Anaplastic Large-Cell Lymphoma

点击蓝字 关注我们近日，四川省肿瘤医院林桐榆教授、洪煌明教授团队联合中山大学肿瘤防治中心等国内多家单位，在本领域国际顶级学术期刊《Journal of Hematology & Oncology》（中科院双一区，IF=29.9）发表了国产原研EZH1/2抑制剂HH2853治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）的Ib期临床研究成果。本研究在中国15家中心同步展开，纳入34例r/r PTCL患者，在多种PTCL亚型中展现出卓越疗效，客观缓解率（ORR）达到67.6%，完全缓解率（CR）29.4%，且毒性可控，为r/r PTCL患者提供了新的治疗选择。挑战治疗困境：PTCL治疗现状亟需突破外周T细胞淋巴瘤是一组异质性强、侵袭性高的淋巴瘤亚型，整体预后较差。常见亚型包括非特指型外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）及血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）等。即使经过标准一线治疗，许多患者最终仍出现疾病复发或进展，而对于复发/难治PTCL患者，中位总生存时间（OS）仅约6个月，亟需探索新型治疗模式。近年来，尽管JAK/STAT通路抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂及免疫治疗等新兴药物不断拓展了r/r PTCL的治疗选择，但仍远未满足临床需求。因此，开发新一代高效精准治疗药物，已成为亟待突破的重要研究方向。锚定EZH1/2：为PTCL挽救治疗提供中国方案HH2853是中国自主研发的高选择性EZH1/2抑制剂，在临床前研究中显示出卓越疗效，且已在实体瘤I/II期试验中证实安全性良好。本项Ib期临床试验采用剂量递增和扩展设计，纳入全国15家区域医疗中心的r/r PTCL亚型患者。在34例可评估疗效的患者中，尽管大部分患者对既往末线治疗耐药，HH2853依然展现出显著抗肿瘤活性，在23例（67.6%）患者中观察到客观缓解（ORR），其中29.4%达到完全缓解（CR）。疾病控制率（DCR）达73.5%，中位缓解时间（DoR）为14.8个月。值得注意的是，在AITL亚型患者中，HH2853疗效更为显著，ORR高达86.7%。HH2853治疗r/r PTCL肿瘤缓解最佳总体反应及分组统计图毒性可控：良好安全性及耐受性为后续研究奠定基础在本项研究中，HH2853总体毒性可控，主要不良反应为血液学毒性，包括贫血、血小板减少、白细胞减少和中性粒细胞减少。研究中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括血小板减少（20.6%）、中性粒细胞减少（20.6%）、白细胞减少（17.6%）等，绝大多数可以通过支持治疗或剂量调整得到缓解。研究药物相关治疗中断率为41.2%，剂量减少率为23.5%，治疗终止率为2.9%，整体上，HH2853的安全性及耐受性良好。HH2853治疗r/r PTCL不良反应统计图 （上图TEAEs，下图TRAEs）面向未来：II期临床试验加速推进，开启治疗新篇章凭借优异的初步疗效和良好安全性，HH2853已启动针对r/r PTCL更大规模的II期注册临床研究，目前已初步完成研究入组，将进一步验证其在各类PTCL亚型中的疗效及安全性。未来，HH2853有望为全球r/r PTCL患者带来新的治疗希望。该文章为四川省肿瘤医院今年以来发表影响因子最高的原创性论文，林桐榆教授为唯一通讯作者，四川省肿瘤医院洪煌明教授、中山大学肿瘤防治中心陈泽耿博士、郑州大学第一附属医院张明智教授、广西医科大学第一附属医院彭志刚教授为该文章的共同第一作者。同时，该研究入选2023年ASH（美国血液学会）大会口头报告，也是四川省肿瘤医院历史上首次ASH大会口头报告，研究结果引起国际关注。（来源：四川省肿瘤医院）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

摘要：抗体 - 药物偶联物（ADCs）作为一类靶向癌症治疗药物，凭借单克隆抗体的特异性将细胞毒性有效载荷精准输送到肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。本文回顾了 ADCs 的发展历程，详细介绍其组成部分、设计原理、作用机制以及在临床试验中的表现。同时探讨了面临的挑战，如脱靶毒性、耐药性和蛋白质聚集等问题，并提出相应的解决策略。ADCs 在癌症治疗领域优势显著，未来通过技术创新和联合治疗有望取得更大突破，为患者带来更多希望 。一、ADCs：癌症治疗的 “魔法子弹”癌症是全球健康的重大威胁，传统化疗药物虽能治疗癌症，但存在治疗窗口窄、副作用大的问题 。抗体 - 药物偶联物（ADCs）应运而生，它由单克隆抗体、细胞毒性有效载荷和连接子组成，能像 “魔法子弹” 一样，精准地将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞，减少对正常细胞的伤害 。ADCs 的发展经历了多个阶段，早期产品存在诸多问题，不过随着技术进步，如今已取得显著进展，在癌症治疗中展现出巨大潜力 。二、ADCs 的关键组成与设计单克隆抗体：精准导航仪：单克隆抗体在 ADCs 中起着关键的靶向作用 。目前常用的抗体骨架是免疫球蛋白 G（IgG），尤其是 IgG1。选择合适的抗体时，需要考虑其对肿瘤相关抗原的特异性、亲和力、免疫原性等因素 。高特异性的单克隆抗体能确保 ADCs 准确地找到肿瘤细胞，提高治疗效果，降低副作用。靶抗原：治疗的关键靶点：靶抗原的选择对 ADCs 的疗效至关重要 。理想的靶抗原应在癌细胞上高表达，而在正常细胞上低表达或不表达，同时还应具备良好的内化特性，便于 ADCs 进入细胞发挥作用 。例如 HER2 受体在癌细胞上的表达量远高于正常组织，是一个常用的靶抗原 。生物信息学和计算机辅助药物筛选技术的发展，有助于更精准地选择靶抗原。连接子：稳定与释放的平衡者：连接子是连接细胞毒性有效载荷和单克隆抗体的重要部分，它的稳定性和裂解特性会影响 ADCs 的疗效和安全性 。连接子分为非裂解型和裂解型，非裂解型连接子能确保药物在血液循环中稳定存在，直到被肿瘤细胞内化后才释放；裂解型连接子则能在特定环境下，如肿瘤微环境的酸性条件或特定酶的作用下，释放药物 。不同类型的裂解型连接子，如酸敏感型、酶敏感型和可还原型连接子，各自有着独特的作用机制（原文 Fig. 2，展示各种裂解型连接子的结构）。细胞毒性有效载荷：癌细胞的 “杀手”：细胞毒性有效载荷是 ADCs 发挥抗癌作用的核心部分 。常见的有效载荷包括微管靶向剂、DNA 损伤剂等，它们能在进入肿瘤细胞后，通过不同机制抑制癌细胞生长或诱导其死亡 。例如微管靶向剂通过破坏微管的正常功能，阻止癌细胞分裂；DNA 损伤剂则直接作用于癌细胞的 DNA，引发细胞死亡（原文 Fig. 3，展示不同类型细胞毒性有效载荷的分类）。三、ADCs 的作用机制与临床应用作用机制：精准打击癌细胞：ADCs 通过静脉注射进入血液循环，到达肿瘤部位后，其单克隆抗体部分会与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，然后通过受体介导的内吞作用进入细胞 。在细胞内，根据连接子的类型，药物会以不同方式释放出来，发挥细胞毒性作用，诱导癌细胞凋亡或死亡 。此外，ADCs 还可能产生旁观者效应，对周围未结合 ADCs 的癌细胞也产生杀伤作用（原文 Fig. 6，展示 ADCs 的作用机制示意图）。临床应用：多种癌症的新希望：目前，已有多种 ADCs 获得 FDA 批准用于临床治疗不同类型的癌症 。例如，Mylotarg 用于治疗复发性 CD33 + 急性髓细胞白血病，Adcetris 用于治疗 CD30 阳性的霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤，T-DM1 用于治疗 HER2 阳性的转移性乳腺癌等（原文 Table 2，展示 FDA 批准的 ADCs 相关信息，包括商品名、抗原、有效载荷、连接子类型、疾病适应症、开发者和批准年份等）。这些药物在临床试验中展现出良好的疗效，为癌症患者带来了新的治疗选择 。此外，还有许多 ADCs 正在进行临床试验，有望为更多癌症患者提供有效的治疗方案 。四、ADCs 面临的挑战与应对策略面临的挑战：尽管 ADCs 在癌症治疗中取得了一定成果，但仍面临不少挑战 。脱靶毒性是其中一个重要问题，由于细胞毒性分子可能在血液中提前释放，会对正常组织产生不良影响，不同的药物 - 连接子组合可能导致不同的毒性反应 。肿瘤细胞对 ADCs 产生耐药性也是一大难题，其机制包括降低靶抗原表达、激活药物外排泵等 。此外，ADCs 在开发过程中还可能出现蛋白质聚集的问题，影响药物的质量和疗效 。应对策略：为了克服这些挑战，研究人员采取了多种策略 。针对耐药性问题，可以通过改变细胞毒性药物、调整连接子的亲水性来降低肿瘤细胞的耐药性，或者采用双靶点或双有效载荷的设计，增强对肿瘤细胞的杀伤作用 。在减少脱靶毒性方面，优化连接子的设计，使其更稳定，减少药物提前释放；同时，精准选择靶抗原，避免正常细胞摄取 ADCs 。对于蛋白质聚集问题，在生产和储存过程中优化条件，采用合适的表征方法监测聚集情况 。五、ADCs 的未来展望技术创新：未来，ADCs 的发展将聚焦于技术创新 。通过识别新的肿瘤相关抗原和开发下一代抗体，如双特异性和多特异性抗体，可以提高 ADCs 的靶向特异性，同时作用于多个靶点，克服肿瘤的异质性和耐药性 。在有效载荷和连接子技术方面，引入新型细胞毒性剂，如免疫调节剂、蛋白质降解剂和 RNA 药物等，能够更有效地杀死肿瘤细胞，减少脱靶效应；而改进连接子技术，可以更精确地控制药物释放，提高治疗效果 。联合治疗：联合治疗是 ADCs 未来发展的重要方向 。将 ADCs 与免疫疗法，如免疫检查点抑制剂、癌症疫苗或表观遗传调节剂联合使用，能够增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击，提高治疗效果，降低耐药性的发生 。通过生物标志物指导个性化治疗，根据患者的基因、蛋白质等特征选择最适合的 ADCs，能够实现精准医疗，提高患者的治疗反应和生存率 。拓展应用领域：ADCs 的应用领域有望进一步拓展 。除了癌症治疗，ADCs 在自身免疫性疾病和感染性疾病的治疗中也展现出潜力 。通过将细胞毒性药物或免疫调节药物精准输送到病变细胞，ADCs 可以为这些疾病的治疗提供新的思路和方法 。随着生物制造技术的进步，ADCs 的生产将更加高效、低成本，监管框架也会不断完善，以适应新型 ADCs 的发展 。六、结论抗体 - 药物偶联物（ADCs）作为一种创新的癌症治疗方法，已经在临床实践中取得了显著的成效，为癌症患者带来了新的希望 。尽管目前还面临一些挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，ADCs 在未来有望通过技术创新、联合治疗和拓展应用领域等方式，进一步提高治疗效果，成为个性化和精准医学的重要组成部分，为更多患者带来更好的治疗体验和生存机会 。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

【导读】 人们对可逆性耐药现象的认识有限。这种现象通常与肿瘤细胞的基因改变无关。 4月15日，中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“CCN1 is a therapeutic target upregulated in EML4-ALK mutant lung adenocarcinoma reversibly resistant to alectinib”，本研究中，研究人员通过使用阿来替尼诱导 EML4-ALK 突变型肺癌细胞产生可逆性耐药状态。通过在可逆性耐药细胞系中进行 RNA 测序以检测转录谱的变化，研究人员发现阿来替尼撤药和重复给药后 CCN1 发生了显著变化。靶向 CCN1 可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，并恢复可逆性耐药细胞对阿来替尼的敏感性。进一步的研究表明，CCN1 可通过影响 AKT 磷酸化来影响 VEGFA 的表达，而 NF-κB 的变化会影响 CCN1-AKT-VEGFA 通路的激活。 抑制 NF-κB 或 CCN1 受体可提高对阿来替尼的敏感性，这进一步表明 NF-κB 和 CCN1 可能在克服可逆性耐药中发挥关键作用。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-025-07601-4#Sec20 研究背景 01 肺癌是全球癌症死亡的首要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 85%，其致癌驱动基因改变的发生率很高。在过去的二十年里，致癌驱动基因改变的发现以及匹配的分子靶向疗法的发展，使得非小细胞肺癌的死亡率大幅降低。在各种肿瘤类型中已发现多种 ALK 基因改变，包括 ALK 融合、点突变和扩增。致癌的 ALK 可通过 ALK 融合在几种癌症中被激活，如非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），也可通过点突变在神经母细胞瘤和间变性甲状腺癌中被激活。此外，ALK 扩增作为不良预后因素在某些癌症中也有报道。 为阐明获得性耐药的机制以开发后续疗法，研究人员投入了大量精力。ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药机制可分为“靶向耐药”以及“脱靶耐药”。尽管对耐药机制的理解有所提高，但对于获得性耐药演变过程中发生的变化仍知之甚少。先前的研究在临床环境中报道了“可逆耐药现象”，表现为一些对靶向药物耐药的患者在治疗中断一段时间后可恢复敏感性。这种可逆转的“可逆耐药现象”可能表明由于非基因组机制导致的不完全耐药状态。对可逆耐药的研究无疑将促进对耐药转化的更好理解，并优化临床用药。 CCN1 通过 AKT-VEGFA 通路影响肿瘤细胞 02 为了探究 H3122 AR 细胞中潜在的调控机制，研究人员进行了 CCN1 敲低实验。为排除 ALK 的影响，研究人员还检测了相关蛋白。研究结果表明，CCN1 可以独立于 ALK 调节 AKT 磷酸化的激活。结合 CCN1 敲低后血管生成活性受到抑制以及 VEGFA 水平降低的情况，研究人员推测 CCN1 可能通过调节 VEGFA 来影响血管形成。在 H3122 AR 中过表达 CCN1 也诱导了磷酸化 AKT 和 VEGFA 的表达，支持了其调节功能。然而，CCN1 的过表达并未赋予 H3122 AR 对阿来替尼的耐药性，这表明 H3122 AR 中的耐药机制较为复杂。为了探究 AKT 和 VEGFA 之间的调控关系，研究人员使用了 AKT 抑制剂 MK2206 2HCI 来抑制 AKT 的磷酸化，这导致 VEGFA 显著降低，表明 VEGFA 可能受 AKT 表达的调控。综上所述，研究人员发现，在 H3122 AR 中，CCN1 可通过影响 AKT 的磷酸化水平来影响 VEGFA 的表达。尽管 CCN1 的敲低能够提高对阿来替尼的敏感性，但 CCN1 的过表达并未导致阿来替尼耐药性，这表明潜在的耐药机制较为复杂，CCN1 可能是一个潜在的治疗靶点。 CCN1 通过 AKT-VEGFA 通路影响肿瘤细胞 结论 03 总之，本研究首次表明，CCN1 在调节肺癌细胞的可逆耐药状态方面发挥着重要作用。抑制 NF-κB 或 CCN1 受体能够提高对阿来替尼的敏感性，这表明有前景的联合靶点值得进一步研究。 参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-025-07601-4#Sec20 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2025年4月23日14:00 ▶ "AI驱动的功能基因组学研究——技术突破与前沿应用" 网络研讨会 🕓 线上｜2025年4月24日19:00-21:00 ▶ "解码生命多维密码：组学技术融合如何构建精准医学未来" 对话分享栏目 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情