Medivation LLC (California)

2024年，选择拥抱美国纳斯达克成为了不少国内Biotech资本路径选择，也被市场投资人认为是“上岸”的另一种方式。 严格意义上来说，选择美股意味着Biotech要面临更专业、更残酷的资本环境，如果自身核心产品处于临床早期，必须拿出过硬的数据才能继续享受美股对待生科行业“友好”的投融资环境，要说是“上岸”显然是太早的。 而有那么一家Biotech，即将收获一款商业化产品，他就是早前与Nuvation Bio合并的葆元医药。 早前，信达生物宣布新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂他雷替尼（Taletrectinib）获得NMPA批准上市，用于经ROS1-TKI治疗后进展的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗，成为公司第13款商业化产品，而他雷替尼的原研方正是葆元医药。 2024年12月底，Nuvation Bio宣布他雷替尼NDA已获FDA受理并予以优先审评，用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者，该NDA的处方药使用者费用法案（PDUFA）日期为2025年6月23日。 如果明年6月顺利获批，Nuvation Bio将成为在美国有商业化产品的Biotech，当前公司大约有5.5亿美元现金及短期投资，最新市值为9.73亿美元。 值得一提的，Nuvation Bio的实控人David Hung也是一个传奇人物，其曾经创立的Medivation在2016年被辉瑞以近140亿美元成功收购。 01 BIC的ROS1抑制剂商业化前景可观 他雷替尼是新一代的ROS1小分子抑制剂，其主要特点在于该药可穿过血脑屏障（对脑部病灶有治疗效果）、针对ROS1-TKI（克唑替尼）耐药后患者仍然有效，同时安全性和耐受性良好（相比其他ROS1药物使用过程中因不良反应中止治疗或者减少剂量的比例较低）。 ROS1和ALK一样都属于胰岛素样受体酪氨酸激酶超家族成员，其参与人体多个通路的调控，进而影响细胞的存活和增殖。ROS1基因在非小细胞肺癌（NSCLC）被发现最早可追溯到2007年，在非小细胞肺癌中突变率并不高（全球阳性率为1%-3%）；ROS1重排在中国作为致癌驱动基因改变，大约占晚期非小细胞肺癌患者的2％至3％，NTRK大约占其它晚期实体瘤患者的0.5%。 不过，ROS1融合被视为NSCLC中的一个经典的“钻石突变”，一方面其被发现以来相关靶向药不断面市，另一方面ROS1重排肺癌患者预后较好，总生存期较长。 克唑替尼作为第一代ALK抑制剂，长期霸占ROS1阳性晚期NSCLC一线治疗推荐，疗效已经充分验证；2020年的一项大型多中心回顾性研究显示克唑替尼一线治疗ROS1重排晚期NSCLC患者的疗效(一线占比100%) ：中位PFS达23个月，中位OS达60个月。 克唑替尼效果很好，但未满足临床需求仍然存在，急需新一代ROS1抑制剂补位。 目前针对ROS1阳性非小细胞癌患者，特别是其中超过三分之一的患者发生脑转移，以及超过一半以上的患者进展至耐药突变，目前这部分患者治疗选择有限。 BMS/再鼎医药的瑞普替尼是其中一个选择，其二期研究显示其治疗初治患者mPFS达35.7个月，优于NCCN指南中两个一线推荐方案恩曲替尼和克唑替尼。 Nuvation Bio（葆元医药）的他雷替尼是新一代ROS1抑制剂中的潜在Best in class。 他雷替尼在国内的获批、FDA优先审评及NDA受理是基于两项II期研究（TRUST-I和TRUST-II）的汇总分析结果，TRUST-I是一项中国二期单臂注册临床，主要评估塔雷替尼在未接受过TKI治疗或先前接受过克唑替尼治疗的晚期ROS1阳性NSCLC患者中的疗效；TRUST-II则是一项全球性的扩展试验，扩大人种范围探索他雷替尼的疗效和安全性，而该项试验更探索了他雷替尼在脑转移晚期ROS1阳性NSCLC患者的疗效。 Nuvation Bio的两项关键研究TRUST-I和TRUST-II在ESMO上展示的汇总结果显示，中位PFS达46个月，中位DOR达44个月，接近4年，非头对头数据对比下优于瑞普替尼的34个月DOR和36个月PFS，堪称同类最佳。 安全性层面，他雷替尼延续了在2023 ESMO大会上公布的结果，三级以上的不良事件包括：观察到一些AST和ALT升高（肝功能指标，8-10%），胃肠道相关事件（1-2%）。29%的患者因治疗相关不良事件需要减少剂量，6.5%的患者因TEAE停药。对比瑞普替尼29%三级不良事件的发生率，他雷替尼安全性潜力更大。 基于他雷替尼在ROS1阳性NSCLC初治患者中长达近4年的PFS及良好的耐受性，Jefferies测算他雷替尼销售峰值可能超过10亿美元。 而这样的销售预测，不仅源于ROS1阳性NSCLC患者在他雷替尼治疗下的长生存期，并且基于第一代ROS1药物过去在该领域大约5亿美元的年销售额、BMS/再鼎医药的瑞普替尼6-8亿美元销售峰值预测（初治患者36个月PFS）。 02 IDH1的新故事 ROS1之后，Nuvation Bio下一个催化也源自于合并的葆元医药，其mIDH1抑制剂正在进行一项针对2级和3级IDH1突变神经胶质瘤患者的全球临床二期。 IDH1是参与三羧酸循环的重要酶，IDH1基因突变会导致细胞内促癌的代谢产物a-羟戊二酸的增加，已有大量研究证实其突变与多种肿瘤的发生、发展、转移和预后有密切关系。 证据显示，目前IDH1突变率高且全球主要开发的肿瘤适应症分别为胶质瘤、IDH突变的急性髓系白血病（AML）和IDH1突变的分化软骨肉瘤。 对于Nuvation Bio来说，IDH1抑制剂的故事可能会比ROS1更性感。 据Jefferies数据显示，带IDH1突变的胶质瘤在美国有1.3~1.8万名患者，而ROS1阳性的晚期NSCLC患者仅有2~4千名患者。 目前全球已获批的IDH1靶向药物有三款，艾伏尼布、Olutasidenib均获批用于治疗IDH1突变AML患者，而施雅维的IDH1/2抑制剂Vorasidenib是FDA批准的首个且唯一一款用于治疗IDH突变2级胶质瘤的靶向药物，于2024年8获批。 Vorasidenib在针对治疗带IDH1/2突变二级胶质瘤患者的INDIGO三期研究数据显示，Vorasidenib组和安慰剂组的中位PFS分别为27.7个月、11.1个月，展现出了较为显著的疗效。安全层面，Vorasidenib组和安慰剂组≥3级不良反应的发生率分别为22.8%和13.5%，其中Vorasidenib组患者肝损伤指标升高、腹泻等患者比例显著高于安慰剂组；Vorasidenib组治疗和安慰剂组停止、剂量减少和剂量中断的不良事件发生率分别为6.3% vs 1.2%、10.8% vs 3.1%和29.9% vs 22.7%。 Nuvation Bio的mIDH1抑制剂Safusidenib，有望向Vorasidenib发起冲击。Safusidenib一项针对胶质瘤患者的一期临床数据显示（入组患者范围在2~4级胶质瘤），在12例非强化胶质瘤患者和35例强化胶质瘤患者中，非强化和强化患者的客观缓解率（ORR）分别为33%和17%。 尽管Safusidenib的早期数据ORR对比Vorasidenib同期临床有所逊色，但Safusidenib如果能在2级脑胶质瘤后更晚期患者做出优异疗效，在进军Vorasidenib的领地也是一个不错的策略。 03 一款好药物，会获得市场正向回馈 在海外市场，我们可以看到不少随着自身核心产品商业化逐渐放量，市值节节攀升的Biotech公司，其背后均有与国内公司合作的影子。 比如在眼科领域， Tarsus Pharmaceuticals治疗蠕形螨性睑缘炎的XDEMVY滴眼液在2023年7月获得FDA批准， 2024年前三个季度的销售额分别为2470万美元、4080万美元、4500万美元，不断超出市场预期，公司股价年内涨幅远超1倍。该药的大中华区权益在2024年3月，被远大医药花费1500万美元引进。 在呼吸疾病领域，维罗纳制药的慢性肺阻塞吸入式新药Ensifentrine在2024年6月底获得FDA的批准，这是近十几年来首个COPD新药。该药在2024Q3正式商业化，首个季度销售560万美元（超出市场200万美元预期），另外在近期外资机构的市场调研中发现该药物在Q4的使用量攀升（预计2024Q4销售可能达到1700万美元），并且有望在2025年进一步加速，这为该药冲击10-15亿美元销售峰值提供了强劲的支持。 维罗纳制药的股价在2024年6月以来上涨了2.7倍，另外2021年6月，优锐医药以2500美元首付和自身母公司1500万美元的股权引入了Ensifentrine大中华区权益。 上述两个案例在海外并不罕见，比较经典的例子还有华东医药合作伙伴Arcutis Biotherapeutics、Kiniksa Pharmaceuticals，分别凭借着特应性皮炎&银屑病创新制剂、复发性心包炎新药商业化放量带动了自身市值的持续上涨。 未来或许更加值得期待的是像康方生物和Summit这样的合作案例，海外Biotech凭借国产分子的临床进展和商业化推动其市场价值不断兑现，那么Nuvation Bio会是全新的例子吗？ 结语：或许投资者应该深刻意识到，尽然国内支付端体系不够完善无法完全支持国产创新药兑现其蕴含的所有价值，但从近年来日益井喷的出海事件能够看出，国产创新药正在支棱起来，未来通过出海仍有大量的机会，无论是中国资本市场，还是海外。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

编者按 中国生物医药行业的发展已经与世界融为一体。无论是创新药管线数量，还是资产质量，中国都已成为全球医药市场版图中举足轻重的一极。当中国创新药走出国门实现各种零的突破，当跨国药企纷纷瞄准中国早期项目作为外部创新的重要来源，我们都能感受到中国创新药全球化竞争的序曲已经唱响，未来也将会是中国创新药发展的必由之路。 中国创新药全球化竞争并不只是药物研发竞赛单一维度的动作，而是囊括了政策研究与分析、市场洞察与开拓、跨境交易与合作、公司战略转型……等更多维度的商业内涵。医药魔方期望立足于此行业趋势，通过公司案例研究、独家专访、深度行业分析等多种形式输出媒体内容，为中国医药的决策者们提供有价值的信息和洞见，一同探索中国创新药的全球化发展路径！如果你有任何关于中国创新药如何实现出海/国际化的分享话题，欢迎与我们联系。 2014年10月，安斯泰来首次超过武田制药，成为日本市值最高的制药公司。这个里程碑式事件发生在安斯泰来成立仅10年之后。 安斯泰来当时的销售收入依然低于武田，但在肿瘤业务快速增长的助推下，安斯泰来的净利润不断上升，吸引投资者纷纷抢购股票，将其市值推高至大约4.2万亿日元的历史最高水平。 在10年前，安斯泰来的身价还比武田低了大约2.4万亿日元（约合197亿美元），而且手里也没有一个有竞争力的抗肿瘤产品，甚至是直到2006年，安斯泰来才将肿瘤定位成公司的第三个关键业务板块。在这个领域，安斯泰来几乎是从零开始。 相比武田，安斯泰来无疑是一家年轻得多的新贵公司。2005年4月，山内制药公司和藤泽制药两家公司合并成立了安斯泰来，这笔交易在当时也不乏质疑。外界认为两家缺乏创新的大公司强行合并，并不一定会诞生一家好公司，而且有行业研究表明，合并战略大多数时候未能创造任何价值，企业联姻往往招致批评和苦果。 但是，安斯泰来似乎避免了这些批评，两家药企的合并创造了1+1＞2的价值，此后也被认为是日本较少见的两家大药企合并的成功样本。 如今，安斯泰来即将迎来公司成立20周年的纪念日。在很多层面上，说起安斯泰来的故事，仍然要追溯到这次载入制药业历史的合并。甚至可以说，安斯泰来此后的发展之路早已在20年前那笔成功的合并案里埋下伏笔。 一场“双向奔赴”的合并 2005年4月，山内制药和藤泽制药宣布将合并成立安斯泰来斯制药公司。对日本制药业来说，这是一次足以影响整个医药市场格局的重大合并。合并后的新公司安斯泰来将拥有1.5万名员工，年销售额达到8800亿日元（合77亿美元），收入排名将在日本制药企业中位居第2，在全球药企中上升至第17位。就全球收入而言，武田仍然是日本第一大制药公司，不过此次合并将确保安斯泰来掌握当时日本制药市场最大的份额。 这次合并的罕见之处还在于，相比三共制药与第一制药合并后的新公司“第一三共”以及三菱制药和田边制药合并后的新公司 “田边三菱”都在名称上保留前身的元素，山内和藤泽合并后的新公司采用了一个全新的公司名，一个看起来很不日本的新名字。 安斯泰来官方的解释是——Astellas表达了“aspired stars”和“advanced stars”的意思，拉丁语“stella”、希腊语“aster”和英语“stellar”都指“star（星星）”。Astellas与日语中的“a-su wo te-ra-su”发音相似，意为“照耀明天”。安斯泰来希望通过这个新名字传递一个重要信息——新公司希望从过去的问题中摆脱出来，专注在未来的发展上，“改变明天”。 欧洲咨询公司Roland Berger合伙人Yasutoshi Kikuchi在谈到安斯泰来合并案时表示：“除了按照业务战略开发创新药物，别无他法，这种危机感帮助新公司团结了所有人。”这种团结意识的部分原因可能就来自Astellas这个听起来不像日本公司的名字。他表示，如果公司以之前的名字命名，员工可能会保留对之前公司的忠诚，从而阻碍新身份的形成。 合并前，山内制药拥有7200名员工，年销售额达到4500亿日元（2004财政年度为42亿美元）；藤泽制药拥有7800名员工，年销售额达到4200亿日元（2004财年为39亿美元）。 山内制药以其治疗高血压和胃炎的两大畅销药品而闻名，这些产品拥有进入全球市场的机会，然而该公司在扩大海外业务方面遇到了困难，尤其是在美国。2000年，Toichi Takenaka博士担任山内首席执行官，此后，正是他主动推进了两家公司并购的进程。业内认为，Toichi Takenaka有着强烈的股东导向，这在日本的公司治理中是相对罕见的。在激烈的全球竞争中，他一直保有一种危机感，这促使他考虑进行并购，以使公司发展成为一家全球性公司，创造一个全球性商业循环，自主销售、自主收回利润，并将资金用于研发。 上任后，Toichi Takenaka经常收到外国制药公司的并购提议，这些并购提议都承诺山内作为子公司将拿到日本业务的管理权。这种方案似乎尊重了山内管理层的自主权，然而，Toichi Takenaka对这些提议一直持有怀疑，因为过往历史表明，许多外国制药公司在运营数年后终止了在日本的研发。由于山内无力收购一家外国制药公司，他因此得出结论，与另一家日本制药公司进行合并将是一种解决方案。Toichi Takenaka命令战略规划部门选择合适的合作伙伴公司，同时，他开始利用自己的人际网络寻找候选公司。 另一家企业藤泽制药则以抗生素闻名，他们在20世纪90年代就有了第一个全球产品，一种免疫抑制剂。由于这种专科药物针对的是一个利基市场（niche market），因此不需要在销售方面投入巨资就能在全球销售。该公司组织了一个特别工作组并成功地建立了自己的全球销售网络，以支持其 “全球利基战略”。工作小组由Hatsuo Aoki 博士和Masafumi Nogimori博士领导，他们后来也在与山内的合并中发挥了主动作用。 1999年，Hatsuo Aoki博士就任藤泽首席执行官，并开始讨论新的企业战略。尽管他相信现有战略会在某种程度上取得成功，但他也知道，公司的全球利基战略销售额有限。藤泽曾考虑通过瞄准初级保健医生和医院专家转变为一家全球制药公司，但通过业务有机增长实现这一目标会是一个非常漫长的过程。因此，他们得出结论，与一家日本大公司进行并购将是实现快速持续增长的最有效措施。 Toichi Takenaka博士（右）和Hatsuo Aoki博士（左） 图片来自安斯泰来2005年年报 正是在本世纪的头几年，日本制药业逐渐形成共识——是时候认真对待在美国市场的竞争了。当时，虽然策略不尽相同，但在美国扩张是所有这些公司的首要任务。此前数年，由于缺乏海外销售渠道和研发预算不足，许多公司错过了由日本本土企业发现的几款重磅药物的庞大利润，如普伐他汀（Pravachol）和兰索拉唑（Prevacid）。根据东京大学高级科学技术研究中心教授 Robert Kneller 的研究，在1998-2003年美国FDA批准的16款源自日本的药物中，至少有8款被授权给了美国和欧洲的公司。山内也是依靠与美国公司的许可销售药品，山内最知名的产品Pepcid是一种治疗溃疡和烧心的药物，它在日本开发，但在美国由默克销售。 当时很多中型日本制药企业仍未决定进军全球市场，他们顾虑重重，一大顾虑就是路径的选择。全球化的竞争中，他们面对的是全新的强大的对手，单说辉瑞等跨国大药企每年投入的研发费用，很多日本制药企业就难以望其项背。 虽然合并成立新公司会形成更大的财务影响力，但是一个深入人心的观念是日本的制药企业很难实现成功的并购，因为在传统的日本公司治理体系中员工拥有相当大的权力，他们往往对并购有强烈的反感，终身雇佣制也阻碍了并购后的有效整合。因此，虽然Hatsuo Aoki博士向大多数日本制药公司的首席执行官提议并花了几年时间探索并购的可行性，但发现很少有公司愿意认真地就这个问题进行谈判。 此外，当时山内和藤泽的主要业务领域是处方药，但他们已经扩展到其他外围业务领域，如食品和非处方药。在对主要业务进行并购调查的同时，他们两人都研究了剥离外围业务的可能性。最重要的是，他们都认识到了非处方药在国内市场的滞销问题。 2002 年秋季的一次会议上，两家公司的最高管理层分享了他们的非处方药战略，这引发了成立一家非处方药合资公司的谈判。最初，谈判是由Toichi Takenaka博士和Hatsuo Aoki博士共同进行的。在总结了基本问题后，两家公司的高级管理人员开始主持讨论。他们根据“创建一个全新的企业”和“公平整合”等基本原则，计划通过采取一些合理化措施，使新成立的企业在第一个财政年度实现盈利。经过一年半的准备，专门从事非处方药的公司Zepharma于2004年10月成立，并且在第一年就实现了盈利目标。 谈判过程让两家公司有机会了解彼此的企业文化和管理风格。比如，在谈判中需要选择Zepharma的CEO人选，山内建议由藤泽的人来担任这一职位，这使得藤泽的管理层相信山内是一家讲究公平的公司。山内首席执行官Toichi Takenaka博士通过与Hatsuo Aoki博士的谈话确信，两家公司的研发政策、企业文化和管理风格是相似的。藤泽首席执行官Hatsuo Aoki博士也非常认同山内这种不坚持获得主导权的管理风格，并相信山内是值得信赖的合作伙伴。 此外，两家公司在研发和销售方面都有着强大的实力。他们彼此相信终于遇到了一位理想的合作伙伴。 两位CEO通过整合OTC业务建立了相互信任的关系，这促使两家公司的核心团队成员和员工之间也建立了相互信任的关系。这种关系在合并过程中得以维持甚至加强，此后被证明对合并的顺利达成是极为重要的。 成功合并案背后的细节 在有关处方药业务的谈判中，两家公司分别审查了主要业务合并的可能性。他们最终得出结论，这种合并对两家公司都是有利的。 在展开正式谈判前，Toichi Takenaka博士和Hatsuo Aoki博士讨论了合并的主要构思和策略，并就以下各点达成共识：部分合并（如设立控股公司）的效果不大，不可接受；合并后的公司将采用一个全新的名称，因为与原来公司相关的名称会引起敌对情绪；新公司的愿景是创建一个“源自日本的研发密集型全球公司”，谈判组核心成员商定并就这一目标达成共识。 2003年春，由八名山内员工和八名藤泽员工组成的合并谈判小组成立。两位CEO的目标都是组建一个精简的团队，以便快速决策和控制信息。他们限制了合并小组中管理层成员的数量，同时纳入了来自不同级别的员工代表，以确保他们能获得一线信息。他们赋予小组成员前所未有的权力，使他们能够快速灵活地做出决策。在核心团队开始谈判之前，管理层要明确如何进行讨论。日本公司有时采用所谓的“平等合并”策略会导致领导层和决策层的不确定性，也容易导致最终合并计划失败。为了解决这个问题，两位首席执行官将核心团队分成若干级别，并决定在两家公司同级别的对应成员之间进行讨论。如果下级无法做出决定，上级将做出决定，如果还是无法做出决定，两位CEO将做出最终决定。 两家公司的战略规划部门后来谈及这次合并时表示，“我们之所以能够进行坦率而不受约束的会谈，是因为我们感到一种安全感，即使我们的讨论破裂，最高管理层也会做出最终决定。高层管理人员之间关系良好，相互信任，因此我们相信这次合并会成功的。” 在确认了这些政策之后，谈判小组讨论了一些基本问题，比如最高管理层的任命、总部的位置以及新公司的名称。这些问题很容易得出结论，这在很大程度上是因为它们已经明确了合并的目标——“创建一个源自日本的研发密集型的全球公司”。 讨论这些基本问题的同时，他们检查了合并的可行性。两家公司的战略规划部门仔细审查了两家公司之前的十年商业计划，为新公司制定了商业计划，并评估了合并之后任何预期内的影响。他们每周召开会议，每两个月向两家公司的最高管理层汇报一次结果。 2003年秋季，两位首席执行官收到了战略规划部门的最终报告，并带着强烈的信心同意推进进一步的详细讨论。 同样是在2003年秋，两家公司扩大了合并谈判小组的规模，组织了特别工作组来进行尽职调查和制定未来的战略规划。特别工作组审查了前一阶段拟定的业务计划，从法律和财务角度评估了风险因素，并根据外部顾问的客观意见计算了合并估值。 在尽职调查的同时，他们组织了一个由战略规划和其他部门组成的战略规划团队。这个团队讨论了研发、国内销售和全球业务等职能合并的可行性和未来战略。该团队得出结论，新公司可以发挥两家公司之前高度互补的研发优势。例如，山内在泌尿、心血管和消化系统疾病方面具有专业知识，而藤泽则专注于免疫学、炎症、感染和中枢神经系统。他们的研究方法也是互补的，因为山内擅长合成目标分子化合物，而藤泽擅长从微生物中寻找适合的生物活性物质。 时任藤泽首席执行官的Hatsuo Aoki博士也认识到，药物发现在很大程度上依赖于科学家个人的研究方法。如果他们生活在一个封闭的世界里，他们就会走进死胡同。因此，合并将带来不同文化的碰撞，辩证地发展企业开展药物研究的方法。为了促进科学家的创造力，两家公司制定了一项政策，以灵活的方式合并研发组织。他们还预计，两家公司的国内销售团队将产生巨大的协同效应，合并后的公司将拥有2500名医药代表，是日本的第二大销售队伍，国内业务的整合会让他们的销售收入在日本排名第一。这将极大地提高他们的市场占有率，从而缩短达到销售高峰的时间，并促使他们从其他公司获得新产品的销售许可。 2004年2月，两家公司正式结束谈判并宣布了基本合并协议。在这一阶段，参与的员工更加多样化，成立了第二工作组，由指导委员会、秘书处办公室和11个小组委员会组成，负责处理不同的专题。第二工作组的任务包括确定“七项合并原则”、签订合并协议、制定新的合并计划、拟定中期公司计划等。指导委员会是最高决策机构，秘书处办公室由战略部和规划部各10名成员组成，负责管理合并进程，分为11个职能部门小组委员会负责具体执行合并事宜。核心小组作为控制塔，专注于决策，他们控制并参与尽职调查小组和战略规划小组的任务。小组的结构比较精简，几个成员分属几个层级，而且决策程序高效。当上级的讨论大致结束时，下级会进行详细调查；如果下级的讨论导致僵局，上级则作出自上而下的决定。 在这个阶段，两家公司的最高管理层特别强调与员工的沟通。他们明白需要减少员工对变革的抵制和焦虑，并激励他们参与合并过程。他们认为直接的基于行动的沟通是至关重要的——两位CEO经常访问办公室，并解释合并背后的原因和他们的考虑。为了选择新公司各个部门的负责人，两家公司的CEO和COO面试了超过100个候选人。此外，他们做出了巨大的努力来防止科学家的流失。 山内和藤泽的合并进程 图片来自《国际商业社会杂志》 《国际商业社会杂志》在研究山内和藤泽的合并案时指出，该案例的特点是，两家公司的高层管理人员对于合并都做出了强有力的承诺并发挥了领导作用，核心团队的主动性使这一重大的合并努力成为可能。与此同时，关键员工在初始阶段的深度参与也值得注意，即使是下层员工也被赋予了前所未有的决策权和回旋余地。他们的参与有利于了解企业的一线情况，并将管理层的高瞻远瞩转化为切实可行的计划。 “安斯泰来案的特点是核心团队拥有强大的并购动力，最高管理层的统一领导和来自员工的基层支持完美结合。”文章指出。 需要强调的是，成功的合并案一定具备一个特点——目标一致。山内和藤泽两家公司创建新公司的决心和目标高度一致，两家公司都相信合并具备协同价值，合起来对大家都有利。虽然山内实际上是收购者，藤泽是被收购者，但他们的决策并不是基于这样的权力博弈，而是基于“什么是最有利的选择”的逻辑，市场化、人性化这些原则在整个合并过程中都得到了贯彻。 塑造安斯泰来：新公司的加减法 2005年4月，安斯泰来正式成立，山内CEO Toichi Takenaka博士担任首任CEO，藤泽CEO Hatsuo Aoki博士成为新公司的董事长。其他核心成员被分配到重要岗位，以推动进一步的整合。为了实现原计划的成本节约，他们必须进一步改革他们的人力资源管理系统。他们还推进了组织结构调整，包括OTC公司的剥离、部分组织职能分离为子公司、整合分散在全国各地的研发基地以及国内销售队伍。 管理团队也不例外，新公司在减少内部董事的同时雇佣了外部董事；许多前任资深成员退休，由年轻一代接替，包括Toichi Takenaka博士，他于2006年6月就将CEO的职位移交给了来自藤泽的Masafumi Nogimori博士。 一个新的公司，一个新的管理团队加上下一代的管理人员，使得安斯泰来真正从过去的问题中解脱出来，并且能够专注于未来。 2005年安斯泰来成立时的董事会成员 图片来自安斯泰来2005年年报 值得注意的是，在安斯泰来的合并案中，一些关键员工从合并前阶段就参与到了核心团队中，他们自始至终参与合并过程，并在合并后的新公司管理中占据核心位置。这种有始有终的参与让他们不仅成功完成交易，而且能将交易过程中理清的共识和计划更好的贯彻到安斯泰来的发展中。 因此，可以说，两家企业合并最有价值的往往不是最后的结果，而是过程。合并本来就是一个重要的企业重组的过程，在整个过程中，安斯泰来在公司组织结构和文化上逐步有序的完成了从一个日本公司到跨国公司的转变，也理清了公司的战略和愿景。 此前，业界的许多研究已经发现并购对企业后续业绩会产生不利影响。因为制药行业是众所周知的知识密集型行业，知识或智力资本是一家公司核心的竞争力，但并购之后复杂的整合过程往往损害公司这一核心能力。为了处理各种利益相关者和公司之间的利益冲突，并购通常是以极端的自上而下的方式进行的，这往往与企业保护关键员工及其知识资产相矛盾。如果通过裁员提高效率，并购又会降低员工的积极性，导致关键员工外流。这往往是企业并购的一个重大困境——并购管理的关键问题就是如何在并购过程中调动员工的积极性，并留下员工的知识资产。 做好了这些，安斯泰来在2005-2015年间实现高效的跨越式发展也就不足为怪了。 全球化有利于创新，但是全球化不等于创新，研发效率低下往往是跨国药企的重大难题，但是实际上，安斯泰来正是以超高的开发效率战胜了很多跨国巨头。合并后的10年里，从2005年到2015年，在开发创新疗法方面，安斯泰来是效率最高的公司之一。波士顿咨询公司估计，截至2015年，由安斯泰来开发并在美国上市的新药的平均峰值销售额超过20亿美元，已经超过安斯泰来的年均研发支出。 安斯泰来的成功被归因为“专注”。2005年成立以来，安斯泰来迅速成长为仅次于武田的日本第二大制药商，但公司并没有趁势扩大业务，而是出售了非处方药部门，并一直将重点放在较窄的领域。2006年，也就是合并后的第一年，安斯泰来将其非处方药业务出售给了第一三共。安斯泰来认为，虽然非处方药药物提供了更高的利润率，但是他们的产品知名度并不高，相比之下，当时的武田和卫材非处方药和医疗保健产品利润率较低但知名度较高。 剥离非处方药品业务短期内一定会导致销售收入大幅下降，进而有损公司在行业里的排名和地位，因此对任何一家药企来说，这都不是一个容易的决定，考验企业是否真正具备长期眼光和决心，但是对于一家想要创新转型的全球化药企来说，这似乎是一个必须要做的选择。出售越多的非核心业务，公司就越能够专注于创新。 当然，安斯泰来也要做加法。泌尿系统疾病、器官移植治疗这两个领域是山内和藤泽在合并之前的强项，现在他们需要开辟新的业务增长方向。安斯泰来在2006年将肿瘤业务定位成公司的第三个关键领域，在这个全新的业务方向，正如当时一位公司管理人员所说，安斯泰来“几乎从零开始。” 肿瘤业务现在已经是安斯泰来最大的支柱领域，也成为其增长引擎。在这个新的业务领域，安斯泰来通过收购而非内部研发来尽快实现增长。安斯泰来的的收购潮始于2009年，最有名的案例可能就是2009年以100亿日元的价格从一家美国制药初创公司Medivation拿到了前列腺癌药物Xtandi（恩杂鲁胺）的开发和销售权。2010年，阿斯特拉斯斥资约3700亿日元收购了美国癌症治疗公司OSI Pharmaceuticals。得益于OSI销售人员的帮助，Xandi于2012年在美国上市销售，迅速抢占了市场份额。Xandi后来成为安斯泰来最大的收入来源。 从中也可以看出安斯泰来做加法的策略——它没有盲目扩张，而是首先关注前列腺疾病，在这个疾病上它可以充分利用自身在泌尿领域的专业知识积累。在安斯泰来看来，针对癌症和其他具有挑战性的疾病，开发新疗法的关键是专业知识而非研发支出。 2014年10月，在新公司合并成立10年后，安斯泰来的市值首次超过武田，一度成为日本市值最高的制药公司。当时，媒体也评论称，安斯泰来的收购策略在和武田的对比中胜出。安斯泰来2009年在Xtandi身上只花了100亿日元，武田在2008年以9000亿日元的价格收购了美国Millennium公司，期望以此寻找重磅新药。虽然收购Millennium让武田有机会接触到许多有前景的候选药物，但到2014年为止，还没有一款药物成为武田想要的畅销产品。 正是在新世纪的头10年，日本制药公司已经意识到并购对巩固市场进而全球化的重要性。尽管当时很大程度上局限于国内收购，但已经被看作是积极的信号，因为并购并不是日本制药业的文化。就在山内和藤泽合并成立安斯泰来的2个月前，也就是2005年2月，当时在日本市场收入排名第3的三共制药与排名第6的第一制药宣布合并；2007年，日本第九大制药公司三菱制药和第十一大制药公司田边制药也宣布合并，新成立的“田边三菱”在当时是日本第五大制药公司；大日本制药和住友制药也在2007年合并，形成了大日本住友制药；大冢制药则在2007年收购了东亚药品的一部分股份，进一步扩大了其在癌症治疗领域的产品线。这些并购将一度支离破碎的日本制药行业重新整合了起来，并推动他们走上全球化之路。 在成为全球化的制药公司后，安斯泰来也不出意外地走上了通过收购来快速扩大其全球竞争力和影响力的道路。2007至2023年，安斯泰来已花费逾1万亿日元(合73亿美元)进行海外收购和合作，在这10多年里，全球制药行业的收购战略已经过历史性的调整——在20世纪90年代和21世纪头十年，大公司吞并的对象多是拥有急需药品的成熟制药公司。辉瑞在美国通过收购扩大规模和实现收入多样化的方式催生了“辉瑞模式”这个术语，然而，人们越来越认为辉瑞收购昂贵标的方式已经过时，更多交易慢慢都指向初创公司。安斯泰来也是这种收购策略的践行者。 制药行业的收入很大程度上依赖于畅销药物——那些年销售额超过10亿美元的药物，大家总在寻找年销售额达到10亿美元甚至更高的新畅销药，但是这些药物总会面临专利悬崖。安斯泰来在2010年面临一系列核心产品专利到期的问题，其营收确实在2010财年跌至低点；但在之后两年连续推出治疗膀胱过度活跃的药物Betanis和治疗前列腺癌的药物Xtandi 后，安斯泰来的销售额、营业利润再次上升；在2018-2020年间，安斯泰来又面临主要药物专利到期的问题，但是自2020财年“触底”以来，收入又再度回升。 后Xtandi时代，为未来业务购买管线也成为了安斯泰来目前的战略重点。公司业务进一步的增长将取决于能否成功进入一个新的细分市场，正如它在抗癌药物领域曾经做到的那样。 近年来安斯泰来在细胞和基因疗法上下了大赌注，2020年以30亿美元收购基因治疗领军企业Audentes，2023年以约59亿美元收购美国生物科技公司Iveric Bio，这是安斯泰来有史以来最大的一笔收购，志在进入迅速增长的老年相关眼病市场。但是，Audentes的交易遭遇了一些挫折，迄今没有产生红利，公司新药开发的进展没有预期的那么快。 制药行业的周期性规律意味着好日子会到头，好日子也会再来，挑战永远都在。要么业务足够大并提高其研发效率；要么独具眼光，在下一代疗法中能够押对赌注；享有规模优势或者竞争优势，当然两者都有是最好的。安斯泰来新任首席执行官Naoki Okamura在2023年上任，他的任命正值公司面临挑战之际，安斯泰来的第三个10年的故事将怎么书写，拭目以待。 推荐阅读 日本制药行业黄金年代落幕：新药价格管控的警示 武田的全球化战略，是如何成功的？ - 上下滑动查看参考资料 -  [1]https://asia.nikkei.com/Business/Astellas-acquisition-strategy-paying-off-in-battle-with-Takeda  [2]https://asia.nikkei.com/Business/Astellas-seen-dethroning-Takeda-as-cancer-strategy-pays-off  [3]https://asia.nikkei.com/Business/Markets/Stocks/A-decade-on-since-its-model-merger-Astellas-faces-challenges   [4]https://asia.nikkei.com/Business/Astellas-trumps-giants-with-outsize-development-efficiency [5]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/nrd1744 [6]http://test.pharmabiz.com/chronicle%20specials/merger-mania-grips-japanese-pharma-39673 [7]https://njbiz.com/japanese-drug-firms-follow-the-market-east/ [8]Japan's pharma mergers will trickle to the Midwest，2005，Michael Rosen [9]New perspective for the management of M&A process: a merger case of a Japanese pharmaceutical company", Sotaro Shibayama Kunihiro Tanikawa Hiromichi Kimura, 2011, Corporate Governance: The international journal of business in society, Vol. 11 Iss 1 pp. 77- 89 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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跨国药企三季报发布后，全球制药营收TOP10又迎新格局。辉瑞成功突破业绩下滑困局，不仅一举登上榜首，更是Q3业绩增速最快的MNC；礼来成功超越GSK进榜TOP10；强生、BMS正在艰难守位中…… 撰文| Erin 不出意外，2025年全球制药营收TOP10格局又将巨变。 图丨2024年前三季度全球制药营收TOP10 首先是辉瑞，如果说今年上半年因为辉瑞两次公布成本削减计划和接连裁员，业界还在为其跌落神坛感到惋惜，到了第三季度，辉瑞就用单季度营收同比增长32%的实力证明，宇宙大药厂永远是宇宙大药厂。 接着是礼来和诺和诺德，前者凭借315亿美元的前三季度营收，终究还是将GSK挤出了全球制药企业营收前十。然而比这场“洗牌”大戏更精彩的是，诺和诺德和礼来在GLP-1战场的正面硬刚。随着礼来的替尔泊肽减重版本在2023年年底获批，2024年将是替尔泊肽与司美格鲁肽在2型糖尿病和减重两大适应证，争夺市场份额的首个完整年度。 当然，排位赛固然好看，“守家”战也同样博人眼球。当艾伯维的修美乐销售额急速下滑；BMS和强生仍然未能找到“青黄不接”的突破口；GSK眼前是被新贵挤出前十，身后更是前三季度营收下滑的无奈……这些老将们何时能打赢“翻身仗”？ 不过，当跨国药企的排位在短短一年间再度生变，并且在ADC、GLP-1等新疗法、新需求刺激下重新洗牌之时，新主线也在其中产生：赚钱的机会一直都在，跨国药企到底要如何及时抓住？2024年赚到的钱，是从什么时候开始布局的？ 辉瑞再登榜首，单季度涨幅超越礼来、诺和诺德 辉瑞终于打了一场漂亮的翻身仗。不仅是在Q1收入下滑19%，Q2仅以2%略微回归增长，Q3直接以32%强势登顶增速最快的跨国药企，更是打破了礼来和诺和诺德两家GLP-1“双姝”保持连续6个月霸榜的态势。 图丨2024年第三季度全球制药TOP20业绩增速，来源fiercepharma 从收入结构角度来看，辉瑞前九个月总收入为458.64亿美元，突然的猛涨主要来自于两大业务——收购Seagen而来的ADC产品，以及口服药Paxlovid需求的反弹。 具体来看，抗血栓药物阿哌沙班仍然是辉瑞收入最高的产品，今年前九个月销售额达55.34亿美元，另外，辉瑞两大重磅产品沛儿疫苗和哌柏西利也分别取得了48.53亿美元和32.72亿美元的销售额。新冠口服药Paxlovid对业绩增长同样贡献明显。三季报显示，该药第三季度收入27.03亿美元，其中美国市场收入23.13亿美元。 不过这些产品共同的难题是要么增长疲软，要么已经在负增长，而除了两个新冠产品，辉瑞未来几年的的增长或许大部分寄托在Seagen带来的几款ADC产品上。 例如全球首款治疗尿路上皮癌的Nectin-4 ADC Padcev，今年前九个月实现11.44亿美元的收入。 值得一提的是，如果按照辉瑞在Q3抗肿瘤业务40.43亿美元的收入计算，其在年底将有望冲击传统“肿瘤五霸”格局，成为其中一员。而Seagen所带来的Nectin-4 ADC Padcev、CD30 ADC Adcetris、HER2 ADC Tukysa、TF ADC Tivdak等ADC产品将是辉瑞最大的引擎，毕竟这些产品合计在第三季度收入达8.54亿美元。当然，辉瑞本身也对Seagen抱有超高信心，其曾公开披露，到2030年，来自Seagen的产品有望贡献超100亿美元的年销售额。 此外，今年第三季度也可以称得上是辉瑞的收获季，辉瑞在2010年收购FoldRx公司拿到的罕见病产品Vyndaqel、2016年收入麾下Medivation公司所得来的Xtandi、2022年收购Biohaven公司收获的Vydura，都在今年实现了两位数超高增长，其中由于欧美发达国家的紧张需求，Vyndaqel在前九个月销售额达39.07亿美元，增速也高达67%。 也正因在各类业务上都取得了令人意外的收获，辉瑞将年度收入预期上调了15亿美元，预计年收入将达610亿～640亿美元。 当业界将对跨国药企业绩的期待大部分都放在礼来、诺和诺德两家身上时，辉瑞用过往多年布局打破了这一惯性思维。 但礼来、诺和诺德与GLP-1的故事却并未因此失去看点。 遥想2023年当礼来的替尔泊肽降糖版Mounjaro交出了51亿美元的销售额时，足以让业界感叹新药王即将诞生。但当2024年礼来发布第三季度财报，降糖版Mounjaro前九个月销售额超80亿美元，2023年年底才上市的减重版Zepbound销售超30亿美元，二者合计超110亿美元时，业界更加为才坐上药王宝座的K药，以及诺和诺德的司美格鲁肽唏嘘不已。 毕竟，110亿美元可是K药上市5年都未能达成的高度，对于司美格鲁肽来讲也不过是到第五年时刚刚过线。 然而，礼来手中的猛将可不止GLP-1产品，其CDK4/6抑制剂Verzenio、胰岛素优泌乐在前九个月也实现了超过30%的增长，销售额分别为37.52亿美元、17.05亿美元。 在这些产品的助力下，礼来前三季度实现总营收315亿美元，同比增长27%，成功登入全球制药营收TOP10的行列。 替尔泊肽的增速让人叹为观止，司美格鲁肽的销售额则让K药能否在2024年年报出炉之时保住药王宝座画上问号。毕竟，司美格鲁肽的三个版本合计在前九个月销售额超1412亿丹麦克朗，也就是将近206亿美元，其增速也超25%，而K药前九个月收入虽然达216.46亿美元，但增速并不到20%。 更进一步的是，替尔泊肽和司美格鲁肽都在急速进行产能扩张和拓展适应证。前者在9月刚刚官宣已经完成了耗资8亿美元的Kinsale工厂扩建工程；后者在财报中披露，司美格鲁肽治疗外周动脉疾病（PAD）、司美格鲁肽与Icodec依柯胰岛素治疗糖尿病都将在2025年提交上市申请。 除了辉瑞、礼来两家，诺华、赛诺菲、阿斯利康等也在前三季度取得了两位数增长。整体来看，与去年同期增长乏力成为普遍趋势不同，今年的跨国药企们似乎正在从增长泥潭中挣扎而出。 强生、艾伯维艰难“守家” 然而，大多数的两位数增长也折射出寥寥几家个位数增长的艰难处境，强生、艾伯维、BMS尚且还能凭借小幅增长守住在前十中的排位，GSK已经无奈被礼来挤出榜单。 曾经辉瑞Q1下滑19%时，产品的增长乏力与“青黄不接”困境十分具像，但不缺20%高增速的产品，总体收入也不低的强生的困境是什么呢？ 其实强生的困境也是另一种意义上的“青黄不接”。表面上看，强生创新制药业务前三季度收入426.32亿美元，核心产品达雷妥尤单抗、阿帕他胺、古塞奇尤单抗等都取得两位数增长；与传奇合作的BCMA CAR-T疗法西达基奥仑赛更是收获6.29亿美元销售额，同比增长84.3%的惊艳成绩；EGFR双抗埃万妥单抗也与阿斯利康的奥希替尼打得有来有回。 然而，水面下却是强生创新制药前三季度增速仅为3.9%（CER），引以为傲的自免业务增速仅有1%，最核心产品乌司奴单抗虽然仍保持80亿美元销售额，但已经呈现1.2%的负增长，该产品在第三季度销售也无奈下滑6.6%。曾经强势与艾伯维争夺自免一哥宝座的强生，在今年的前三季度，仅有古塞奇尤单抗一款产品保持两位数增长，其余几乎全部下滑。 相反，强生的抗肿瘤业务似乎正在扛起增长大旗，前三季度整体销售额152.84亿美元，增速17.2%。不仅是与传奇合作的BCMA CAR-T疗法西达基奥仑赛收获6.29亿美元销售额，同比增长84.3%；强生的老牌产品达雷妥尤单抗销售额高达85.86亿美元的同时，增速也达到了19.3%。此外，强生肿瘤管线中还有ERLEADA、埃万妥单抗等高增速产品。 不仅如此，在默沙东、AZ等跨国药企的BD风潮掩盖下，强生的ADC布局其实也不容小觑。早在2022年，强生就曾与Mersana公司、多禧生物等Biotech合作布局新靶点ADC；今年，强生还豪掷数十亿美元收购Ambrx，收获多款FIC潜力ADC。 相对来讲，艾伯维虽然仍在消化修美乐专利悬崖的阵痛期，这使得公司整体在前三季度收入412.32亿美元，同比略微增长约3%。但其自免布局的多款产品已经在持续高增长，以弥补修美乐的缺口。例如两大核心产品Skyrizi和Rinvoq前三季度销售额分别为79.4亿美元和41.37亿美元，增速分别约48%和52%。 除了保持自免优势之外，艾伯维还在持续押宝神经科学领域，其偏头痛药物Botox、Ubrelvy、Qulipta，精神分裂症药物Vraylar等都为其带来较高增长。 前不久，艾伯维还以14亿美元将Aliada Therapeutics收入囊中，从而获得潜在阿尔茨海默病BIC疗法ALIA-1758。 与个位数增长的跨国药企相比，GSK的下滑以及跌出前十让人无奈。 整体来看，GSK前三季度总收入232.59亿英镑，约为293亿美元，虽然其HIV、肿瘤、呼吸/免疫等业务都实现了一定程度上的增长，但无奈业绩收入占比较大的疫苗业务却遭遇下滑。尤其是其RSV疫苗和流感疫苗，前三季度分别收入4.32亿英镑和3.03亿英镑，同比下滑37%和23%。但好在，其脑膜炎疫苗仍保持着11.42亿英镑的销售额和20%的增速，以保障GSK的疫苗业务下滑可控。不过，不仅是GSK，似乎疫苗在全球都陷入了增长困境，因此，GSK正在力图通过向抗肿瘤、呼吸/免疫等业务转型，从而挽救业绩。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元