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同写意年度巨献！！大会特设“ADC的天空”分会，7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！当行业竞相寻找 “下一个 PD-(L)1” 时，PD-L1 ADC 却用创新机制证明：破局答案，或许就藏在PD-(L)1靶点本身。辉瑞对PD-L1 ADC寄予厚望，接连押注2款PD-L1 ADC；以复宏汉霖为首的国内药企猛踩油门，希望弯道超车。在2025年ASCO大会上，PD-L1 ADC也确实带来了惊艳表现，对于PD-(L)1耐药甚至更多经化疗、TKI治疗失败的患者仍能展现出色的治疗效果，且市场顾虑的安全性良好。更重要的是，PD-L1 ADC进展并不慢，复宏汉霖的HLX43已经开展2期临床，辉瑞的PF-08046054正在开展1期，宣布计划在下半年启动3期临床。种种迹象表明，PD-L1 ADC的好戏开场了。TONACEA01当PD-L1遇上ADCPD-L1遇上ADC，可能不一样。在ADC大爆发崛起前，PD-L1抑制剂已凭借独特机制大放异彩。罗氏、阿斯利康等企业，均推出销售额可观的抗PD-L1单抗药物。这一现象不难解释。PD-L1作为泛肿瘤靶点，在非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤等癌种中均有表达——部分瘤种阳性率（高表达+中低表达）超过50%，在肺癌中更高达70%，且在正常组织中表达有限。这种特性使得PD-L1抑制剂可通过精准结合的方式，发挥双重机制。一方面，其通过结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1通路，解除T细胞的活化和增殖抑制，恢复肿瘤特异性T细胞的杀伤功能；另一方面，PD-L1抑制剂还能阻断肿瘤细胞表面PD-L1与抗原呈递细胞（APC）表面B7-1的结合，进一步激活T细胞免疫应答。清晰的作用机制，让 PD-L1抑制剂在肺癌等领域表现强势。而ADC药物“精准化疗”的特性，有望为PD-L1靶点开发注入新动能。如上文所述，PD-L1的广谱表达且正常组织低表达的特点，从逻辑上契合ADC药物开发需求。同时，多项研究证实，PD-L1抑制剂可以在肿瘤细胞中可内化，这一特性使PD-L1 ADC的有效载荷能被递送至细胞内靶点，并最终在细胞内释放。种种有利条件表明，借助抗PD-L1抗体递送毒性载荷，或能实现“1+1＞2”的协同效应。以HLX43为例，其兼具ADC靶向杀伤与PD-(L)1免疫检查点抑制的双重机制：毒素可通过靶点内吞进入肿瘤细胞并释放，再借助肿瘤微环境中的旁观者效应进入邻近肿瘤细胞，阻断 DNA复制并诱导细胞凋亡；同时，其PD-L1靶向抗体可激活免疫调节机制，进一步增强抗肿瘤效应。当然，任何药物研发都并非一帆风顺。目前全球PD-L1 ADC玩家有限，主要顾虑集中于该靶点的广谱表达可能引发的毒性问题，以及部分瘤种中PD-L1表达量不足等挑战。而这些顾虑能否被打消，将决定PD-L1 ADC能否打开新战局。从在研的产品来看，结果相对乐观：上述问题还是能够通过ADC分子的设计来规避的。TONACEA02理想照进现实疗效突出、安全性良好，PD-L1 ADC探索者们目前展现了相对积极的结果。寻找下一个PD-（L）1的目的非常明确，旨在克服现有疗法的三大不足：第一，受到PD-L1表达水平的限制，响应比例有限；第二，在有响应的群体中，患者治疗深度有待提升；第三，无法避免耐药问题，需要寻找新的解决方案。目前，在耐药群体市场中，PD-L1 ADC们已展现出可观的战斗力。例如，辉瑞PF-08046054在今年ASCO上的数据显示，在几乎所有接受PD-L1治疗的复发非小细胞肺癌患者中，客观缓解率（ORR）依然有27%。HLX43的战斗力似乎更加强悍，高效低毒是其最大特征。在今年ASCO会议上，复宏汉霖带来了HLX43的1期研究最新结果。该研究分为两部分：Phase 1a探索经历剂量限制毒性（DLT）的受试者比例以及最大耐受剂量（MTD），Phase 1b的主要终点是推荐的二期剂量和ORR。结果方面，Phase 1a、Phase 1b均显示高ORR且带来PFS获益的趋势。其中，Phase 1a纳入了21名不同癌种的患者，中位既往治疗线数为2，最终ORR为36.8%，mPFS为4.2个月；Phase 1b中21名“标准治疗难治”的NSCLC患者（中位既往治疗为3线，全部接受IO治疗失败，部分出现脑转移、肝转移，基线较差）的ORR为38.1%，DCR为81%，mPFS为5.4个月。亚组数据，让医学界对HLX43的未来更加乐观。Phase 1a中，而在相对罕见的胸腺鳞癌（TSCC）这一适应症上，HLX43则带来了新的惊喜，对于这一占据胸腺癌70%左右的恶性高侵袭性肿瘤，现存的后线治疗方案都尚存在较大用药限制，或副反应严重，或疗效不明显，现存疗法客观缓解率仅有25%，或针对特定人群，而HLX43在4例TSCC患者中，达到了75%（3/4）的ORR，也就是3倍疗效的提升，未来或将在这一领域取得突破性疗效。Phase 1b中，无论是鳞状NSCLC，还是非鳞状NSCLC，HLX43都展现了出色的疗效。其中，15名鳞状NSCLC ORR达到40%，DCR为73.3%，同剂量下的非鳞状NSCLC患者也达到了33.3%的ORR和100%的DCR。在4线及更后线治疗的NSCLC人群中，HLX43也取得了38.5%的ORR，所有（100%）脑转移的NSCLC患者均得到了疾病控制，足以看出其治疗潜力。尽管这一数据已经足够出色，但未来可能继续被刷新高度。因为Phase 1b共有3个剂量，分别是2mg/kg、2.5mg/kg或3mg/kg，目前只是读出了最低剂量组的疗效，高剂量组效果可能更惊艳。疗效突出的同时，HLX43的安全性可控。虽然Phase 1a、1b所有患者均经历了治疗相关不良事件（TEAEs），但大多数为1-2级。Phase 1a中，仅4 mg/kg剂量组中1名患者经历了发热性中性粒细胞减少症和白细胞计数减少的DLTs；≥3级的不良事件发生在6名（28.6%）患者中。另外，Ib期2mg/kg剂量组常见3级及以上的不良事件中，未见（0%）血小板、中性粒细胞减少等，且贫血和淋巴细胞减少仅占14.3%，表明HLX43的血液毒性可控。上述数据表明两点。第一，市场担心的PD-L1广谱表达可能引发的毒性问题是多虑的；第二，低血液毒性表明HLX43的毒素在血液中稳定性好，为后续的更多临床研究的开展和联合用药奠定了关键的安全性基础。结合疗效和安全性来看，PD-L1 ADC在耐药群体中已经足够让人期待。未来，PD-L1 ADC可能突破PD-L1表达限制，触及更广泛的实体瘤患者。此前，HLX43在部分PD-L1表达阴性的肿瘤模型中（如肝细胞癌）展现出优异的抗肿瘤疗效。Phase 1a、1b研究，也证实了HLX43是一款广谱抗肿瘤ADC。其疗效不依赖患者生物标志物的表达，无论在鳞状NSCLC，非鳞状NSCLC，脑转移及非脑转移患者，亦或EGFR突变或野生型、PD-L1阳性或不表达/低表达的人群中，HLX43都展现了初步的临床疗效。往前线的治疗，复宏汉霖也已经在推动。据公司透露，HLX43和公司自主研发的PD-1抗体联用临床研究进展顺利并展现出积极的信号。 HLX43临床研究未来将会往一线甚至新辅助治疗等领域延伸。随着临床研究的持续进展，从耐药患者到全人群的覆盖，PD-L1 ADC可能以“老靶点新机制”的姿态，颠覆市场认知。TONACEA03一场关于技术的终极对决当然，谁能最终胜出仍是值得探讨的问题辉瑞的PF-08046054虽在研发进度上具备一定优势，但其作为承接自SeaGen 的资产，技术短板已逐渐显现。该分子搭载的是第二代ADC常用的 MMAE（vedotin）有效载荷，在疗效层面存在天然劣势；且其连接子稳定性不足，血液毒性较为突出。也正因此，辉瑞虽对PD-L1 ADC赛道寄予厚望，却不得不押注更多分子 —— 其新一代PD-L1 ADC药物PF-08046037选用TLR7激动剂作为有效载荷，但目前仍处于临床前阶段，短期内难以兑现价值。对于PD-L1 ADC而言，技术突破是绕不开的核心命题。复宏汉霖HLX43之所以展现出强劲竞争力，源于其从抗体、连接子到载荷、载药量的全链条技术优势在抗体方面，HLX43搭载的是复宏汉霖拥有自主IP的抗PD-L1单抗HLX20。临床前研究显示，其在结合亲和力、功能活动及药代动力学等方面皆与阿替利珠单抗类似。据文献报道，阿替利珠单抗每三周（Q3W）给予4 mg/kg的剂量达到的血清稳态浓度可在超过90%的患者中实现靶点受体饱和占位。预计HLX43在2.0–3.0 mg/kg Q3W的剂量范围可达到与阿替利珠单抗 4 mg/kg相似的受体占领水平，在整个给药间隔期间维持高水平的受体占位。连接子方面，HLX43选择的是TMALIN平台可裂解的三肽连接子，通过半胱氨酸偶联和不可逆接头，在血浆中更稳定，并且可以实现胞内和胞外TME的双重释放。这一方面，可以产生旁观者效应实现增效、扩大治疗窗口；另一方面，这也是触达PD-L1不表达/低表达的肿瘤患者人群的关键。毒素方面，HLX43同样选择了升级，采用新型强效载荷毒素C24——DNA拓扑异构酶抑制剂类毒素。与毒素MMAE相比，C24毒性更强且半衰期更短，在高效杀伤肿瘤的同时，确保了较好的安全性。毒素杀伤力强的同时，HLX43的DAR值约为8，且具有高度均一性。也就是说，高载药量进一步增强了疗效。上述技术组合使 HLX43成为PD-L1 ADC赛道的强力“搅局者”。目前，其研发进度与辉瑞 PF-08046054 高度接近，且已在早期临床中展现出BIC潜力，甚至有望弯道超车，冲击“FIC”地位。从辉瑞的多管线押注到复宏汉霖的全链路创新，PD-L1 ADC 赛道正上演一场激烈的 “技术大航海” 对决。期待未来，PD-L1 ADC上演更多精彩故事。

*仅供医学专业人士阅读参考在近日的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，全球性III期关键临床研究IMforte结果重磅发布，并同步以论文形式登上《柳叶刀》，带来了ES-SCLC一线维持治疗的全新选择：对阿替利珠单抗联合化疗一线治疗后未发生疾病进展的患者，阿替利珠单抗+芦比替定双药维持治疗，对比阿替利珠单抗单药维持治疗，取得了双主要终点-独立评审无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双阳性结果。这是在ES-SCLC领域首个维持治疗取得阳性结果的全球III期研究，是ES-SCLC治疗历程上又一项里程碑式的研究！程颖  教授吉林省肿瘤医院 一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家吉林省肿瘤医院 恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任吉林省癌症中心主任吉林省肺癌诊疗中心主任中国临床肿瘤学会（CSCO) 监事会副监事长北京希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员中国抗癌协会小细胞肺癌专委会主任委员CSCO临床研究专家委员会主任委员CSCO小细胞肺癌专家委员会前任主任委员CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员2023、2024年度临床医学领域“全球高被引科学家”建立维持治疗新标准，引领ES-SCLC治疗持续向前IMforte研究是一项全球、多中心、随机对照III期关键临床试验，共纳入660例ES-SCLC患者，一线给予阿替利珠单抗+化疗诱导治疗4个周期，此后对疾病无进展的483例患者按1:1比例，随机至阿替利珠单抗+芦比替定维持治疗组或阿替利珠单抗单药维持治疗组，治疗至疾病进展或发生不可耐受的毒性，本研究不允许组间交叉（Crossover）。值得注意的是，IMforte研究采用开放标签设计，且未纳入存在中枢神经系统（CNS）转移的ES-SCLC患者，这两点都与芦比替定有关，一方面是因为它的不良反应，如胃肠道和血液学不良事件及处理策略（如使用止吐药、G-CSF等）较易被医生和患者识别，另一方面则是在IMforte研究启动时，芦比替定对存在CNS转移灶患者的临床获益尚不明确。IMforte研究主要疗效终点为独立评审机构（IRF）评估的患者PFS和OS，次要终点则为研究者评估的PFS，客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）等，各项疗效数据均从维持治疗启动时开始评估。IMforte研究设计在本届ASCO年会上，IMforte研究的主要结果以口头报告形式正式公布：阿替利珠单抗+芦比替定维持治疗组患者的mPFS为5.4个月，显著优于对照组的2.1个月，联合方案维持治疗使患者疾病进展或死亡风险显著下降了46%（HR=0.54, P<0.0001），且各预设亚组获益整体一致；两组mOS则分别为13.2个月和10.6个月，联合方案维持治疗使患者死亡风险相对下降27%（HR=0.73, P=0.0174），关键预设亚组中观察到一致的生存获益。IMforte研究PFS、OS数据安全性数据显示，在阿替利珠单抗+芦比替定维持治疗组患者中位治疗时长达到4.1个月，近乎对照组两倍（2.1个月）的前提下，联合方案维持治疗组发生的大多数不良事件，尤其是血液学不良事件仍程度较轻，多数仅为1-2级，提示研究要求的G-CSF预处理策略，可有效应对芦比替定治疗相关血液学毒性；虽然联合方案组的3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率稍高，但整体永久停药率仍较低，反映不良事件大多可管可控。IMforte研究安全性数据IMforte研究PFS和OS双主要终点阳性，实现有统计学意义和临床意义的显著改善，再加上治疗安全性良好，交出的无疑是一份高分答卷，阿替利珠单抗+芦比替定方案也即将由此确立一线维持治疗新标准的地位。专家点评如何提高ES-SCLC患者的生存一直是临床不断攻坚探索的难题，尽管ES-SCLC初始治疗有效率较高，但大部分患者在诱导治疗结束后快速复发，疾病复发后进展迅速，预后极差。如何改善ES-SCLC的生存，有效的维持治疗被认为是巩固一线治疗成果，延长无进展生存时间，进而提高总生存期的重要策略。多年来，ES-SCLC的维持治疗策略不断在进行探索，在经历了非常艰难和曲折的历程后，今年终于迎来了曙光。一、ES-SCLC维持治疗的前世：在困境中的探索在含铂双药化疗作为ES-SCLC标准一线治疗方案时代，针对如何寻找适合的维持治疗策略进行了多样的探索，这时的策略是在诱导化疗结束后，对于疾病未进展的患者探寻有效的维持治疗药物，但是多年来研究进展一直举步维艰。在探索维持治疗的早期阶段，因为SCLC缺乏更多的抗肿瘤药物，对标准EC或EP方案化疗后，维持治疗的探索主要是给予不同化疗药物，几项研究应用口服依托泊苷胶囊维持治疗或者给予拓扑替康等化疗药物维持治疗，但均没有获得生存获益。此后，针对抗血管生成药物在维持治疗阶段的疗效进行了评估，但是无论是大分子的贝伐珠单抗，还是小分子抗血管抑制剂帕唑帕尼等几项II期研究均未达到主要终点。随后，靶向药物、ADC和免疫药物也进行了维持治疗的探索。在PARP抑制剂方面，应用尼拉帕利维持治疗的III期研究结果显示仅有轻微的PFS获益，但OS没有获益；在早期靶向DLL3的ADC药物方面，MERU这项III期研究应用Rova-T进行维持治疗，由于该药物的毒性维持治疗也没有显示出OS获益，并停止在SCLC的研发；进入免疫治疗时代，CheckMate-451研究作为免疫治疗领域第一个，在标准化疗4周期结束后，免疫维持治疗的III期研究，结果显示纳武利尤单抗单药或者纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为维持治疗，两组都没有带来OS获益。因此，无论是化疗、抗血管生成治疗、PARP抑制剂、ADC药物还是免疫治疗，一线采用标准化疗结束后给予维持治疗均纷纷折戟，维持治疗在ES-SCLC一度停滞不前。二、ES-SCLC维持治疗的今生：拨开迷雾见曙光近年来，免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC实现了里程碑式的跨越，目前免疫联合化疗诱导治疗4~6个周期后，给予免疫单药维持治疗成为标准治疗策略。在IMpower133研究的探索性分析中发现，自维持治疗开始阿替利珠单抗组的中位OS和PFS分别为12.5个月和2.6个月，均高于安慰剂对照组的8.4个月和1.8个月，死亡风险和疾病进展风险得到进一步下降（HR为0.59和0.63），意味着在一线ES-SCLC免疫联合化疗带来的生存获益基础上，继续免疫维持治疗同样有着重要贡献。因此，ES-SCLC一线化疗联合免疫治疗后，维持治疗是提高患者生存的重要探索方向。如何能够进一步提高维持治疗的疗效，以及针对SCLC冷肿瘤的微环境特点，多种以免疫为基础的联合治疗策略进行了探索。 在免疫联合化疗维持治疗方面，此次ASCO年会上报告的IMforte研究采用阿替利珠单抗联合芦比替定维持治疗。芦比替定已获批ES-SCLC二线治疗适应证，从作用机制上看，芦比替定不仅有抑制癌基因转录、诱导癌细胞凋亡的主要功能，还在临床前研究中展现了通过减少巨噬细胞数量、抑制肿瘤新生血管形成、诱导癌细胞免疫原性死亡等方式，正向调节肿瘤微环境的作用。在临床研究方面，I期数据表明阿替利珠单抗联合芦比替定作为ES-SCLC二线治疗的ORR为58%，患者中位PFS达到4.93个月，提示该联合方案具有较好的抗肿瘤活性。IMforte研究也是首个在ES-SCLC维持治疗阶段，成功取得PFS和OS双阳性结果的III期研究，实现了在IMpower133研究基础上进一步延长患者生存的目标，在ES-SCLC维持治疗领域具有开创性的意义。在免疫联合抗血管维持治疗方面，DURABLE研究是一项度伐利尤单抗联合安罗替尼对比度伐利尤单抗维持治疗的II期研究，研究显示从诱导治疗开始，度伐利尤单抗联合安罗替尼维持治疗和度伐利尤单抗单药维持治疗组的PFS分别为9.0个月和5.6个月，OS分别为20.4个月和15.4个月，这项研究提示免疫联合多靶点抗血管药物维持治疗是具有前景的研究方向。此外，我们牵头进行的ETER701研究，在诱导化疗开始时给予安罗替尼联合贝莫苏拜单抗四药联合治疗，然后给予安罗替尼联合贝莫苏拜单抗维持治疗，PFS和OS分别6.9个月和19.3个月，PFS和OS数据均得到显著延长，OS延长7.4个月显著优于既往免疫联合化疗一线治疗的历史数据，结果进一步支持免疫联合抗血管维持治疗具有很好的疗效和安全性。在免疫联合DLL3/CD3双抗维持治疗方面，DeLLphi-303 研究是一项塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂维持治疗ES-SCLC的1b期研究，塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂维持治疗的 PFS 为 5.6 个月，安全性良好，为正在进行的塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗维持治疗的III期研究DeLLphi-305研究提供了支持，该研究也可能成为SCLC免疫维持治疗的下一个突破口。在免疫联合PARP抑制剂维持治疗方面，SWOG S1929研究是一项评估阿替利珠单抗联合他拉唑帕利对比阿替利珠单抗维持治疗的II期研究，纳入一线阿替利珠单抗联合化疗治疗未进展且SLFN11阳性ES-SCLC患者，结果显示SLFN11阳性患者联合维持治疗PFS有一定获益趋势；一项I期研究评估奥拉帕利联合度伐利尤单抗维持治疗的疗效和安全性正在进行中，未来仍有待进一步的结果公布。此外，在免疫联合放疗维持治疗方面，一项II期研究在ES-SCLC患者接受阿得贝利单抗联合化疗4~6个周期诱导治疗后，对产生应答的患者给予阿得贝利单抗联合胸部巩固放疗，后续再给予阿得贝利单抗维持治疗。结果显示，中位PFS为10.1个月，中位OS为21.4个月，接受和未接受胸部放疗患者的中位OS分别为22.9个月和13.4个月，与仅接受免疫单药维持治疗的历史数据相比，免疫联合放疗巩固维持治疗的模式患者生存数据有一定提高，但仍需III期研究的进一步验证。三、ES-SCLC维持治疗的未来：探索分子分型和生物标记物指导的治疗在ES-SCLC维持治疗策略中，以生物标记物或分子分型指导的维持治疗策略将是重要的探索方向。目前，尚没有生物标志物来指导SCLC维持治疗的治疗决策。近年来，一些研究对SCLC免疫治疗的生物标志物进行了探索，研究结果显示RB1突变状态、MYC表达、肿瘤浸润淋巴细胞、表观遗传异常和肿瘤新抗原等生物标记物可能是SCLC免疫治疗潜在生物标志物。在一项临床前的研究中，研究者发现SLFN11高表达的细胞系对芦比替定更敏感，SLFN11低表达鼠模型对芦比替定的敏感性明显较低，SLFN11可能预测对芦比替定的敏感性。这些生物标记物在SCLC的应用还有很长的路要走，仍需要更多前瞻性研究进一步的验证。基于分子分型的研究可能为SCLC免疫治疗带来了新的方向。根据关键转录因子的表达，SCLC可分为不同的转录亚型，如SCLC - A、SCLC - N、SCLC - P和SCLC - Y/I等。不同亚型具有不同的生物学特性和治疗敏感性，SCLC - Y/I亚型免疫细胞浸润和检查点分子表达较高，患者的OS有延长趋势；SCLC-P亚型则与较差的预后相关。在免疫联合治疗策略中，SCLC-Y/I亚型显示出预测疗效的潜力；SCLC-A和SCLC-N亚型中DLL3表达较高，可能与对Tarlatamab的治疗应答有关。但转录亚型在预测 ICI 单药治疗效果时存在局限性，多组学整合研究有助于更全面地了解SCLC的生物学特性，分子分型作为免疫治疗生物标志物的可靠性还需更多前瞻性临床研究验证。四、总结芦比替定联合阿替利珠单抗维持治疗的成功标志着ES-SCLC治疗迈出重要一步，新兴治疗策略的发展为SCLC维持治疗提供了新的机遇，随着更多创新型药物在SCLC领域的不断探索以及研究结果的公布，将为ES-SCLC一线维持治疗提供更多治疗选择，未来维持治疗的格局可能进一步多元化。如何筛选维持治疗的获益人群，优化维持治疗的联合策略仍然充满着挑战，随着对SCLC生物学的深入了解和生物标记物的研发，未来有望为SCLC患者带来新的希望。参考文献：[1]Rudin C M, Liu S V, Soo R A, et al. 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