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更新于：2025-10-30

Tivozanib

替沃扎尼

更新于：2025-10-30

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

FOTIVDA、Tivopath、tivozanib hydrochloride monohydrate

+ [11]

靶点

PDGFRβ x VEGFR1 x VEGFR2 x VEGFR3 x c-Kit

作用方式

抑制剂、拮抗剂

作用机制

PDGFRβ抑制剂(血小板衍生生长因子受体β抑制剂)、VEGFR1拮抗剂(血管内皮细胞生长因子受体1拮抗剂)、VEGFR2拮抗剂(血管内皮细胞生长因子受体2拮抗剂)

治疗领域

肿瘤泌尿生殖系统疾病心血管疾病+ [5]

在研适应症

肾细胞癌晚期肾细胞癌湿性年龄相关性黄斑变性+ [4]

非在研适应症

晚期乳腺癌晚期肝细胞癌晚期恶性实体瘤+ [16]

原研机构

Kyowa Kirin Co., Ltd.

在研机构

AVEO Pharmaceuticals, Inc.

Recordati AG

Kyowa Kirin Co., Ltd.

+ [1]

非在研机构

Novartis AG

Astellas Pharma, Inc.

权益机构

NiKang Therapeutics, Inc.

AstraZeneca PLC

Recordati UK Ltd.

+ [6]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

欧盟 (2017-08-24),

晚期肾细胞癌

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C22H22Cl2N4O6

InChIKeyRQXMKRRBJITKRN-UHFFFAOYSA-N

CAS号682745-41-1

关联

项与替沃扎尼相关的临床试验

NCT07218692

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of RP2 With Tivozanib in Patients With Metastatic Renal Carcinoma After Progression to Immunotherapy

This phase II trial tests the effect of RP2 and tivozanib in treating patients with renal cell cancer that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic) and that is growing, spreading, or getting worse (progressive) after receiving immunotherapy with immune checkpoint inhibitors (ICIs). RP2 is a herpes simplex virus (a viral infection commonly known as the "cold sore virus") that has been changed to infect and destroy tumor cells and to activate (turn on) the human immune system to attack the tumor cells. Tivozanib hydrochloride blocks certain proteins, which may help keep tumor cells from growing. It may also prevent the growth of new blood vessels that tumors need to grow. Tivozanib hydrochloride is a type of tyrosine kinase inhibitor and a type of antiangiogenesis agent. Giving RP2 and tivozanib may be safe, tolerable, and/or effective in treating patients with metastatic renal cell cancer that has progressed after receiving immunotherapy with ICIs.

开始日期2026-08-11

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

NCT06661720

/ Recruiting临床3期IIT

Short TeRm Intensified Pembrolizumab (KEytruda) and Tivozanib for High-Risk Renal Cell Carcinoma - STRIKE

This phase III trial compares the effect of adding tivozanib to standard therapy pembrolizumab versus pembrolizumab alone for the treatment of patients with high-risk renal cell carcinoma (RCC). Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Tivozanib is in a class of medications called kinase inhibitors. It works by blocking the action of the abnormal protein that signals tumor cells to multiply. This helps stop the spread of tumor cells. Giving pembrolizumab and tivozanib together may work better than pembrolizumab alone in treating patients with RCC.

开始日期2025-03-14

申办/合作机构

Alliance for Clinical Trials in Oncology

NCT06116890

/ Active, not recruiting临床2期

A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Parallel Group Study to Assess the Efficacy and Safety of KHK4951, a Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Inhibitor, in Patients With Neovascular Age-Related Macular Degeneration

The purpose of this study is to evaluate efficacy and safety of KHK4951 eye drops in patients with nAMD.

开始日期2024-01-31

申办/合作机构

Kyowa Kirin Co., Ltd.

100 项与替沃扎尼相关的临床结果

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100 项与替沃扎尼相关的转化医学

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100 项与替沃扎尼相关的专利（医药）

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368

项与替沃扎尼相关的文献（医药）

2025-10-01·HGG advances

FAHD1-mediated pyruvate metabolism in hepatocellular carcinoma: Multi-omics and causal genetic evidence

Article

作者: Sun, Jiamin ; Liang, Shijie ; Huang, Jin ; Chen, Huaping

Hepatocellular carcinoma (HCC) progression is driven by metabolic reprogramming in the tumor microenvironment (TME), yet the causal regulators of pyruvate metabolism and their spatial interplay remain elusive. Here, we integrate single-cell transcriptomics, spatial mapping, and genetic causal inference to identify a pyruvate-hyperactive epithelial subpopulation (PyHighEpi) in HCC, characterized by enhanced stemness, proliferation, and metastatic traits. Spatial analyses reveal metabolic zonation, with pyruvate activity concentrated in tumor cores and associated with aggressive clones. Summary data-based Mendelian randomization identifies fumarylacetoacetate hydrolase domain containing 1 (FAHD1) as a potential causal driver, with its expression associated with a poor prognosis. FAHD1+epi cells interact with cancer-associated fibroblasts through ITGB2-mediated interactions, facilitating the formation of a transforming growth factor-β/vascular endothelial growth factor-enriched niche that promotes immune evasion. Clinically, FAHD1 overexpression correlated with poor prognosis, validated through functional assays showing its knockdown suppressed proliferation, invasion, and migration in HCC models. An FAHD1-derived risk score robustly stratifies patient prognosis and predicts responsiveness to immunotherapy, while molecular docking highlighted tivozanib as a potential FAHD1-targeting agent.

2025-10-01·Tumori Journal

Medication-related jaw osteonecrosis in metastatic RCC treated with VEGFR-TKIs ± IO and bone agents: A real-world analysis

Article

作者: Guadalupi, Valentina ; Giannatempo, Patrizia ; Stellato, Marco ; Procopio, Giuseppe ; Bracchi, Paola ; Rota, Simone ; Zecca, Ernesto ; Claps, Melanie ; Verzoni, Elena ; Fotia, Giuseppe ; Rametta, Alessandro

Despite Immune-Oncology (IO) combinations, bone metastases (BM) remain a clinical challenge, occurring in ~30% of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients and leading to skeletal-related events (SREs). Bone-targeted therapies (BTT), denosumab (Dmab) and zoledronic acid (ZOL AC), reduce SREs but are associated with a risk of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ), especially when combined with Vascular Endothelial Growth Factor Receptor – Tyrosine Kinase Inhibitors (VEGFR-TKIs). We retrospectively collected data from mRCC patients with BM who received IO alone or in combinations and VEGFR-TKIs concurrent or sequential with BTT from January 2013 to January 2025. We identified 104 mRCC patients who received BTT (Dmab: 86/104; ZOL AC: 18/104; switch: 4/104). MRONJ occurred in 12/104 (11.5%) patients, with a median BTT exposure of 13.8 months vs. 11.6 months in the overall cohort. At ONJ diagnosis, 10/12 patients were on VEGFR-TKI, one on IO (previously on pazopanib), and one off therapy (previously on tivozanib). Notably, patients on IO-IO or IO-TKI combinations (10) did not develop MRONJ. This study represents one of the largest real-world cohorts assessing MRONJ incidence in mRCC patients treated with VEGFR-TKIs and IO-combo with concomitant BTT. Our findings confirm an MRONJ rate consistent with prior reports (10-17%) of patients treated with TKIs monotherapy and BTT.

2025-08-01·JOURNAL OF PAIN AND SYMPTOM MANAGEMENT

Olanzapine for Managing Side Effects From Antiangiogenic Tyrosine-Kinase Inhibitors

Article

作者: Cathcart-Rake, Elizabeth J ; Ruddy, Kathryn J ; Muniz, Miguel ; Pagliaro, Lance C ; Childs, Daniel S ; Heath, Elisabeth I ; Zakharia, Yousef ; Koch, Regina M ; Singh, Parminder ; Riaz, Irbaz B ; Peskey, Candy S ; Jatoi, Aminah ; Sartor, Oliver ; Quevedo, Fernando ; D'Andre, Stacy D ; Spychalla, Megan T ; Orme, Jacob J ; Loprinzi, Charles L ; Costello, Brian A

CONTEXT:

Side effects from tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are common and burdensome. Olanzapine is useful for managing symptoms from conventional chemotherapy, but its role in treating TKI-related side effects is unclear.

OBJECTIVES:

Examine the efficacy of olanzapine for TKI-induced nausea, vomiting, anorexia, weight loss, and insomnia.

METHODS:

All patients prescribed olanzapine with lenvatinib, cabozantinib, axitinib, or tivozanib at Mayo Clinic between January 2018 and June 2024 were assessed for inclusion. For baseline assessment, clinical notes documenting symptoms and indication(s) for starting olanzapine were reviewed. Notes and portal messages from the first three months after starting olanzapine were then evaluated for qualitative descriptions of change in symptom burden. Data were categorized as "improved," "worsened," "stable," or "missing data," with each symptom domain analyzed independently, when olanzapine was prescribed for multiple interrelated symptoms.

RESULTS:

Sixty patients received olanzapine, most commonly 5 mg (n = 37, 61.7%) or 2.5 mg (n = 16, 26.6%). Indications included nausea without vomiting (n = 35), anorexia (n = 25), nausea with vomiting (n = 16), weight loss (n = 16), and insomnia (n = 11). It was given for multiple symptoms in 32 patients. Within the first 3 months, 85% of patients had improvement in nausea without vomiting, 93% in nausea with vomiting, 74% in appetite, and 85% in sleep. Among 34 patients with weight loss prior to olanzapine, 50% gained weight (median: 6.1 kg), 26% stabilized (±1 kg), and 24% continued to lose weight. Only 4 patients discontinued olanzapine due to side effects.

CONCLUSION:

Olanzapine appears effective in treating TKI-induced nausea, vomiting, anorexia, insomnia, and weight loss, warranting further investigation in prospective studies.

项与替沃扎尼相关的新闻（医药）

2025-10-19

·ioncology

ESMO瞭望速递丨晚期肾癌生物标志物分析及临床应用研究进展

编者按：近年来，靶向治疗与免疫治疗在晚期肾癌治疗领域取得了重要进展；然而，无论是靶向药物还是免疫治疗，都可能出现耐药问题，导致疾病再次进展。因此，开发新型治疗策略以及探索有效的生物标志物，是当前研究的重要方向之一。在近期举行的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2025）上，多项研究针对晚期肾癌（包括ccRCC和nccRCC）治疗相关生物标志物进行了分析，为个体化治疗提供了有效借鉴。肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理，以飨读者。亮点抢先看：晚期ccRCC 1 基于RNA测序分组，TKI联合免疫的一线治疗可提高mccRCC的ORR 2 较高的KIM-1水平，与晚期mccRCC的临床结局较差相关 3 PD-1：双免联合一线治疗mccRCC的疗效相关生物标志物 4 LAG3：mccRCC免疫治疗的早期疗效标志物 5 可溶性MAdCAM-1：可预测mccRCC患者预后晚期nccRCC 1 CPS评分＞1，双免联合一线治疗晚期nccRCC的预后更优 2 MET变异并不常见：乳头状肾细胞癌的基因组分析 01 基于RNA测序分组，TKI联合免疫的一线治疗可提高mccRCC的ORR（2591O）研究背景转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）的一线治疗方案包括PD-1抑制剂联合抗CTLA-4抗体或抗血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。血管生成性肿瘤患者接受免疫联合TKI治疗可能改善临床预后。研究方法 OPTIC RCC是一项前瞻性II期多中心研究，该研究使用基于IMmotion 151 RNAseq的簇定义和Tempus xR全转录组分析开发的机器学习模型，将患者分配到纳武利尤单抗/卡博替尼组（血管生成性肿瘤组）或伊匹木单抗/纳武利尤单抗组（炎症性肿瘤组）。纳入标准包括：既往未接受过全身治疗的mccRCC，且根据RECIST 1.1标准至少存在一个可测量病灶。本次研究主要分析了血管生成性肿瘤组的患者。主要终点是按照RECIST 1.1标准计算的总缓解率（ORR），H0为55%，Ha为75%。研究结果共筛选了76例患者，其中35例为血管生成性肿瘤组，26例接受纳武利尤单抗/卡博替尼治疗的患者入组完成。在接受治疗的26例患者中，19例患者根据转移性肿瘤进行分组，7例患者根据原发性肿瘤进行分组。患者特征包括：中位年龄68岁，男性52%；IMDC分别为：低危36%，中危56%，高危8%。常见的转移部位为肺（80%）、胰腺（24%）、骨（16%）和肝（12%）。迄今为止接受过至少一次基线后扫描的21名患者中，100%的患者肿瘤负荷均有所减轻。RECIST最佳缓解情况为部分缓解71%、疾病稳定29%、疾病进展0%。疾病稳定患者的肿瘤负荷减轻率分别为-5%、-7%、-16%、-26%、-29%和-29%。迄今为止，有3名患者病情进展，中位随访时间为9.8个月。9名患者（35%）出现严重不良事件（任何级别），包括4例血栓栓塞事件。研究结论使用RNAseq数据将血管生成性肿瘤患者分配到纳武利尤单抗/卡博替尼治疗组，与未经选择的历史对照相比，ORR有所提高。 02 较高的KIM-1水平，与晚期肾细胞癌的临床结局较差相关（2594MO）研究背景 KIM-1水平与接受免疫治疗和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKI）治疗的晚期肾细胞癌患者的临床结局相关。本研究评估了COSMIC-313临床试验中KIM-1水平与临床结局之间的关系，这项临床试验评估了卡博替尼、纳武利尤单抗和伊匹木单抗一线治疗晚期肾细胞癌患者的疗效。研究方法患者随机分配至三联方案组或双免联合组。采用酶联电化学发光法测定患者基线和首次给药后4周的血浆KIM-1水平，并评估KIM-1水平与临床结局之间的关联。采用最低P值法确定KIM-1纵向变化的临界值。研究结果分析了635/855（74%）例患者的基线和第4周KIM-1水平。两组患者的中位基线KIM-1水平相似。较高的基线KIM-1水平与较高的基线IMDC风险、未接受过肾切除术以及肿瘤负荷增加相关。在调整后的多变量分析中，较高的基线KIM-1水平与较短的OS相关，但与PFS无相关性（两组均如此）。接受三联治疗的患者从基线到第4周的KIM-1水平下降幅度大于双免治疗组（90% vs 64%）。KIM-1水平的早期下降与双免治疗组的ORR、PFS和OS改善相关，但与三联治疗组无关。双免治疗组，免疫联合VEGFR TKI治疗组的KIM-1动力学不同。研究结论在COSMIC-313研究中，基线KIM-1水平高预示着较差的临床结局。KIM-1水平从基线到第4周的早期降低与双免方案的结局改善相关，但与三联方案的结局改善无关，这与Checkmate-214的结果一致。这些数据表明，KIM-1可作为晚期肾细胞癌预后的预测指标，并可作为免疫治疗疗效的早期生物标志物。 03 PD-1：双免联合一线治疗mccRCC的疗效相关生物标志物（2613MO）研究背景纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已经在国外获批用于一线治疗转移性肾细胞癌。然而，只有一小部分患者拥有长期获益，这凸显了对疗效生物标志物的需求。既往研究已证明，在接受纳武利尤单抗单药治疗的mccRCC患者中，高水平表达PD-1而非TIM-3或LAG-3的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3-TILs）与预后改善相关。本研究旨在评估在COSMIC-313临床试验中接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗的患者中该生物标志物的表达情况。研究方法采用多重免疫荧光分析198例接受双免治疗的患者的治疗前肿瘤样本。使用Phenolmager HT成像系统结合inForm和HALO算法进行光谱成像，以确定CD8+ PD-1+ TIM-3- LAG-3- TIL的密度。分别使用单因素Cox和Logistic回归模型分析其与无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）的相关性。使用Contal和O'Quigley方法结合PFS获得最佳截断值。研究结果以连续变量测量的CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3- TIL密度的自然对数与ORR（OR：1.37，95% CI：1.11-1.69，P=0.004）和PFS（HR：0.81，95% CI：0.71-0.92，P=0.001）呈正相关。在优化的截止值下，与CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3- TIL密度较低的患者（n=145，83%）相比，CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3- TIL密度较高的患者（n=53，27%）具有更高的ORR（60.4% vs. 37.9%，OR：2.49，95% CI：1.31-4.75，P=0.005）和更长的中位PFS（未达到 vs. 9.3个月，HR：0.42，95% CI：0.25-0.71，P=0.001）。研究结论与纳武利尤单抗单药治疗的观察结果一致，CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3-TILs水平与mccRCC患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后的疗效改善呈正相关，提示其可能成为一种临床上有用的生物标志物，用于评估肾细胞癌患者对抗PD-1疗法的疗效。目前正在探索该生物标志物与肿瘤细胞PD-L1状态的结合作用。 04 LAG3：mRCC免疫治疗的早期疗效标志物（2593MO）研究背景 LAG3是一种免疫检查点受体，作为疗效生物标志物和治疗靶点已引起广泛关注。然而，其与肾细胞癌患者预后的关系尚不明确。本研究评估了LAG3基因表达及其与预后的关系。研究方法使用Lens分析Tempus多模态数据库中425例透明细胞肾细胞癌患者的DNA-NGS数据和RNA-NGS数据。符合条件的患者接受了一线免疫治疗，并在1年内采集活检样本。根据LAG3 RNA表达将样本分层为四分位数和中位数（高/低）。免疫细胞比例通过RNA （quanTIseq）估算。真实世界客观缓解率（rwORR）在免疫治疗后90天内进行评估。真实世界总生存期（rwOS）定义为一线输注开始至死亡、失访或一线输注后5年的时间，并使用Cox比例风险模型和P值（Wald检验）进行分析。研究结果中位年龄为63岁，大多数患者为男性（73%）、白种人（79%），标本采集时已发现转移（94%）。LAG3水平最高的患者（P<0.004）多会接受肾切除术（54%）。在LAG3水平最高的患者中，BAP1（P<0.001）和NF2（P=0.002）水平升高，而VHL、PBMR1和SETD2水平则未升高。LAG3与CTLA4、PDL1、TIM3和TIGIT RNA表达升高（P值均<0.001）以及M1/M2巨噬细胞、NK细胞、B细胞、CD8 T细胞和Treg细胞百分比升高（P值均<0.001）相关。接受任何一线方案治疗的患者中，rwORR不因LAG3而有所不同（P=0.20）。在一线治疗的亚组分析（LAG3高/低组）中，与LAG3较高组相比，LAG3较低组与rwORR降低和疾病稳定比例增加相关（P=0.02）。各LAG3组rwOS相似。研究结论 LAG3与免疫检查点基因表达和肿瘤免疫细胞比例呈正相关，提示针对肾细胞癌患者可能需要制定独特的治疗组合策略。较低的LAG3与初始缓解率降低相关，提示其可能可作为早期免疫治疗疗效的标志物。 05 可溶性MAdCAM-1：可预测转移性肾细胞癌患者预后（2599MO）研究背景接受免疫检查点抑制剂或血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的mRCC患者可能因肠道菌群失调影响MAdCAM-1/α4β7轴而产生耐药性。这项研究在三项独立临床试验中评估了血浆可溶性MAdCAM-1 (sMAdCAM-1)（一种菌群失调的替代指标）作为mRCC预后生物标志物的作用。研究方法采用人源Luminex Discovery检测试剂盒，对1051名患者血浆中的sMAdCAM-1进行检测，其中3期JAVELIN Renal 101试验（一线阿维鲁单抗+阿昔替尼 vs. 舒尼替尼）作为训练队列，2期SURF试验（一线舒尼替尼）和NIVOREN试验（纳武利尤单抗联合TKI治疗）作为验证队列。使用最大对数秩统计量确定最佳截断值。Cox回归模型分析了sMAdCAM-1与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的相关性。研究结果根据训练队列的OS，找到了第25个百分位数的最佳截断值。即使在调整IMDC风险组后，基线时较高的sMAdCAM-1水平也与PFS改善（HR 0.75，P=0.021）和OS改善（HR 0.59，P=0.004）相关。从基线到C3随访，sMAdCAM-1水平升高的患者更有可能对治疗产生反应（OR 1.88，P<0.001）。sMAdCAM-1的预后价值在2个验证队列中得到证实。此外，基于免疫治疗的方案与sMAdCAM-1升高相关（所有队列中P<0.001），而单独使用TKI会降低sMAdCAM-1（P<0.01）。 sMAdCAM-1与IMDC联合检测相比，18个月OS预测值更高（AUC：0.72 vs. 0.68；P=0.01）。最后，粪便宏基因组学分析显示，低sMAdCAM-1水平与免疫抑制性肠道菌群相关，TKI可促进该菌群的形成，而ICI可抑制该菌群。研究结论基线时sMAdCAM-1水平较高或其在治疗首轮治疗中的升高与mRCC患者的预后改善相关。研究支持mRCC管理的范式转变，为开展以生物标志物为指导的临床试验，研究旨在增强标准ICI疗法疗效的针对菌群的干预措施铺平了道路。 06 CPS评分＞1，伊匹木单抗/纳武利尤单抗一线治疗晚期nccRCC的预后更优（2600MO）研究背景非透明细胞肾癌（nccRCC）是一类罕见且异质性较强的疾病，包含20多种组织学和分子学定义的疾病类型。迄今为止，TKI联合或不联合免疫检查点抑制剂被认为是此类疾病的标准治疗方案，但相关数据较少。这项研究分析了一项欧洲前瞻性随机临床试验的结果，该试验针对未经治疗的晚期nccRCC患者，比较了伊匹木单抗/纳武利尤单抗与标准治疗的疗效。研究方法将nccRCC患者按1:1的比例随机分配，接受纳武利尤单抗3 mg/kg联合伊匹木单抗1 mg/kg 静脉注射，每3周一次，共4次给药，之后每2周一次240 mg的固定剂量静脉注射，或每4周一次480 mg的固定剂量静脉注射，或由研究者选择标准治疗方案。根据IMDC风险评分，将患者分为乳头状nccRCC和非乳头状nccRCC。主要终点是12个月的OS率，次要终点是6个月和18个月的OS率、OS、PFS和ORR。研究结果共309例患者随机分配接受伊匹木单抗/纳武利尤单抗（17例）或标准治疗（124例）治疗。伊匹木单抗/纳武利尤单抗组的12个月OS率为78.3%（vs. 标准治疗组为68.3%），显著优于标准治疗组（P=0.026）。伊匹木单抗/纳武利尤单抗组的中位OS为33.2个月（vs. 标准治疗组25.2个月）。不同亚组之间的CPS差异显著，并与疗效相关。在伊匹木单抗/纳武利尤单抗组中，CPS>1的患者ORR为43.3%，而CPS<1的患者ORR仅为22.2%。标准治疗组的CPS水平无差异，ORR分别为19.6%和19.1%。伊匹木单抗/纳武利尤单抗组中CPS>1的患者12个月OS率为83.5%（vs. 标准治疗组57.6%），中位OS为40.8个月（vs. 标准治疗组22.2个月）（P=0.008）。此外，接受肾切除术的患者总体上中位总生存期更长，伊匹木单抗/纳武利尤单抗组为38.5 个月（vs. 标准治疗组33.9个月）。在未接受肿瘤肾切除术的患者中，伊匹木单抗/纳武利尤单抗的获益同样明显，为26.3个月（vs. 标准治疗组16.5个月）（P=0.065）。研究结论伊匹木单抗/纳武利尤单抗方案达到了主要终点（12个月总生存率）。CPS评分>1的患者预后优于CPS<1的患者和标准治疗组。对于未接受肾切除术的患者，伊匹木单抗/纳武利尤单抗的OS似乎比标准治疗更有效。 07 MET变异并不常见：乳头状肾细胞癌的基因组分析（2610MO）研究背景多项正在进行的研究正在评估MET抑制剂在乳头状肾细胞癌中的应用；例如，SAMETA试验专门入组MET变异患者（NCT05043090）。这项研究旨在表征MET阳性和MET阴性患者之间的人口统计学和基因组差异。研究方法 395例同意参与研究的乳头状肾细胞癌病例，使用FDA批准的混合捕获系统（F1CDx）进行全面基因组分析（CGP），以识别所有类型的基因组变异。MSI状态、TMB、HRD标记（HRDsig）和基因组祖先均通过测序数据确定。PD-L1表达采用Dako 22C3 TPS评分系统进行免疫组化（IHC）评估。研究结果 40例（10.1%）乳头状肾细胞癌病例携带致病性MET GA（MET+），其中15例为扩增（METamp），2例为重排（METre），24例（60%）为激活性短变异突变（METsv），均为错义突变。1例（2.5%）PRCC病例同时携带METamp和METsv。未观察到MET外显子14跳跃突变。在23例进行胚系检测的MET+病例中，2例（8.7%）为胚系METsv基因组变异。MET+患者比MET-患者更年轻（平均年龄63岁 vs 66岁；P<0.0001），非洲（AFR）裔频率更高（42.5% vs 20.8%；P=0.06），欧洲（EUR）裔频率更低（50% vs 70.1%；P=0.11）。 MSI-high（2.5% vs 0.6%）和TMB>10个突变/Mb（2.5% vs 1.4%）在两组中均同样罕见。低水平PD-L1表达（1-49% TPS）在MET- PRCC中高于MET+乳头状肾细胞癌（32.4% vs 15.4%；p=NS）。两组中HRDsig+状态均<1%。尽管统计学上并不显著，但在MET+乳头状肾细胞癌中更常见的显著基因组变异包括ARID1A（12.5% vs 6.8%）、CDKN2A（37.5% vs 23.7%）、CDKN2B（32.5% vs 18.0%）、MTAP（17.5% vs 11.5%）和TERT（35.0% vs 20.0%）。在MET阴性的PRCC患者中，更常见的基因组变异包括NF2（10.1% vs 0.0%）、PBRM1（8.2% vs 2.5%）、SETD2（13.2% vs 7.5%）、TP53（6.8% vs 5.0%）和VHL（5.1% vs 0.0%）。研究结论在迄今为止最大的基因组注释PRCC患者队列中，MET变异的发生率低于既往报道。代表性不足的人群（例如非洲裔的患者）可能具有更高的MET变异率，但在PRCC试验中纳入的频率较低。研究数据参考自ESMO 2025官网（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床研究临床结果免疫疗法

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准

2025-07-23

·ioncology

肝癌二线治疗新成果！郝继辉教授团队一项研究揭示晚期肝细胞癌二线治疗优化策略

点击蓝字，关注我们编者按：肝细胞癌（HCC）是我国发病率、死亡率较高的恶性肿瘤之一。近年来，靶向、免疫治疗的发展为晚期HCC预后带来了长足进步，但对于一线治疗失败患者，二线治疗领域尚欠缺有效的治疗方案。2025年7月，《Clinical Cancer Reserch》（IF 10.2）发表了郝继辉教授团队一项晚期HCC二线双免疫治疗的多中心、开放性I期研究，为晚期HCC二线治疗带来了潜在的双免疫治疗策略。普鲁苏拜单抗（HBM4003）联合特瑞普利单抗作为晚期肝细胞癌二线治疗的多中心、开放性I期研究抗PD-1/CTLA-4双免疗法（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）已作为晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗在国际获批，但其作为二线治疗的疗效数据尚属空白。本研究首次探索新型抗CTLA-4全人源单克隆抗体普鲁苏拜单抗（Porustobart，HBM4003）联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗, 用于晚期HCC二线治疗的潜力，填补了该领域空白，尤其为一线抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败且未经PD-1/L1治疗的患者提供高效新选择，同时揭示了PD-1/L1经治人群的耐药困境，为优化HCC治疗序列奠定基础，并推动双免方案向一线治疗的拓展探索。这项多中心I期研究纳入两个患者队列：队列1（n=16）为未接受过抗PD-1/PD-L1治疗且一线抗VEGFR TKI治疗失败的患者；队列2 (n=12)为既往一线抗PD-1/PD-L1和抗血管内皮生长因子（VEGF）/VEGFR治疗失败的患者。给药方案为普鲁苏拜单抗（0.45 mg/kg）联合特瑞普利单抗（240 mg），每21天静脉输注一次。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。结果显示，该联合疗法疗效显著且安全性可控：01在26例被纳入疗效可评价集的患者中，总体ORR达23.1%（95%CI: 9.0–43.6），其中 PD-1初治人群（队列1）ORR为40.0%，而PD-1经治人群（队列2）无客观缓解。中位PFS为4.2个月，其中队列1达5.7个月，队列2为3.8个月。(A)肿瘤大小退缩瀑布图 (B)肿瘤缓解状况游泳图（C）PFS (D) OS0296.4%患者发生治疗期不良事件（TEAE），89.3%为治疗相关（TRAE）；≥3级TRAE发生率为46.5%。未出现门脉高压性出血或肝性脑病等HCC特殊风险事件，肝功能异常发生率较低（32.1%），提示对合并肝硬化/门脉高压患者的安全性可控。03缓解者治疗前肿瘤内调节性T细胞（Treg）富集，提示基线免疫抑制微环境或为疗效敏感人群筛选指标。治疗后外周血CD4⁺Ki67⁺与CD8⁺Ki67⁺ T细胞大量扩增，提示联合疗法激活T细胞增殖。如上所示，队列1 ORR高达40.0%，与一线双免疗法（纳武利尤单抗+伊匹木单抗，ORR: 36.1%）相当，提示其作为二线治疗方案的巨大潜力。而队列2 ORR为0%，表明既往PD-1/L1治疗失败患者难以从后续双免治疗中获益。因此，推荐本双免联合疗法作为一线未接受PD-1/L1治疗患者的二线优选方案，而对于一线PD-1/L1治疗失败的患者，需探索新策略（如联合TIM-3/LAG-3抑制剂）。另外，基于PD-1初治组的优异疗效，将普鲁苏拜单抗+特瑞普利单抗前移至一线治疗（如联合抗血管生成靶向药），也极具前景，有望突破现有疗效瓶颈。参考文献：Zhang N, Liu T, Luo M, et al. Porustobart (HBM4003) plus toripalimab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter, open-label, phase I study. Clin Cancer Res. Published online May 16, 2025. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3412郝继辉教授教授、主任医师、博士生导师天津医科大学肿瘤医院党委副书记、院长天津医科大学校长国家肿瘤临床医学研究中心执行副主任国家杰出青年基金获得者国家级领军人才国家百千万人才工程人选人社部有突出贡献中青年专家国务院政府特殊津贴专家领衔科技部“消化肿瘤诊治”创新团队。从事胰腺肿瘤临床诊治及基础转化工作。在胰腺癌诊疗关键技术建立、临床应用及基础转化方面取得了重要研究成果。从事胰腺肿瘤临床诊治及基础转化工作。针对临床诊治过程中的难点问题，积极开展精准外科、早诊早治、基础与转化研究，取得系列创新性成果。主持或参与国家自然科学基金项目等省部级课题十余项。以第一作者或通讯作者在Gastroenterology, Gut, Advanced Science, Advanced Functional Materials, Nature Communications, Journal of Experimental Medicine, Clinical Cancer Research, Cancer Research, Oncogene等国际权威学术期刊发表SCI论文百余篇。秦叔逵教授中国药科大学基础医学与临床药学院院长，附属上海高博肿瘤医院及南京天印山医院荣誉院长、首席专家，主任医师中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学教授、博士生导师国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编长期从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任指导委员会主任委员张宁宁教授天津医科大学肿瘤医院医学博士硕士研究生导师天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤内科科主任天津医科大学肿瘤医院肝癌防治研究中心办公室主任中国抗癌协会整合器官保护委员会副主任委员中国抗癌协会青年理事会常务理事中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专委会常委中国抗癌协会中西医整合肝癌专委会常委中国医师协会科普分会消化委员会委员中国抗癌协会肿瘤人工智能专家委员会委员中国抗癌协会肿瘤介入学分会免疫与化疗专委会委员天津市抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会副主任委员秘书长天津市抗癌协会肿瘤转化医学专委会副主任委员天津市抗癌协会肝胆肿瘤专委会常委（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

免疫疗法临床结果临床2期

100 项与替沃扎尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	替沃扎尼	L01XE34	DB11800

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肾细胞癌	美国	AVEO Pharmaceuticals, Inc.	2021-03-10
晚期肾细胞癌	欧盟	Recordati AG	2017-08-24
晚期肾细胞癌	冰岛	Recordati AG	2017-08-24
晚期肾细胞癌	列支敦士登	Recordati AG	2017-08-24
晚期肾细胞癌	挪威	Recordati AG	2017-08-24

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
湿性年龄相关性黄斑变性	临床2期	美国	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2024-01-31
湿性年龄相关性黄斑变性	临床2期	日本	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2024-01-31
湿性年龄相关性黄斑变性	临床2期	澳大利亚	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2024-01-31
湿性年龄相关性黄斑变性	临床2期	韩国	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2024-01-31
糖尿病性黄斑水肿	临床2期	美国	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2024-01-09
糖尿病性黄斑水肿	临床2期	日本	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2024-01-09
糖尿病性黄斑水肿	临床2期	澳大利亚	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2024-01-09
糖尿病性黄斑水肿	临床2期	韩国	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2024-01-09
肾髓样癌	临床2期	美国	AVEO Pharmaceuticals, Inc.	2024-01-05
输卵管癌	临床2期	美国	AVEO Pharmaceuticals, Inc.	2013-11-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01885949 (CTgov)	临床2期	晚期前列腺癌	5	Enzalutamide+Tivozanib	餘網選艱齋壓簾顧範遞 = 壓積糧積積壓顧鏇觸糧襯獵範繭窪醖窪齋衊遞 (網糧壓蓋鬱淵襯繭獵鏇, 範獵襯膚齋淵膚艱鬱選 ~ 遞衊繭選顧鬱構遞壓鑰) 更多	-	2025-07-16
NCT04987203 (TiNivo-2, ASCO2025)	临床3期	晚期肾细胞癌 \| 肾细胞癌 lung metastasis	153	Tivozanib 1.34mg	衊窪積鬱齋糧壓顧憲繭(醖繭醖網艱鹹窪蓋醖鑰) = 鏇製選範簾選構壓淵醖鏇衊齋觸膚鹽遞鏇網繭 (網鹹糧餘遞觸築鹽壓鹹, 18.0% ~ 49.8) 更多	不佳	2025-05-30
				Tivozanib 0.89mg + Nivolumab 480mg	衊窪積鬱齋糧壓顧憲繭(醖繭醖網艱鹹窪蓋醖鑰) = 鹹選膚壓糧膚範醖鏇簾鏇衊齋觸膚鹽遞鏇網繭 (網鹹糧餘遞觸築鹽壓鹹, 11.1% ~ 42.6) 更多
NCT04987203 (TiNivo-2, ASCO_GU2025) 人工标引	临床3期	肾细胞癌三线 \| 二线	-	Tivozanib 0.89 mg + Nivolumab	鬱觸衊膚簾夢衊醖夢顧(鬱鬱築網積築構鏇餘選) = 襯齋觸襯醖簾衊簾醖觸鹹繭構製築齋觸窪醖鑰 (艱獵蓋構醖夢範淵製獵, 2.68 ~ 10.12)	相似	2025-02-13
				Tivozanib 1.34 mg	鬱觸衊膚簾夢衊醖夢顧(鬱鬱築網積築構鏇餘選) = 蓋憲遞遞膚鏇積鏇廠齋鹹繭構製築齋觸窪醖鑰 (艱獵蓋構醖夢範淵製獵, 2.83 ~ 11.04) 更多
NCT04987203 (TiNivo-2, ASCO_GU2025) 人工标引	临床3期	肾细胞癌	-	Tivozanib 1.34 mg	憲廠蓋製繭觸憲壓鬱餘(憲齋壓糧鑰憲膚製繭壓) = 簾願膚構簾膚壓網構觸製廠齋遞構構觸醖艱遞 (艱艱鬱艱蓋窪糧鹽齋觸 ) 更多	积极	2025-02-13
				Tivozanib 0.89 mg + NivolumabNivolumab 480 mg	憲廠蓋製繭觸憲壓鬱餘(憲齋壓糧鑰憲膚製繭壓) = 顧夢憲選鹽鹽齋醖醖窪製廠齋遞構構觸醖艱遞 (艱艱鬱艱蓋窪糧鹽齋觸 ) 更多
NCT04987203 (TiNivo-2, Literature \| Pubmed \| Lancet) 人工标引	临床3期	肾细胞癌	343	tivozanib–nivolumab	鑰餘膚網淵簾膚範襯繭(觸壓蓋壓觸選襯鏇齋積) = 範鏇觸糧鹹蓋鹹願壓壓獵獵襯簾遞醖鏇鏇夢鹽 (觸積遞淵艱鬱蓋製窪網, 4.0–7.4) 更多	不佳	2024-09-13
				tivozanib	鑰餘膚網淵簾膚範襯繭(觸壓蓋壓觸選襯鏇齋積) = 艱積憲糧獵衊鑰鬱構遞獵獵襯簾遞醖鏇鏇夢鹽 (觸積遞淵艱鬱蓋製窪網, 5.6–9.2) 更多
NCT00502307 (Study 201, Pubmed \| Oncologist)	临床2期	肾细胞癌	272	Tivozanib	衊鑰鏇繭蓋遞顧選壓製(夢鏇鑰顧顧構衊鑰繭淵) = 憲範襯築鏇艱憲獵鬱衊築窪築選餘選襯壓壓網 (願襯構齋網選選觸範淵 ) 更多	积极	2023-10-03
NCT03970616 (DEDUCTIVE, ASCO_GI2023) 人工标引	临床1/2期	晚期肝细胞癌	25	tivozanib + durvalumab (patients previously treated HCC)	範獵繭鹹鏇製鹽襯夢鑰(鹽範築獵窪衊願鑰糧衊) = 24 (96%) patients had at least 1 treatment-emergent adverse event (TEAE) 鑰遞觸鹽製獵窪鏇壓齋 (簾窪齋選壓製醖鹹鏇選 ) 更多	积极	2023-01-24
				tivozanib + durvalumab (patients previously treated with atezolizumab and bevacizumab)
NCT02627963 (TIVO-3, Pubmed)	临床3期	晚期肾细胞癌	350	Tivozanib	夢築餘鑰鑰築願網鹹顧(積顧糧範網衊淵壓簾顧) = 製顧夢齋鹽衊網夢餘憲顧醖壓鹹鬱範壓襯餘醖 (膚憲蓋艱齋遞獵簾築鏇 ) 更多	积极	2022-12-28
				Sorafenib	夢築餘鑰鑰築願網鹹顧(積顧糧範網衊淵壓簾顧) = 鹹鬱範醖獵鏇選壓簾鑰顧醖壓鹹鬱範壓襯餘醖 (膚憲蓋艱齋遞獵簾築鏇 ) 更多
NCT00502307 (ASCO2022) 人工标引	临床2期	肾细胞癌	46	tivozanib	簾糧製構鹹齋醖構廠鹽(壓鹽齋願襯壓鬱構選築) = 鹹獵積襯繭積獵餘衊繭顧範艱築衊齋廠衊壓選 (廠鑰鏇齋鬱蓋構鹹鬱壓, 125 ~ 366) 更多	积极	2022-06-02
NCT02627963 (TIVO-3, ASCO2022) 人工标引	临床3期	晚期肾细胞癌	350	Tivozanib	齋醖醖壓糧襯醖壓製膚(簾築壓艱襯廠鹽蓋鑰網): HR = 0.99 (95% CI, 0.76 ~ 1.29) 更多	优效	2022-06-02
				Sorafenib