin-1治疗，同样有潜力带来改变。根据发表在Nature Cancer上的一项研究显示，Gremlin-1抗体对前列腺癌生长有显著抑制作用，体现在肿瘤外观显著缩小、重量显著减轻以及PCNA阳性细胞的显著减少。 该研究同时揭示Gremlin-1抗体与雄激素剥夺疗法（ADT）在CRPC中具备协同抗肿瘤作用。 图片来源：创胜集团2024年年报演示文稿 研究人员测试了抗人Gremlin-1抗体对患者来源类器官（PDO）和异种移植肿瘤（PDX）的影响。结果发现，抗人Gremlin-1抗体对PDO生长具有抑制作用。更重要的是，单独使用恩扎卢胺治疗对这4个PDO没有任何影响，但与抗人Gremlin-1抗体联合使用时，对PDO生长显示出显著的抑制作用。 PDX也观察到类似结果。如下图所示，在人类CRPC PDX模型中，Gremlin1抗体单药具有肿瘤抑制功能，并且与恩扎卢胺联合应用时显示出更强的协同抗肿瘤效应。 图片来源：Nature Cancer (2022) 30:565-580 此外，TST003公布的数据证明，其在雄激素受体（AR）和神经内分泌标志物双阴性去势抵抗性前列腺癌小鼠模型中展现出明显的单药活性。并且，抗Gremlin-1治疗增加了双阴性前列腺癌中AR的表达和AR特征基因。这些研究结果提示抗Gremlin-1治疗，有望够逆转雄激素通路靶向治疗的耐药。 图片来源：创胜集团2023年年报演示文稿 这意味着，抗Gremlin-1治疗有望恢复CRPC对雄激素通路靶向治疗的敏感性，具备“表型重塑”与“治疗增敏”双重潜力。 更重要的是，TST003的首次人体（FIH）临床研究中已完成单药剂量递增，TST003显示出极佳的安全性和耐受性，为长期单药或联合治疗提供了良好的基础。 而疗效与安全性双优，更为其迭代分子——PD-1/VEGF/Gremlin-1三抗TST786开辟了更广阔的开发空间。 静待PD-(L)1/VEGF三抗的超预期。 / 03 / 承接新一代BD热潮 当然，PD-(L)1/VEGF三抗的超预期，不仅来自临床端，更包括BD端。 过去一年，不难发现一个事实，PD-(L)1/VEGF双抗在通货膨胀。2024年底，BioNTech以9.5亿美元收购普米斯生物时，外界还在质疑其对PD-(L)1/VEGF双抗药物BNT327的“高估值”是否合理。 然而，仅仅过去半年时间，百时美施贵宝（BMS）以15亿美元首付款与BioTech达成关于BNT327的合作，且整体交易总值可能高达百亿美元，市场预期瞬间逆转。 同时，今年辉瑞更是以12.5亿美元的预付款敲定三生制药的PD-1/VEGF双抗SSGJ-707出海交易，创出国内药企出海首付款之最。 原因不难理解，本质上这是全球药企对于下一代IO的追逐，随着PD-(L)1/VEGF预期升温，该类资产必然会受到认可。而如今三抗作为迭代的存在，自然会承接这一热度。 这一刻，可能并不会等太久。未来PD-(L)1/VEGF三抗的研发进度，可能会超预期。 一方面，是机制的清晰验证，为研发提供支撑。目前，多款PD-(L)1/VEGF三抗临床前数据显示优秀的治疗效果，TST786也是其中之一，不管是相比于抑制 PD-(L)1/、VEGF还是Gremlin-1，都有更好的活性。 图片来源：创胜集团2025年半年报演示文稿 另一方面，药企本身的重视加上全球研究者对这一领域的感兴趣程度高，患者的入组速度会非常迅速。例如，在GREMLIN-1单抗TST003逐步得到临床验证之后，创胜集团就在全力推进TST786的研发。 那么，谁能率先在临床端带来新突破，顺便刷新国产创新药出海记录呢？让我们拭目以待。 近期活动 9月26-29日，BiG将召开以「创新出海 云起潮升」为主题的第十一届IMPACT年会，届时上海杭州双城联动，向全球化，再出发！ ▼ 时间及地点： 9月26-27日 上海-张江希尔顿；规模：600-800人  9月29日 杭州-西湖大学；规模：100人（需单独注册） 报名入口 9月26-27日 上海会议注册码 9月29日 西湖大学会议注册码 会议门票：审核制(免费)，不含餐。优先Biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构 付费门票：详见上二维码，注册内信息 1v1资本对接会  路演项目征集 可扫码填写项目信息 现场开放1v1咨询台，与各大头部VC面对面 ▼ 电脑端链接：https://event.mymova.com/spa4/#/?eventname=11bigvc 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？