Tislelizumab

转自：蒲公英Ouryao 综合：无忧 2025年8月18日，荣昌生物一则公告引发业界关注：其自主研发的VEGF/FGF双靶点融合蛋白药物RC28的海外权益，授权给全球眼科巨头日本参天制药（Santen），协议总金额13.95亿元！ 这不仅是中国创新药国际化的又一里程碑，更是国内药企研发实力获得全球顶尖巨头认可的有力证明。 强强联合，剑指全球眼科蓝海 核心资产： RC28-E 注射液是由荣昌生物自主研发的针对眼部新生血管性疾病的VEGF/FGF双靶标融合蛋白药物。 2025年5月7日，其治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的Ⅱ期临床试验结果在2025年美国眼科与视觉研究协会年会(ARVO 2025)上公布，研究显示该药物在提高DME患者最佳矫正视力(BCVA)、降低黄斑中心区视网膜厚度(CST)以及有效缓解黄斑水肿方面表现出色。2023年，荣昌生物先后启动了该注射液治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)和治疗糖尿病黄斑水肿(DME)的Ⅲ期临床试验。 交易亮点：  近14亿元总价值： 包含可观的首付款、分阶段触发的里程碑付款（覆盖研发、注册、销售里程碑）以及基于未来净销售额的分级特许权使用费。具体首付和里程碑比例是业内关注焦点，体现了参天对RC28潜力的评估和信心。 授权区域： 除大中华区（中国大陆、香港、澳门、台湾）外的全球权益。荣昌保留大中华区的开发和商业化权利。 合作伙伴： 日本参天制药（Santen）——全球顶尖的眼科专科药企，拥有覆盖全球的成熟眼科销售网络、深厚的市场洞察力和强大的研发注册能力。选择参天，意味着RC28找到了在眼科领域最具专业化和商业化能力的“领航员”。 并非孤例：中国制药人的“出海”启示录 荣昌与参天的合作绝非偶然，它是近年来中国创新药企研发实力跃升、积极融入全球医药创新链条的缩影。以下这些标志性案例，为制药人提供了宝贵的“出海”经验： 1. 百济神州 & 诺华：PD-1单抗“替雷利珠单抗”  交易额： 总额超22亿美元（2019年首签，2021年扩大合作），曾创下中国本土新药License-out金额纪录。 亮点： 覆盖北美、欧洲、日本等主要发达市场。诺华承担绝大部分开发、注册和商业化成本及活动。百泽安®已在欧美获批多个适应症（如食管鳞癌、非小细胞肺癌等），成为首个在欧美主流市场成功商业化的中国自主研发PD-1，为后来者树立了极高的标杆。 启示： 头部MNC的背书和全球运营能力是打开国际市场的金钥匙；产品需具备明确的差异化优势和广泛的适应症潜力。 2. 传奇生物 & 强生（杨森）：BCMA CAR-T“西达基奥仑赛” 交易额： 超10亿美元。 亮点： 合作开发及商业化。Carvykti® 成为首款获得FDA批准（2022年）的中国原创CAR-T细胞疗法，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，临床数据惊艳（高缓解率、长生存期）。 启示： 颠覆性技术（如细胞疗法、基因疗法）是全球稀缺资源，具有极强议价能力；中美双报策略加速全球化进程；与MNC深度绑定可弥补自身生产、CMC及全球供应链短板。 3. 科伦博泰 & 默沙东：多款ADC药物 交易额： 总金额超百亿美元（多笔交易累计），创下中国药企License-out新纪录。 亮点： 默沙东重金押注科伦博泰的ADC技术平台及多个在研管线（如TROP2 ADC SKB264, Claudin 18.2 ADC等）。SKB264在多个瘤种中展现优异数据，已进入关键临床III期。 启示： 平台技术（尤其是ADC、双抗等热门领域）的持续输出能力价值巨大；“管线式”合作成为新趋势；早期建立扎实的临床前和临床数据包是吸引MNC的关键。 4. 和铂医药 & 辉瑞：CCR8单抗HBM1022 交易额： 预付款5300万美元，总金额超10亿美元（2025年）。 亮点： 和铂医药利用其全人源转基因小鼠平台（H2L2） 开发的早期临床前项目获得辉瑞青睐。 启示： 特色技术平台（如抗体发现平台）可产生高价值早期资产；MNC对补充早期管线的需求旺盛；临床前项目的成功授权验证了平台价值变现能力。 5. 君实生物 & Coherus：PD-1单抗“特瑞普利单抗” 交易额： 总额超11亿美元。 亮点： 聚焦北美市场。其鼻咽癌适应症已获FDA批准，成为美国首个且唯一获批治疗鼻咽癌的免疫疗法。 启示： 专注特定高需求但竞争相对较小的适应症（如鼻咽癌）可以作为差异化突破口；与专注于特定领域的Biopharma（如Coherus在肿瘤学）合作也是有效路径。 制药人视角：中国创新药出海的趋势 从以上案例及荣昌-参天合作中，我们可以看到清晰的趋势： 1. 交易标的多元化： 从小分子、单抗到ADC、细胞疗法、融合蛋白、双抗，甚至早期临床前资产和技术平台。 2. 交易金额屡创新高： 从数亿美元到数十亿甚至超百亿美元，中国创新药的价值被全球市场重新评估。 3. 合作模式深化： 从单纯的权益许可（License-out）到共同开发、合资公司等更深层次绑定。 4. MNC战略调整： MNC更加积极地在中国寻找“Best-in-Class”或“First-in-Class”的优质资产和技术平台，补充自身管线。 5. 出海目的地拓宽： 从新兴市场向欧美日等法规市场进军成为主流。 结语：出海正当时，实力是硬通货 荣昌生物将RC28成功授权给参天制药，不仅是对其眼科创新管线的巨大肯定，也是中国Biotech在全球舞台展示研发硬实力的又一例证。结合百济、传奇、科伦博泰、和铂、君实等众多先行者的成功足迹，中国创新药企的“出海”之路已从涓涓细流汇成澎湃大潮。 对于广大制药人而言，这些案例传递的核心信息是：唯有立足真正的源头创新（FIC/BIC），构建扎实的临床前和临床数据包，拥有全球化的专利布局和视野，并灵活运用BD策略，才能在激烈的全球竞争中脱颖而出，赢得国际顶尖合作伙伴的青睐，最终实现创新价值的最大化。 荣昌RC28出海参天，为中国创新药的国际化画卷再添浓墨重彩的一笔。未来，我们期待更多来自中国的“全球新”药物，在世界舞台上绽放光彩，惠及全球患者。 中国制药人的创新之路，道阻且长，行则将至！

*仅供医学专业人士阅读参考就在三个月前，荷兰癌症研究所的研究人员，在《癌细胞》上发表了一篇文章。他们首次证实，乳腺癌不仅能促进造血干细胞生成中性粒细胞，还能让中性粒细胞往免疫抑制方向极化[1]。这一发现，揭示了血液和肿瘤组织大量免疫抑制性髓系细胞的来源。上个月，约翰斯·霍普金斯大学医学院发现，乳腺癌原发灶的中性粒细胞，可以通过中性粒细胞胞外陷阱（NET）阻断血管，导致肿瘤坏死，进而促进肿瘤的转移[2]；上周，中科院/山东大学的研究人员还发现，乳腺癌可以远程激活中性粒细胞，导致NET形成，最终促进乳腺癌的肝转移[3]。将上述几个研究放在一起看，可以发现乳腺癌将中性粒细胞的促癌功能发挥到了极致。一方面深入骨髓，诱导大量免疫抑制性中性粒细胞产生；另一方面利用中性粒细胞的NET，从促进癌症脱离原发灶和在转移灶定殖两个方面，促进癌症转移。📣📣📣今晚9点，一起听老编辑唠嗑↑↑↑实际上，中性粒细胞对乳腺癌的帮助，远不止这些。近日，由南京鼓楼医院魏嘉/李颜和康奈尔大学医学院Taha Merghoub领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Cell上发表一篇重要研究论文[4]。他们首次系统分析了未成熟中性粒细胞在骨转移微环境中的关键作用，并发现乳腺癌等肿瘤可以通过一种分泌蛋白DKK1，促进成熟的中性粒细胞变成表达CHI3L3的未成熟中性粒细胞，进而发挥免疫抑制作用，导致癌症骨转移灶对免疫治疗不敏感。值得注意的是，只要阻断DKK1，就可以促进中性粒细胞成熟，从而改善免疫微环境，诱导骨转移灶缩小，并增强多种骨转移小鼠模型对免疫治疗的反应。南京大学的施涛和刘威是论文的共同第一作者。众所周知，骨是癌症转移的常见部位之一。在肺癌、乳腺癌和前列腺癌中，骨转移的发生率可高达40%-90%。骨转移非常凶险，免疫治疗几乎拿它没有办法。至于背后原因，可能与骨转移的免疫微环境有关。南京大学的研究人员在分析乳腺癌小鼠模型的骨转移灶免疫细胞谱系之后发现，中性粒细胞占比最高（尤其是未成熟的中性粒细胞，占比能达到全部中性粒细胞的80%），甚至超过了巨噬细胞。基于骨转移癌症患者的分析，也得到了类似的结论。值得注意的是，中性粒细胞示踪实验显示，成熟的中性粒细胞向未成熟状态的转化，可能是骨转移微环境中未成熟中性粒细胞增加的原因。为了找到诱导中性粒细胞表现为未成熟状态的原因，南京大学的研究人员分析了乳腺癌细胞系的分泌蛋白组，发现只有Dickkopf1（DKK1），在乳腺癌患者骨转移灶中的表达水平高于其他转移部位。基于“癌细胞系百科全书”（CCLE）的数据集，研究人员发现，DKK1的表达与肺癌、胃癌和乳腺癌细胞系的骨转移潜能呈正相关。而基于鼓楼医院的健康供体和胃癌患者的血清样本分析显示，发生骨转移的胃癌患者血清中DKK1水平最高，以及接受治疗后病情进展的骨转移胃癌患者血浆DKK1水平升高，而且肿瘤或血浆中DKK1水平较高的胃癌患者，无骨转移生存期显著缩短。毫无疑问，DKK1应该在骨转移微环境中发挥着关键作用。于是，研究人员就用DKK1处理成熟中性粒细胞，发现DKK1处理会导致它的存活时间延长，还会降低与中性粒细胞成熟状态相关的表面标志物的表达，增加未成熟中性粒细胞的比例。显然，癌细胞释放的DKK1确实驱动了未成熟中性粒细胞形成。后续的机制研究发现，DKK1会与中性粒细胞表面的CKAP4相互作用，激活中性粒细胞中的PI3K-AKT通路，进而促进中性粒细胞表面标志物的改变；此外，DKK1还会诱导中性粒细胞中p-STAT6表达增强，促进CHIL3L3的高表达。两相叠加，CHIL3L3高表达的未成熟中性粒细胞就形成了。在将从乳腺癌小鼠模型骨转移灶中分离出的未成熟中性粒细胞，与无瘤小鼠脾脏中分离出的CD8阳性T细胞共培养之后，会发现T细胞中与增殖相关的蛋白水平下降，分泌IFN-γ的能力下降，诱导肿瘤细胞凋亡的能力也显著受损。值得注意的是，与来自于原发或肺转移小鼠骨髓的中性粒细胞相比，骨转移病灶的中性粒细胞免疫抑制能力更强。在后续的实验中，研究人员还证实，抗DKK1抗体能以中性粒细胞依赖的方式，改善骨转移灶的免疫微环境，进而控制乳腺癌骨转移的进展。更重要的是，抑制DKK1可以促进中性粒细胞的成熟，并增强PD-1抑制剂治疗骨转移的效果。值得一提的是，目前抗DKK1抗体DKN-01正处于临床测试阶段。有初步数据表明，在DKK1高表达的胃癌中，DKN-01联合PD-1抑制剂和化疗的客观缓解率达到了90%[5]。由此观之，DKK1抑制剂的未来可期。参考文献：[1].Garner H, Martinovic M, Liu NQ, et al. Understanding and reversing mammary tumor-driven reprogramming of myelopoiesis to reduce metastatic spread. Cancer Cell. 2025;43(7):1279-1295.e9. doi:10.1016/j.ccell.2025.04.007[2].Adrover JM, Han X, Sun L, et al. Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis. Nature. Published online July 16, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09278-3[3].Tian P, Wu Q, He D, et al. Breast cancer induces CD62L+ Kupffer cells via DMBT1 to promote neutrophil extracellular trap formation and liver metastasis. Cell Discov. 2025;11(1):68. Published 2025 Aug 12. doi:10.1038/s41421-025-00819-8[4].Shi T, Liu W, Luo Y, et al. CHI3L3+ immature neutrophils inhibit anti-tumor immunity and impede immune checkpoint blockade therapy in bone metastases. Cancer Cell. Published online July 29, 2025. doi:10.1016/j.ccell.2025.07.007[5].Klempner S J, Sonbol B B, Wainberg Z A, et al. A phase 2 study (DisTinGuish) of DKN-01 in combination with tislelizumab+ chemotherapy as first-line (1L) therapy in patients with advanced gastric or GEJ adenocarcinoma (GEA)[J]. 2023. JCO 41, 4027-4027(2023). doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4027本文作者丨BioTalker