Tislelizumab

2025年以来，港股创新药板块大爆发。三生制药、荣昌生物年内涨幅高达400%，诺诚健华、信达生物、康方生物、和铂医药等股价翻倍。与板块大涨同步，港股创新药ETF基金、港股通创新药ETF、恒生创新药ETF、港股创新药ETF、港股创新药ETF年内涨幅近90%。与此同时，创新药企赴港IPO热潮再起。截至7月9日，已有12家生物医药企业成功登陆港交所，超去年全年上市数量，其中不乏恒瑞医药、映恩生物等重磅创新药企。6月2日，港交所披露，聚焦新一代双抗免疫疗法的创新药企翰思艾泰提交上市申请书。招股书显示，翰思艾泰是一家拥有结构生物学和蛋白质工程、转化医学及临床开发方面自主专业技术及经验的创新生物科技公司，致力开发新一代免疫疗法。2016年至今，翰思艾泰已先后完成3轮融资，IPO前投资者包括北京龙磐基金，贝达药业、杭州泰鲲、杭州红业，金斯瑞等。二度冲刺港交所背后，这家Biotech的野心远不止于此——它不仅是长效抗PD-1单抗普特利单抗（已成功转让至乐普生物）的核心原研方之一，还在讲述“下一代双抗免疫治疗”的国产创新药新故事。01打破当前免疫疗法局限，提前布局下一代双抗免疫治疗翰思艾泰背后站着一支结构生物学蛋白质工程与转化医学并进的创始团队，核心人员都拥有逾30年的广泛研发与连续创业经验。董事长张发明博士本硕毕业于武汉大学，后获得中国科学院生物物理研究所生物化学博士学位，历任于得克萨斯大学西南医学中心、礼来药业、印第安纳大学、武汉大学（药学院兼职教授）。作为一位连续创业者，张发明博士联合创办了中美冠科、华世通药业，涉猎范围包括肿瘤创新药研发、肾病高分子药物开发及生产等领域。2016年，张发明博士创立翰思生物，率领其逐步转型为肿瘤免疫双抗为主的创新药企。在他的领导下，翰思艾泰专注于具有可成药结构及靶向效应的抗体分子的工程化，开创具有较高安全性及有效性的下一代免疫疗法。事实上，翰思艾泰早在2017年已走通创新药早期开发路径，以成功的单抗管线验证其抗体工程平台VersatiBody™。彼时，翰思艾泰与中山康方共同开发了抗PD-1单抗HX008（普特利单抗），后通过一系列股权转让协议转让给乐普生物，为翰思艾泰带来了3.5亿元里程碑现金款项及占销售收入净额4.375%的年度特许权使用费。2022年，普特利单抗获批上市，用于治疗MSI-H/dMMR的实体瘤及无法手术治疗或转移性黑色素瘤。上一代免疫检查点疗法存在若干局限性：一方面，PD-1/PD-L1仅在少部分患者中产生有意义的应答，受益患者有限。根据弗若斯特沙利文报告，按缓解率计，在几乎所有主要癌症类型的患者中，只有约10%至29%的患者能够从PD-1/PD-L1单一疗法中获益。另一方面，PD-1/PD-L1单一疗法耐药性已成为长期治疗的关键问题。由于其他多种免疫检查点的激活，大多数患者在第一代免疫点抑制剂治疗中会获得耐药性，采用联合疗法可能增强药效、同时规避对上一代免疫检查点抑制剂的耐药性。这方面，特定设计的双抗可能具有更大前景，例如最近火爆的PD-(L)1/VEGF双抗AK112与PM8002。押注下一代双抗免疫疗法，成为契合翰思艾泰“提供新一代肿瘤免疫治疗”的关键战略。2022年，翰思艾泰迎来首席执行官兼首席科学官李其翔博士和首席医学官张磊博士，加速推进其技术平台及管线研发。此前，李博士曾任全球知名CRO中美冠科生物首席科学家，长期领导和负责癌症相关的研究与临床前及转化医疗技术平台的开发，包括领导建成用于临床前及转化研究的全球规模最大癌症病人相关的体内体外实验模型库，协助了转化医学研发评估众多FDA近年来批准的治疗癌症新药。与原有结构生物学团队结合，李其翔博士搭建起一支拥有丰富转化研究经验与FDA药效研究经验的转化医学团队，以战略性识别未获满足的医疗需求，助力管线选择合适的适应症，以优化结构生物学团队所设计的分子性能，进而高效执行临床开发策略。同时首席医学官张磊博士给翰思艾泰带来近三十年在MNC癌症药的临床开发的丰富经验，在她领导下快速建立起一支临床医学及运营团队，迅速制定公司的临床开发的战略，正在高效推进多个重要管线的临床开发。02双功能抗体或融合蛋白“破局”，持续改进模块化、灵活性和多样性的VersatiBody™抗体工程平台为克服免疫检查点在肿瘤治疗中的局限性，翰思艾泰的路径是改良目前获批的免疫检查点，创造双功能或多功能抗体模态，即下一代双抗免疫检查点分子。《JAMA》最新数据显示，双抗的临床成功率仅为8%，在分子设计、生产工艺和临床验证等方面均存在固有挑战。双抗结构 不同重链和轻链组合易生成多种错误结构的副产物，造成产率低，提高了下游分离纯化的难度，常使双抗新分子成药性低。行业里有“双抗看平台”的说法。因此，自有抗体工程平台的进化是“下一代双抗管线开发”首先要突破的关键壁垒。从技术路径来看，翰思艾泰进一步改进VersatiBody™平台，进一步走向高度灵活性、多功能性、模块化。据招股书介绍，VersatiBody平台专注于多元化的双特异性抗体形式，支持灵活及可变的分子设计，能够优化新设计分子的成药性、支持多样化靶点配对，从而加速创造出能达到预期有效性，安全性及成药性强的全新分子。平台利用一系列双特异性抗体技术来建构稳定的高适应性分子形式，从而达到最有效的靶点配对及分子构型，以提高疗效和减低毒性。目前该平台已为公司建立了一系列在开发中的重要候选抗体产品管线。● 多样化的结构：根据靶点生物学特性和要求，可设计IgG1、IgG4、对称式（2+2）、非对称式（1+1）及其他格式，以平衡稳定性、可制造性及治疗功能。● 以作用机制为导向的设计：可自订结合区域（例如ScFvs、Fabs、陷阱蛋白、天然配体模拟物）及亲和力调节，以实现精确靶向（例如配体阻断、协同同侧结合、效应功能调节）。● 优化的生物物理特性：透过定制化Fc区工程（例如延长半衰期、效应功能静默）及结构优化，提升药代动力学、安全性及疗效。● 广泛的治疗应用性：已有成功临床及商业化管线HX008验证，成功应用于自有管线，涵盖免疫肿瘤学、炎症/自身免疫等靶点。从靶点来看，翰思艾泰围绕“识别下一代免疫检查点靶点”，如靶向CTLA-4、SIPRa/CD47、OX40，开发具有抗肿瘤协同效应的双功能或多功能分子。这些靶点的过往管线大多由于剂量限制、免疫相关不良事件（irAE）、血液毒性等问题未能大规模临床应用。但近期新机制研究发现，不同免疫检查点的双靶向在抗肿瘤效果方面有协同效应。基于对抗上一代免疫检查点抗性/耐药思路，翰思艾泰在研管线包括：全球首创及唯一临床开发的双功能融合蛋白HX009，靶向PD-1 x SIPRa, 已经完成了在澳大利亚和中国开展的针对晚期实体瘤患者的首次人体I期研究， 目前正在进行临床二期试验；全球首创及唯一临床开发的双功能融合蛋白靶向CTLA-4 x SIRPa的HX044，目前正在进行临床一期试验； HX016-7和HX016-9则是靶向近期创下国产创新药BD新纪录的靶点组合PD-1/(PDL-1) x VEGF而构建的不同新分子等。放眼更广阔的研发及市场端，双抗已成为中国创新药研发与BD的中坚力量。市场端，康方生物依沃西单抗头对头击败“药王”替雷利珠单抗后，基于中国双抗资产的BD交易总额已超200亿美元。研发侧，中国Biotech在2025ASCO年会上发布了34项双抗药物研发里程碑，占ASCO整体双抗研究比例的约49%。据不完全统计，国内已有数十款PD-(L)1双抗进入临床阶段。赛道愈发拥挤下，翰思艾泰的双抗/双功能融合蛋白或将成为“破局之道”。双功能融合蛋白指来自不同基因来源（例如天然蛋白）的两个蛋白结构域通过连接肽融合。融合蛋白具有源自各个组成域的不同功能。因此，双功能融合蛋白可能具备更大的分子量和更长的半衰期，从而延长在靶时间、减少给药频率；蛋白链融合抗体，可能具有多样化的药理作用，以达到更佳的治疗效果；可以通过融合特定的靶向蛋白或配体，实现对肿瘤细胞或病变组织的精准靶向递送，且免疫原性较低、稳定性较高，可能在安全性上表现突出。03全球首个及唯一的PD-1 x SIPRa双功能融合蛋白核心管线HX009为全球首款且唯一进入临床阶段的PD-1/ SIPRa双功能抗体融合蛋白。HX009利用HX008的基本结构，具有双特异性抗体及双功能融合蛋白混合体的特性，通过将人类SIRPα蛋白的细胞外CD47结合结构域嫁接至PD-1重链的C端而构成。一方面，增强免疫激活作用。由于顺式结合到CD8+T细胞， PD-1结合为BsAb的驱动结合，因此有效增强HX009与Teff亲和力（即表观亲和力），解除免疫抑制状态，增强抗体的PD-1疗效。同时CD47-SIRPα通路的阻断也可激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬功能。另一方面，SIRPα结构域已显著降低CD47结合亲和力，目的在于减少与CD47+红细胞及巨核细胞的结合，以降低血液毒性，减轻贫血及血小板减少的风险，亦可降低因CD47在正常组织中广泛表达而产生的抗CD47抗原沉默效应。临床或临床前研究中，这种改善的安全性得以充分地验证。 HX009作用机制，图源招股书仅靠设计端破局，还不足以搭建起足够深厚的护城河——关键还在于选择合适的适应症及其临床市场。首先，切入尚无特效药物的小而精赛道，能够填补临床空白，迅速推进药物绿色通道审批、上市与商业化。HX009首发适应症为R/R（复发性╱难治性）EBV+非霍奇金淋巴瘤，目前尚无针对EBV+非霍奇金淋巴瘤的特异性药物。翰思艾泰团队在转化研究中发现，EBV+非霍奇金淋巴瘤会协同上调PD-L1及CD47，并伴有肿瘤免疫原性增强，因此理想地被HX009所靶向。非霍奇金淋巴瘤约占淋巴瘤的90%，其中EB病毒（EBV）感染约占16%，临床病程更具侵袭性，初诊患者的临床分期多为晚期，且结外受累率可超过80%。根据弗若斯特沙利文报告，全球EBV+非霍奇金淋巴瘤新发病例数量已由2019年的83400例增加至2023年的93500例，复合年增长率为2.9%，并预计于2027年及2031年将分别达到102400例及110800例，复合年增长率分别为2.3%及2.0%。与此同时，中国EBV+非霍奇金淋巴瘤市场在不久的将来将持续快速增长，预计2023年至2027年的复合年增长率为21.0%，2027年至2031年的复合年增长率为15.7%。其次，押注临床治疗与市场需求较大的高度恶性肿瘤，针对上一代免疫检查点抗性问题，迅速抢占市场份额。HX009适应症二为R/R晚期黑色素瘤。近期报告发现，双重靶向肿瘤微环境内Teff上的PD-1及CD47可在增强及维持针对黑色素瘤的抗肿瘤免疫方面发挥重要作用。黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，具有很强的侵袭性和转移倾向。一旦发生转移，治疗难度极大。趋势上，全球黑色素瘤市场将持续快速增长。于2019年至2023年，全球黑色素瘤市场由126亿美元增加至173亿美元，复合年增长率为8.3%。预计于2027年及2031年，全球黑色素瘤市场将分别达到212亿美元及241亿美元，2023年至2027年的复合年增长率为5.2%，2027年至2031年的复合年增长率为3.3%。此外，提前布局联用疗法，同步推进多种实体瘤研发探索。例如，HX009联合抗纤维化药物（如FAKi抑制剂），用于治疗晚期胆道癌；与曲妥珠单抗联合治疗晚期三阴性乳腺癌。截至目前，HX009临床试验进展处于全球领先地位。在澳大利亚首次人体临床试验中，HX009在所有21名接受治疗的受试者中均具有良好的耐受性；临床观察到HX009高于两种单靶点免疫检查点抑制剂的有效性与安全性。目前HX009正在完成治疗R/R EBV+非霍奇金淋巴瘤的HX009-II-02中国临床（Ib/Ⅱa期）；治疗晚期黑色素瘤中国临床（Ib/Ⅱ期）；治疗晚期胆道癌的HX009-II-05中国临床（IIa期）。与此同时，另一条具备全球首创及唯一性的双功能融合蛋白HX044也已进入临床阶段，靶向CTLA-4 x SIRPa。针对已广泛转移至其他解剖部位或已无法对治疗产生反应的实体瘤，HX044尤其针对PD-1治疗产生耐药的患者群体的泛瘤种治疗，包括但不限于非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌及胃肠道肿瘤。HX044旨在打造下一代“CTLA-4”型新分子，以拓宽免疫治疗的有效性与安全性之间的治疗窗口。该分子通过工程改造，显著降低了对CTLA-4或CD47单一靶点的亲和力，从而最大程度减少外周血中靶点非特异性结合引发的免疫相关不良事件（irAE）和血液学毒性。同时，HX044通过协调结合机制，在肿瘤环境中对高表达双靶点的Treg细胞具有更强结合能力，可诱导Treg细胞耗竭，促进肿瘤微环境重塑。在临床前研究中，HX044在抗肿瘤免疫激活方面的效果显著优于传统抗CTLA-4单抗，有望为免疫治疗带来全新的重要突破。目前，HX044正在澳大利亚和中国迅速推进I/IIa期临床研究，已初步显示更好的安全性及潜在的有效性。04布局第二增长线，ADC、自免双抗最快2026年进入临床极具定制化、灵活性的VersatiBody™平台，为翰思艾泰提供了快速推进、高效拓展的早期研发能力，显著体现在其ADC的管线推进之中。首条全新靶点的单抗ADC管线HX111处于临床前阶段，具备全球唯一且First-In-Class ADC潜力，专门靶向亚型淋巴瘤/白血病（涵盖几乎所有ATL、AITL、NK/T及组织细胞淋巴瘤）以及若干表达的靶点受体实体瘤（包括肉瘤及HNSCC等），有应用于大量未满足医疗需求的前景。预计将于2025年底前完成临床前试验，并于2026年第一季度正式进入人体试验。翰思艾泰还布局了一款全新的双抗ADC药物HX116，是一款泛肿瘤新药管线，目前正在临床前开发阶段。预计2026年进行人体试验。另外，一款靶向TRBV12的ADC HX129，同样为First-In-Class管线。临床前研究显示，HX129抗体仅识别特定的 TRBV，并有效清除TRBV特定亚型的淋巴瘤/白血病，因此对其他TRBV亚型的正常T细胞几乎并无毒性。肿瘤之外，翰思艾泰通过自己的autoRx40平台将抗体疗法模态延伸至自身免疫性疾病领域，押注下一代OX40抗体的开发。新靶点OX40是一种I型跨膜糖蛋白，具有共激活功能，是T细胞反应的关键共刺激因子。研究显示，OX40-OX40L阻断可能会改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫疾病中的免疫活性。目前，翰思艾泰已开发了一系列调节OX40通路的候选药物，包括HX035，一种OX40双表位双抗，可增强ADCC活性并有效清除OX40+细胞和拮抗剂效果，具有Best-In-Class潜力，预计将于2026年第一季提交IND申请；HX038，一种OX40/X（未公开靶点）双靶点双特异性抗体，由于其双重靶向能力而具有不同自免疾病的潜在应用。此外，翰思艾泰还手握一条临床阶段肿瘤小分子创新药HX301的大中华区权益，为一款多靶点激酶抑制剂，来自与Traws Pharma的早期共同开发交易。目前正在进行临床二期试验。整体来看，翰思艾泰战略纵深清晰可见，已构建起“技术平台+差异化管线”的双重护城河——从双抗到ADC正是翰思艾泰在“新一代肿瘤免疫治疗”上的延伸，即以“下一代免疫治疗”为核心，向更精准的靶向治疗（ADC）及更广阔的自身免疫领域强势扩张，通过技术平台的复用与协同，形成“机制协同、广泛适应症覆盖”的立体化网络。在经历IPO的关键一跃后，翰思艾泰如何围绕“下一代免疫治疗”打造差异化竞争优势，如何加速推进管线临床与商业化，以拿下关键的市场份额，值得资本市场与投资者持续关注。毕竟，临床患者正热切期盼着下一代双抗免疫治疗能够开启全新的治疗篇章。*封面图片来源：123rf如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。动脉网，未来医疗服务平台