Pheochromocytoma

放射性药物疗法研究企业Convergent Therapeutics（以下简称Convergent）再添一员“猛将”。 2024年12月11日，美国生物技术公司Convergent宣布任命Barbara Duncan为其董事会成员。 Barbara Duncan女士是宾西法尼亚大学沃顿商学院工商管理硕士，拥有超过25年的财务管理经验，目前在Atea Pharmaceuticals、皮下药物递送领头羊Halozyme Therapeutics和Ovid Therapeutics三家上市生物制药公司的董事会和各个委员会任职。核药企业Fusion在去年6月被阿斯利康宣布以约24亿美元的价格收购。收购前，Barbara还担任该公司的董事长。 2023年，Convergent完成了奥博资本和RA Capital Management领投，Invus参投的9000万美元A轮融资。去年9月又获得由Novo Holdings（诺和控股）领投的A+轮融资4000万美元。至此，Convergent的A轮融资总额增加到1.3亿美元。 01 25年+开发研究，脱胎于康奈尔大学 Convergent Therapeutics Inc.成立于2020年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥。Convergent是一家临床阶段的制药公司，专注于为前列腺癌和其他癌症开发下一代放射性药物疗法。 Philip Kantoff博士是Convergent的首席执行官兼联合创始人，同时担任哈佛Dana-Farber 癌症研究所（DFCI）实体瘤肿瘤学部的主任以及泌尿生殖系统肿瘤学中心的主任。 在创办Convergent之前，Kantoff博士在世界最大的癌症研究中心纪念斯隆—凯特琳癌症中心担任了六年的医学系主任，在治疗癌症患者的同时开发生物标注物和癌症疗法。 如果说Kantoff博士是Convergent的躯干，那放射抗体技术和前列腺特异性膜抗原（PSMA）领域先驱Neil Bander博士就是Convergent的核心。 Neil Bander博士是Convergent联合创始人兼首席科学官，目前就任威尔康奈尔医学院的前泌尿肿瘤学教授。过去25年间，他曾带领团队开发了第一个针对PSMA的单克隆体，并验证了PSMA作为前列腺癌和其他癌症治疗靶点的有效性。 Convergent的核心专有技术—双靶向放射性核素治疗（RNT）便是来自Bander教授的研究，目前已得到康奈尔大学授权。 02 基于α粒子，最大程度减少治疗副作用 放射抗体是一种靶向治疗，其中抗体与放射性有效载荷相关联。这种放射性有效载荷具有通过从内部来破坏细胞来杀死癌细胞的能力。每种放射抗体都是通过精心选择对特定癌症靶标具有高亲和力的抗体而制备的。这使得放射抗体能够归巢并锁定在癌细胞表面。一旦附着，放射性抗体就会被吸入细胞中，将放射性有效载荷输送到细胞核附近，最终杀死癌细胞。 然而，放射治疗是把双刃剑，在杀死癌细胞的同时，也会对周边的健康组织造成无法修复的损伤。经过放射性治疗后，患者可能会出现四肢乏力、恶心呕吐、皮肤变黑等症状。 为此,Convergent基于其专有技术改进了当前放射疗法的局限性。与其他技术相比（包括那些依赖于β发射同位素的技术，如Lu-177），发射α的放射性抗体具有更高的精度和效力，虽然还达不到“0”副作用，但也能在最大程度上减少对其他健康组织的损害，减轻放疗副作用。  α较β粒子的优势  图源:Convergent官网 Convergent公司凭借对α粒子的了解和双靶向放射性核素治疗技术的灵活运用，已经开发了其主要管线产品CONV01-α（Ac-225 rosopatamab tetraxetan）。α粒子具有强大的短程特性，射程相当于几个细胞直径（＜100μm），可最大限度地减少对健康邻近细胞和组织的辐射暴露。当与其专有抗体结合时，便会形成一种有效且精确的放射抗体，能够特异性靶向癌细胞并将放射性有效载荷直接输送到细胞中。 α核素的机制相较于传统β核素更为复杂，存在许多未知领域，其开发极具挑战。首先，这些药物必须具有极高的靶向性，以减少对正常组织的损害。其次，需要克服Actinium-225（释放α粒子的放射性核素之一，通过DNA双链断裂杀死癌细胞）衰变时可能产生的反冲效应，这可能导致药物脱靶。此外，Actinium-225的供应量稀缺也是一个主要问题，因为目前只有少数几个中心能够生产这种核素，且数量有限，无法满足全球医药常规治疗的需求。 拜耳研发的镭-223药物Xofigo是目前唯一获得批准的α发射疗法。根据《靶向阿尔法疗法市场规模、药物批准、专有技术和临床试验洞察（2024）》，目前有超过20种α粒子发射性药物正在进行临床试验。2024年11月，SK Biopharmaceuticals与韩国放射医学科学研究所（KIRAMS）宣布合作，旨在发现和开发使用α粒子放射性同位素Actinium-225的放射性药物候选物。 03 同类最佳，主要候选药物已进入Ⅱ/Ⅲ期临床开发阶段 根据2024年“《柳叶刀》前列腺癌重大报告”（The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases）的预测，全球前列腺癌病例数将从2020年的每年140万例增加到2040年的每年290万例。 早在去年4月，Convergent的主要候选药物CONV01-α的IND申请就获得了FDA批准。紧接着在9月完成了II期临床首例患者给药，证实其对抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的安全性和有效性。 CONV01-α是一种专有的、同类最佳的Actinium-225标记放射抗体，靶向几乎所有前列腺癌细胞表面表达的蛋白质（抗原）。它结合了抗体的精确性和药代动力学特性，以及α发射型放射性核素的肿瘤杀伤潜力，在精确辐射杀死癌细胞的同时还能保留健康组织。 具体来说，CONV01-α与其他抗体的区别在于能同时使用抗体和α放射性核素。在利用抗体的选择性和α放射性同位素的肿瘤破坏潜力时，Convergent的放射抗体能以有效的局部辐射精确靶向癌细胞。 选择α放射性核素是研发成功的充分条件，而将其与高选择性抗体配对则是创造有效治疗癌症的疗法的必要条件。 单克隆抗体对PSMA等靶标具有更大的亲和力，它能提供更好的肿瘤内化和保留效果，从而使药物的效力更强，所需剂量更少，总体辐射剂量也更低。相比之下，β或α小分子配体则没有这些优势。  抗体作用机理 图源：Convergent官网 此外，通过将Actinium-225与肿瘤靶向抗体连接，在提高肿瘤杀伤辐射传递速度的同时还可以大大降低肿瘤外效应和每个疗程的辐射量，从而提高治疗效果和安全性。 Convergent管线 图源：Convergent官网 目前，Convergent正在进行一项随机、开放标签、多中心的1/2期临床试验研究，旨在评估CONV01-α在mCRPC患者中的安全性和有效性。据其对外披露，结果显示，在威尔康奈尔医学院接受CONV01-α治疗的患者中，67%的患者前列腺特异性抗原（PSA；判断前列腺癌的指标)下降了50%，27%的患者PSA下降了90%。CONVERGE-01的招募工作正在进行中，未来试验的计划仍在继续。 基于对α放射性同位素的开发，Convegent或将利用现有技术开发针对实体瘤的药物。目前处于探索阶段。 Convergent管线 图源：Convergent官网 据动脉网不完全统计，2024年至今，包括阿斯利康、百时美施贵宝在内的多家MNC已投入上百亿美元进军这一领域。近年来，中国在靶向阿尔法粒子放疗领域也取得了显著进展。 2021年7月7日，西南医科大学附属医院完成了我国首例225Ac治疗，标志着我国在该领域的实质性突破。同年9月，我国又开展了国际首例转移性嗜铬细胞瘤225Ac-DOTATATE治疗，并取得了理想疗效。 据磐美迪控股，全球范围内α核素的研究尚处于起步阶段，需要在理论与技术方面取得更多进展。 2024年10月，余飞教授团队在《Theranostics》上发表的“Targeting senescence with radioactive 223Ra/B a SAzymes enables senolytics-unlocked One‐Two punch strategy to boost anti-tumor immunotherapy”研究论文，首次从核辐射驱动的旁观者效应角度探讨了α核素的辐射生物学作用。这是我国在212Pb/212Bi应用基础研究领域的先驱性成果，为α粒子放疗的深入研究和临床应用提供了新的视角和理论支持。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

01. 诊疗对简介 简介 图片源自Perspective Therapeutics 212Pb（半衰期为10.64小时）通过β衰变转化为212Bi（半衰期为60.54分钟）。在这一过程中，36%的212Bi释放出能量为6.05 MeV的α粒子，进一步衰变为208Tl；而剩下的64%的212Bi则通过β衰变形成212Po，后者作为一种α核素，释放出能量为8.78 MeV的α粒子。最终，212Po和208Tl都衰变为稳定的核素208Pb。212Pb在衰变成212Bi时，会发射出238.6 keV的γ射线（占比43.3%）以及75-91 keV的X射线（占比36%），这使得212Pb的SPECT成像颇具挑战性，因为这些高能γ射线在患者体内和准直器中容易产生康普顿散射，或将影响成像的精确度和质量。 这张图通过展示203Pb和212Pb的SPECT/CT成像结果，证实了VMT-α-NET肽在肿瘤中的快速摄取和保留特性。在患者#001中，203Pb成像显示了1.5小时和22小时后的肿瘤摄取情况，而在患者#009中，212Pb成像则展示了2.5小时和19.5小时后的肿瘤摄取。这些成像结果表明，两种同位素都可以通过SPECT直接成像，且212Pb在24小时后能产生超过80%的α粒子，与VMT-α-NET肽的生物半衰期相匹配，为肿瘤治疗提供了高剂量率的α粒子照射，同时减少了对正常组织的损害。图片源自Muller et al., Clin. Nucl. Med. 2023; 由回旋加速器产生的203Pb（半衰期为51.87小时）能够发射伽马射线，因此被认为是212Pb的理想显像替代物。在实际可生产用于α粒子治疗的核素中，212Pb/203Pb是唯一可用的元素相同的放射性核素诊疗对。203Pb作为212Pb的诊断核素，可以用于SPECT成像，其成像预测能够准确地反映212Pb治疗配体的药代动力学特性，为临床提供重要的信息。从能量沉积的有效性来看，212Pb以其10.6小时的半衰期，能够在肿瘤中释放高达90%的能量，显著提升了治疗的效率和效果；相比之下，177Lu的半衰期为6.6天，其能量沉积效率为35-40%；225Ac的半衰期更长，达到9.9天，能量沉积效率在25-30%之间。这些数据凸显了212Pb在肿瘤治疗中的优势，使得212Pb在医疗同位素中独树一帜，为患者提供了更为有效的治疗方案。 半衰期与能量沉积效率对比，本图源自ARTBIO 212Pb作为一种新兴的放射性核素治疗手段，填补了传统β治疗（如177Lu或90Y）与高毒性α治疗（如225Ac）之间的空白。225Ac的子核脱靶可能会引发严重细胞毒性，由于其子核素213Bi在肾脏的积累，可能会引起肾功能不全或肾衰竭。与此相比，212Pb通过β衰变转化为212Bi，其后续的衰变过程仅涉及一次α衰变，确保了治疗能量的精准递送，减少了对周围健康组织的损害。在2024年11月，EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry期刊发表了一篇题为“Lead-it-EAZY! GMP-compliant production of [212Pb]Pb-PSC-PEG2-TOC”的论文，该论文深入探讨了203/212Pb在放射治疗诊断学中的关键作用，提供了一种更为安全且有效的放射性核素治疗选项。 02. 224Ra/212Pb发生器 Perspective公司专有技术简化了同位素的运输和212Pb的纯化过程，使得供应更加便捷。图片源自Perspective Therapeutics。 这项研究使用了从Perspective Therapeutics提供的224Ra/212Pb发生器，起始活度为550 MBq 212Pb。通过自动化合成流程，包括使用Pb树脂预处理、C18柱的自动条件设定、反应物混合、加热反应、冷却和稀释等步骤，实现了从发生器中洗脱出212Pb、与前体反应、纯化和收集最终产品的过程。这一过程在Modular-Lab EAZY模块上进行，涉及精确的时间控制和液体转移，以确保高效、稳定和可重复的生产[212Pb]Pb-VMT-α-NET。自动化标记的方法还包括了对产品质量的控制，如放射性纯度、pH值、内毒素水平和放射化学产率（RCY）的测定。 Lead-it-EAZY合成过程 研究者将[212Pb]Pb-PSC-PEG2-TOC（[212Pb]Pb-VMT-α-NET）的手动放射性合成转变为GMP级的合成模块生产方式。整个生产过程，包括C18柱的纯化条件、224Ra/212Pb发生器的洗脱、放射性标记、C18纯化和无菌过滤，都在一个小时内自动完成，可获得适用于患者的[212Pb]Pb-VMT-α-NET。该流程生产出的[212Pb]Pb-VMT-α-NET放射化学产率（RCY）为94.8±3.0%，放射化学纯度（RCP）大于93.8±1.6%，摩尔活度约为15.8 MBq/nmol。在最终注射溶液中，乙醇的含量为9%。与手动合成相比，自动化合成显著降低了操作人员的辐射剂量，从每小时4-8 µSv降低到每小时1-2 µSv，这表明自动化合成不仅提高了生产效率和产品质量，还降低了操作风险。研究结果支持了自动化合成方法的有效性和安全性，为临床应用提供了一种可靠的212Pb放射性药物生产途径。 03. 小结 Lead-it-EAZY流程在十次放射性合成中表现稳定且可重复，产生了高纯度的无菌[212Pb]Pb-VMT-α-NET，可适用于患者应用。通过改变前体，该过程还可以轻松适应其他212Pb放射性药物。研究还涉及了对手动放射性标记的优化，以及将手动过程转移到Modular-Lab EAZY的过程，包括对反应时间、温度和前体浓度的调整。自动化方法在Modular-Lab EAZY上进行了测试，其在常规生产中的可重复性、稳定性和转移性，满足了自动化生产的标准。 04. 赛道概况 目前全球多种正在研发中的212Pb放射性药物：212Pb-DOTAMTATE由Orano Med、RadioMedix和Sanofi原研，主要针对神经内分泌肿瘤和胃肠胰神经内分泌肿瘤，目前处于II期临床试验阶段，研发始于2021年12月10日。ADVC001由AdvanCell原研，用于治疗前列腺癌和去势抵抗前列腺癌，处于I/II期临床试验，研发始于2022年10月26日。 这张图展示了患者在接受两次212Pb放射性药物治疗后，转移性神经内分泌肿瘤胰腺伴肝脏转移的显著肿瘤反应，治疗前后的MIP图像对比显示肝脏转移瘤明显减少，图片源自Perspective Therapeutics。 [212Pb]VMT-α-NET和[212Pb]VMT01均由Viewpoint Molecular Targeting (现为Perspective Therapeutics)原研，分别针对副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、消化道癌症、类癌、胃肠道神经内分泌肿瘤以及葡萄膜黑色素瘤和黏膜黑色素瘤，两者都处于I/II期临床试验，研发分别始于2022年12月05日和2022年12月19日。[212Pb]Pb-PSV359由Perspective Therapeutics原研，针对胃癌、头颈癌、食管癌、卵巢癌和结直肠癌，处于I/II期临床试验，研发始于2024年11月29日。212Pb-DOTAM-GRPR1由Orano Med原研，针对乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌，处于I期临床试验，研发始于2022年03月16日。212Pb-pentixather由University of Iowa原研，用于治疗肺类癌和小细胞肺癌，处于I期临床试验，研发始于2022年09月28日。212Pb-NG001由ARTBIO、Nucligen和核舟医药原研，专门用于去势抵抗前列腺癌的治疗，处于I期临床试验，研发始于2023年02月13日。 图片源自Perspective Therapeutics。 这些药物的研发覆盖了多种肿瘤类型，共同凸显了212Pb作为一种放射性治疗剂的广泛应用潜力及其在治疗多种疾病方面的显著效果。随着临床试验的深入和科研人员的持续努力，预计212Pb放射性药物在2025年还将取得新的突破和进展，这将不仅为肿瘤和罕见疾病患者带来新的希望，也将推动放射性药物治疗领域向前发展，开启精准医疗的新篇章。 ●肿瘤诊疗一体化核药的创新研究——融合“精准靶向+乏氧滞留”双重机制！ ●用于MAO-B成像的新核药！ ●12月核药简讯！Merry Christmas！ ●首个[211At]PSMA-5人体SPECT/CT成像结果正式公布！ 声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。 内容编辑 | 小核 排版设计 | 小核 媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白 xiaoheshuoheyao777（小核微信）

精彩内容 日前，CDE官网显示，山西振东泰盛制药的重酒石酸去甲肾上腺素注射液以仿制3类报产在审。米内网数据显示，重酒石酸去甲肾上腺素注射液在2023年中国公立医疗机构终端销售额超过20亿元，同比增长15.05%。 重酒石酸去甲肾上腺素注射液用于治疗急性心肌梗死、体外循环等引起的低血压；对血容量不足所致的休克、低血压或嗜铬细胞瘤切除术后的低血压，本品作为急救时补充血容量的辅助治疗，以使血压回升，暂时维持脑与冠状动脉灌注，直到补充血容量治疗发生作用；也可用于椎管内阻滞时的低血压及心跳骤停复苏后血压维持。近年中国公立医疗机构终端重酒石酸去甲肾上腺素注射液销售情况（单位：万元） 来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 重酒石酸去甲肾上腺素注射液在近年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额持续扩容，2023年销售超过20亿元，同比增长15.05%。米内网数据显示，重酒石酸去甲肾上腺素注射液有18家企业拥有生产批文，武汉久安药业、福安药业庆余堂制药、石家庄四药等14家过评，山西振东泰盛制药、中润药业、江苏江丰医药、宜昌人福药业等20家均以仿制3类报产在审，获批后视同过评。振东制药此前报产在审产品 来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 2023年至今，振东制药已有5款产品报产在审。其中，马来酸曲美布汀片有望成为第2家过评企业；恩扎卢胺在2023年全球销售额是50亿美元级别的重磅品种，在中国公立医疗机构终端销售额超过3亿元，同比增长超过40%。 资料来源：CDE官网、米内网数据库 注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦