Anaplastic Large-Cell Lymphoma

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。如果说2024年最火的肿瘤药是什么，当属ADC无疑。根据各大药企披露的财报，14款已上市ADC药物市场规模104亿美元，首次突破百亿美元。第一三共/阿斯利康的神药DS-8201（Enhertu）首次超过Kadcyla成为最畅销ADC药物。6款ADC销售额超过10亿美元跻身重磅炸弹。去年ADC市场规模为73亿美金，2023年市场规模增长40.5%！在医药市场表现不是很景气的当下，这个增幅和市场的规模堪称惊艳。Nature预测，2026年前十大ADC药物的规模将超过164亿美元。中国的ADC市场从2020年开始启动，预计2024年将达到74亿人民币。从市场规模上看，中国市场的体量并不算太大。ADC药物研发中，中国公司的起步虽然比较晚，但是进展迅速。自2021年8月开始，已经有23起ADC相关的交易。我们下面看一下国内外主要的ADC公司的策略和现状。1第一三共/阿斯利康/默沙东提到ADC，那么第一家要提到的公司就是日本的第一三共。第一三共目前应该是当之无愧的王者。第一三共2020年的治疗乳腺癌等癌症的新药Enhertu获批上市，在全球超过30个国家和地区成为处方药。在2023年销售额已经达到23.75亿美元，同比增长113%，超过了罗氏的Kadcyla，成为ADC领域的第一大药物，也被称为“神药”。为什么神呢?第一三共的Enhertu（又称DS8201）可精准灭杀表面有HER2蛋白的癌细胞。可以携带两倍于传统ADC抗癌药的药物，疗效较高。在临床试验中，使用Enhertu的乳腺癌患者的癌症无进展期中位数mPFS为28.8个月，是另一种ADC抗癌药Kadcyla（6.8个月）的4倍。Enhertu的另一个神奇之处在于，它不仅对HER2阳性的患者效果很好，对于HER2呈现弱阳性（HER2低表达），甚至只有微微阳性的患者同样有效。从市场的角度，一下子把市场从20%左右的乳腺癌患者，拓展到了70-80%甚至更大的乳腺癌人群。正是因为非常优异的临床数据，2019年，阿斯利康以69亿美元的总价拿下第一三共的HER2 ADC药物DS-8201。但第一三共不仅仅有DS8201，2023年10月19日，默沙东以220亿美元的总价打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC药物权益。算下来，一款ADC药物的平均售价在73亿美元左右。这是一个天价！拿目前处于临床试验阶段的药物HER3-DXd来说，该药物在肺癌领域也展现出强劲的实力。在名为HERTHENA-Lung01的临床试验中，对接受过EGFR-TKI和铂类药物化疗治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者，使用5.6mg/kg HER3-DXd剂量组中，在中位研究持续时间为13.1个月时间里，患者的中位治疗持续时间为5.5个月，ORR为28.4%，PFS为5.5个月，OS为11.9个月。对于EGFR TKI治疗后出现耐药的患者而言，目前治疗手段相当有限，而HER3-DXd展示出的临床效果，无疑为这部分患者带来了一种新的治疗方案。默沙东看中的另一款B7-H3的ADC药物I-DXd，瞄准的则是小细胞肺癌（SCLC）患者。在肺癌中，小细胞肺癌占所有病例的15%，虽然这一规模不及非小细胞肺癌，但基于肺癌庞大的患者规模，这一适应症的患者群体也不在少数。更重要的是，一直以来小细胞肺癌患者都缺乏有效的治疗药物，预后很差。即便是接受化疗或PD-1/L1抑制剂治疗的小细胞肺癌患者，也会在半年至一年后内出现复发和耐药情况，因此小细胞肺癌对于新药开发需求十分迫切。小细胞肺癌领域，一直是医药研究的禁区，很少有药企在这个领域取得成功。这也是I-DXd的机会所在。在I/II期临床试验中，I-DXd治疗晚期转移性SCLC患者的ORR为52.4%，mPFS为5.6个月，mOS为12.2个月。这一结果，也初步显示出了I-DXd用于治疗SCLC的临床潜力。一般的PD-1/PD-L1的ORR也就在30%上下，超过50%的ORR是非常优秀的数据。在另一款针对卵巢癌的靶向CDH6的ADC药物R-DXd上，第一三共的进度同样全球领先。海外，除了第一三共，布局CDH6靶点的仅有诺华；国内，布局这一靶点的仅有昂阔生物和普众生物。第一三共无疑是ADC全球范围内的王者，其地位短期内尚无人可以撼动。2Seagen/辉瑞2023年3月，辉瑞以430亿美元收购了Seagen公司，以扩展其肿瘤学管线。Seagen是ADC开发方面的先驱公司，迄今为止FDA批准的12款ADC中，有4款使用该公司的ADC技术。Seagen公司拥有的4款获批药物中有三款为“first-in-class”ADC药物，包括靶向CD30的ADC产品Adcetris，靶向nectin-4的Padcev，以及获批治疗宫颈癌、靶向组织因子的Tivdak。此外，Seagen的研发管线中还包括15款处于1/2期临床试验阶段的在研疗法。其中，与荣昌生物联合开发的disitamab vedotin是一款靶向人表皮生长因子2（HER2）的抗体偶联药物，已经在中国获批治疗特定胃癌和尿路上皮癌患者。目前它与Keytruda联用，一线治疗尿路上皮癌患者的3期临床试验已经启动。Adcetris（维布妥昔单抗）在2023年销售额达到16.5亿美元，相比去年同期增长2%，在ADC里属于增长比较慢的。Adcetris是全球第一款获批上市的第二代ADC药物。Adcetris由Seagen公司研制，2009年武田与Seagen达成协议，获得Adcetris除美国和加拿大以外国家的商业化权益。2023年3月，辉瑞宣布以430亿美元收购Seagen。2021年，Adcetris被欧盟批准作为CD30表达的sALCL（复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤）一线治疗药物，成为全球第一个用于一线治疗的ADC。Adcetris已在全球获批多种适应症，包括霍奇金淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤等。2020年5月，Adcetris（安适利）获中国国家药监局批准上市，治疗sALCL或CD30阳性霍奇金淋巴瘤（HL）成人患者。除了Adcetris之外，Seagen还有另一款ADC即Padcev。Padcev是首个获批的针对Nectin-4的ADC，由Seagen和Astellas共同开发。它最初在2019年12月获得FDA加速批准，并在2021年7月获得了完全FDA批准，用于治疗尿路上皮癌。除了单药治疗外，Padcev还在临床试验中与Keytruda联合研究。2023年10月，第三阶段EV-302试验报告了积极结果，该试验评估了Padcev与Keytruda联合治疗未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。与含铂化疗相比，EV-302研究达到了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）两个主要终点。联合治疗组的中位OS为31.5个月，而化疗组为16.1个月，表明与化疗组相比，联合治疗组患者的死亡风险降低了53%。联合治疗组的中位PFS为12.5个月，而化疗组为6.3个月，表示与化疗组相比，联合治疗组患者的癌症进展或死亡风险降低了55%。基于此，2023年12月15日，FDA批准Padcev与Keytruda联合用于治疗la/mUC的成人患者。这种联合治疗是首个获批的替代含铂化疗的方案，后者目前是la/mUC治疗的一线标准治疗方案。Padcev在2023年销售额超过了10亿美元，达到10.63亿美元，同比增长36%。3罗氏除了Seagen和第一三共之外，罗氏也是ADC的先驱公司。罗氏的Kadcyla（Adptrastuzumabemtansine，恩美曲妥珠单抗）由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。2020年1月21日，该药成功在中国获批。它是我国首个上市的抗体药物偶联物（ADC），也是全球首款被批准用于实体瘤的ADC。2021年Kadcyla全球销售额为21.8亿美元，位居ADC类药物销售额首位。但是在2022年Kadcyla的销售额达到顶峰23.9亿美元后，在2023年销售额出现了微小下滑至23.6亿美元。一个重要的原因是DS8201也就是第一三共的Enhertu的强势崛起。从数据的角度来说，DS8201的确比EKadcyla要好很多。在2021年的头对头3期DESTINY-Breast03试验的高水平阳性结果表明：在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，双方共同开发的HER2靶向ADC的Enhertu疗效优于罗氏HER2靶向ADC产品Kadcyla。但是罗氏也不是吃素的。除了Kadcyla之外，罗氏还有Polivy。2023年4月，罗氏宣布维泊妥珠单抗（Polivy）获FDA批准用于联合R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）治疗未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。与R-CHOP组相比，Polivy联合R-CHP组患者的PFS在统计学意义和临床意义上延长，可将患者的疾病进展、复发或死亡风险降低27%（HR=0.73；95%CI：0.57–0.95；p<0.02）。Polivy联合R-CHP组患者的2年PFS率为76.7%（95%CI：72.7–80.8），R-CHOP组这一比例为70.2%（95%CI：65.8-74.6）。2023年，Polivy销售额出现暴增，从2022年的2.2亿美元直接增长到12.0亿美元。2023年1月13日，罗氏制药中国宣布，旗下全球首个靶向CD79b的Polivy两项适应症获得中国国家药品监督管理局批准，分别为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松用于治疗既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；以及联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于治疗不适合接受造血干细胞移植的复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者。此外，罗氏与中国的宜联生物在2024年1月达成全球合作和许可协议，双方将合作开发靶向间质表皮转化因子（c-MET）的下一代抗体偶联药物候选产品YL211（c-MET ADC），用于治疗实体瘤。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元，另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款。根据协议条款，罗氏将获得宜联生物旗下靶向c-MET的下一代ADC项目YL211在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。可见罗氏还将继续押注于ADC，未来虽然Kadcyla可能风头不在，但Polivy风头正劲，其他管线也有望开花结果。4吉利德2020年4月，吉利德的Trodelvy获得FDA加速批准，用于二线或以上治疗转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者，成为全球首个获批用于治疗三阴乳腺癌的ADC。2023年Trodelvy销售额突破10亿美元。从加速获批到跻身重磅，只用了三年，这个成绩仅次于“最佳ADC”Enhertu（DS8201）。TROP-2系人滋养细胞表面抗原2，一种跨膜糖蛋白，它在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤组织中过表达，尤其是三阴乳腺癌，表达率高达90%以上。三阴乳腺癌（TNBC）是一类在癌组织免疫组织化学检查中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人上皮生长因子受体2（HER-2）三项检查结果均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌病例的15%-20%。TNBC具有发病年龄早、肿瘤体积大、侵袭性强，易复发和生存率低的特点，被誉为“最凶险的乳腺癌”，而且现有可选的临床治疗手段有限。在ASCENT试验中，共纳入529例mTNBC患者，评估接受过至少两线既往治疗、其中至少1种针对晚期疾病的不可切除性或转移性三阴乳腺癌患者的疗效。研究显示，无论是否存在脑转移，Trodelvy可使死亡或疾病复发的风险降低57%，两组的中位无进展生存期（PFS）分别为4.8个月和1.7个月。研究还发现，Trodelvy使患者死亡风险降低49%，Trodelvy组、化疗组的中位总生存期（OS）分别为11.8个月和6.9个月。Trodelvy虽然表现突出，但是竞争对手也不少，第一三共的Dato-DXd即为其强大的竞争对手，此外，还有来自中国的科伦博泰借助OptiDC平台自主开发的靶向TROP-2的新型ADC，2022年5月，SKB264大中华区以外地区的权利被授予默沙东。5艾伯维2023年12月，艾伯维以总额达约101亿美元收购ImmunoGen，获得其“first-in-class”抗体偶联药物Elahere（mirvetuximab soravtansine）。ELAHER是美国FDA批准的首个用于铂耐药卵巢癌的ADC药 物，用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性且既往接受过1-3线全身治疗方 案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。中国华东医药的子公司中美华东拥有该产品在大中华区（含中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家临床开发及商业化权益。Elahere的2023年销售额达到3.5亿美元，对于获批一年的药物来说，这是一个非常不错的成绩。此外，ImmunoGen的新一代ADC管线亦补充艾伯维现有ADC平台与管线，其中包括目前处于1期临床阶段的IMGN-151和目前处于2期临床阶段的pivekimab sunirine。前者是用于治疗卵巢癌的新一代FRα靶向ADC，具潜力扩展到其他实体瘤适应症；后者则是一种针对母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的CD123靶向ADC。6其他药企ADC现在是生物制药行业炙手可热的分子，前些年未能及时布局ADC的厂家现在也快马加鞭，开始了ADC领域的跑马圈地。最快的方式无疑是和Biotech合作。2024年1月，强生宣布斥资高达约20亿美元收购Ambrx Biopharma。Ambrx是一家临床阶段的生物医药公司，其利用扩展的遗传密码技术平台来发现和开发下一代ADC和其他疗法来调节免疫系统。其管线包括分别靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）与HER2的抗体偶联药物ARX517与ARX788。ARX517由人源化的抗PSMA单抗与Ambrx专有的强效微管抑制剂AS269连接而成。临床前研究显示，ARX517的癌细胞杀伤有效载荷AS269通过单抗释放到癌细胞中时具有很强的细胞毒性。ARX788则是一种靶向HER2的ADC产品，目前正在针对乳腺癌、胃癌/胃食管结合部（GEJ）癌和其他实体瘤临床试验中进行研究。前列腺癌是一个非常大的癌肿，是男性中第二常见的肿瘤，美国2020年大约有近20万人患前列腺癌，虽然死亡率不高，但仍然是一个无比巨大的市场。强生通过收购入局，进入PSMA市场值得期待。礼来收购了德国初创公司Emergence（后者的nectin-4靶向型ADC采用了Mablink Bioscience授权的连接子技术），随后礼来又收购了Mablink公司，以利用其ADC平台技术实现靶向有效载荷释放和提高药物抗体比。肿瘤巨头百时美施贵宝斥资收购了Tubulis公司的偶联技术，并支付了1亿美元的预付款购买Orum Therapeutics的1期临床抗体偶联蛋白质降解剂（antibody-protein degrader conjugate）项目。此外，百时美施贵宝还进一步通过与SystImmune的合作深化其在ADC领域的布局。GSK通过与豪森药业（Hansoh Pharma）的合作，获得了针对卵巢/子宫内膜肿瘤的ADC在中国以外国家和地区的开发权。阿斯利康和辉瑞也分别从LaNova Medicines和Nona Biosciences获取了ADC项目的许可，进一步彰显了医药行业对于ADC技术的持续关注。— 总结—  大药企主要关注大适应症和主要靶点，以First-in-Class为主要目标。其中第一三共和Seagen无疑是ADC领域的第一梯队。辉瑞是新冠的暴发户，那么其新冠所赚到的钱最主要的去处就是买了Seagen，可谓是All-in-ADC。Seagen被辉瑞以天价收购后，能否发挥出更强大的研发协同效力，尚需时日观察。第二梯队罗氏、吉利德也各自有其强项，其主打ADC药物也有望继续放量增长。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

▎药明康德内容团队报道2024年以来，不少中国创新药企业持续通过在研产品的全球申报，致力于推进创新成果造福全球病患。根据即刻药数数据，2024年第一季度有至少13项中国新药管线获得美国FDA授予快速通道资格（Fast Track Designation, FTD），以及至少14项中国新药管线获得FDA授予孤儿药资格（Orphan Drug Designation, ODD）。值得一提的是，与2023年第一季度相比，今年第一季度获得以上两项资格认定的中国新药在研管线同比增长了3倍（2023年第一季度共计9项），呈现出加速趋势。尤其在抗体偶联药物（ADC）繁花盛开的当下，前述两项名单中有9项为ADC管线。13项FDA快速通道资格，ADC产品为主力在13款获得FDA授予快速通道资格的产品中，8项为抗体偶联药物（ADC），占比达到62%。从这些ADC药物的靶点和作用通路来看，包括CD79b、HER3、FRα、MSLN、Nectin-4、TROP-2和TF等。以下梳理这些ADC产品管线的临床进展以及最新披露的研究数据：SHR-A1921：一款以TROP2为靶点的ADC。它可以与表达TROP2的肿瘤细胞特异性结合，经肿瘤细胞内吞后在溶酶体内水解释放小分子毒素，从而诱导肿瘤细胞凋亡。SHR-A1921还具明显的旁观者效应，可有效杀伤对靶细胞旁的TROP2表达阴性的肿瘤细胞。该药物用于铂耐药复发上皮性卵巢癌治疗的临床申请已获得FDA许可。MRG004A：一款靶向组织因子（tissue factor，TF）的ADC。该产品早前已分别在中国、美国获得临床批准，并获FDA授予孤儿药资格。目前它正在美国及中国进行1/2期临床研究，并在胰腺癌、三阴性乳腺癌及结直肠癌等适应症中观察到抗肿瘤活性信号。9MW2821：一款靶向Nectin-4的ADC。根据迈威生物新闻稿，截至2024年2月20日，9MW2821在2期临床1.25mg/kg剂量组下，单药治疗并完成至少一次肿瘤评定的30例晚期食管癌患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30%和73.3%，其中28例接受过化疗及免疫治疗。该研究仍在继续入组和评估。SHR-A1912：一款以CD79b为靶点的ADC。它可以与表达CD79b的肿瘤细胞特异性结合，经肿瘤细胞内吞后在溶酶体内水解释放小分子毒素，诱导肿瘤细胞凋亡。此次该药物获FDA快速通道资格，用于治疗既往接受过至少2线治疗的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的常见亚型。此前SHR-A1912治疗B细胞NHL的研究已在美国获批临床。DB-1305/BNT325：一款靶向TROP2的新一代ADC。一项正在铂类药物耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中进行的一项1/2期研究初步数据表明，其在标准治疗失败、既往接受过多线治疗的TROP2表达实体瘤患者中表现出良好的抗肿瘤活性，ORR为30.4%，DCR为87.0%。RC88：一种新型间皮素 (MSLN) 靶向ADC，结构包括MSLN靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素。它可通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，介导抗体的内吞，从而将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现肿瘤杀灭。RC88获FDA快速通道资格，用于治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。在此之前，该产品针对上述适应症的国际多中心2期临床研究已获得FDA许可。PRO1184 (Rina-S)：一款以叶酸受体α（FRα）为靶点的ADC。此次该药物获得FDA快速通道资格，用于治疗表达FRα的高级别浆液性或子宫内膜样铂耐药的卵巢癌。根据2023年11月公布的初期剂量爬坡数据，在可耐受剂量下，该药物在既往接受过多线治疗并未经筛选FRα表达水平的卵巢癌和子宫内膜癌患者中展现出良好的抗肿瘤活性。SHR-A2009：一款靶向HER3的ADC。该产品已推进至2期临床，其治疗实体瘤的国际多中心1期临床研究正在开展。根据2023年10月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上的数据，在全瘤种中的ORR为25.0%，DCR为72.2%，中位DoR为7.0个月。NSCLC患者中，ORR为30.0%，DCR为76.7%，中位DoR为7.0个月（94.4%EGFR突变；80.6%患者对3代EGFR-TKI耐药），且SHR-A2009表现出可耐受和可控的安全性。除了以上ADC在研管线，还有其他一些类型的管线也在第一季度获得了FDA授予的快速通道资格，包括百吉生物TIL疗法、凡恩世的Claudin18.2/CD47双抗、亦诺微医药的溶瘤病毒产品、科伦药业的RET小分子抑制剂、以及华津生物的溶瘤细菌生物制品等。（扫描文末二维码，可获得完整的《2024年第一季度中国在研新药获FDA特殊资格认定管线列表》）14项FDA孤儿药资格，癌症管线占半壁江山从产品类型来看，获得FDA孤儿药资格的14款在研管线包含了小分子、抗体、ADC、CAR-T疗法、基于CRISPR的AVV疗法、干细胞疗法，以及蛋白质类药物等。从疾病治疗领域来看，有7款产品（8项认定）的适应症为癌症，占比57%。这些适应症涉及胃癌、慢性粒单核细胞白血病、恶性脑胶质瘤、间变性大细胞淋巴瘤等难治性癌症类型。除了以上肿瘤适应症，获得FDA孤儿药资格的管线还覆盖了一些其它疾病领域。例如：迈威生物的铁稳态大分子调节药物9MW3011，用于治疗真性红细胞增多症；辉大基因的DNA编辑疗法HG302，用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）；方拓生物的AAV基因治疗产品FT-002，用于治疗RPGR基因变异引起的遗传性视网膜营养不良（IRD）；领诺医药的重组酶替代疗法LIN-2003，用于治疗异染性脑白质病（MLD）；睿健医药的干细胞疗法NouvSight 001，则是针对视网膜色素变性系列适应症；以及礼邦医药在研新药AP303，用于治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）等等。扫描下方二维码，可获取完整版《2024年第一季度中国在研新药获FDA特殊资格认定管线列表》（PDF文件）。参考资料来源：[1]即刻药数[2]各家公司公开新闻稿本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2023年是抗体偶联药物（ADC）交易爆发的一年，其中最为引人注目的是辉瑞公司以430亿美元收购Seagen，刷新了ADC领域的交易规模纪录。 ADC领域，辉瑞布局已久。在收购Seagen之前已有2款商业化产品，分别是Mylotarg和Besponsa，来自2009年以680亿美元收购的惠氏（Wyeth）。 收购Seagen后，辉瑞又获得4个已获批ADC产品，包括Adcetris、Padcev、Tivdak、以及合作伙伴荣昌生物开发上市的Disitamab vedotin。同时，Seagen还带来众多临床阶段的ADC管线。另外，辉瑞还从和铂医药引进了一款MSLN靶向ADC。 通过多次交易，辉瑞已成为拥有最多ADC产品的企业。首个ADC艰难的探索之路 追溯辉瑞研发ADC历史，可以发现FDA批准的首个ADC药物Mylotarg（吉妥单抗）就来自辉瑞，于2000年获FDA加速批准上市，用于CD33阳性AML患者。 不过，后来在临床试验未能继续证实这款药物的临床获益，并且显示其与化疗相比具有更高的毒性后，辉瑞公司主动将该药物撤出美国市场。 2017年，鉴于AML患者的迫切需求，Mylotarg重新获得美国FDA批准，用于AML的成人和2岁及以上儿童患者。 同年，辉瑞的第二款ADC药物Besponsa（inotuzumab ozogamicin，奥加伊妥珠单抗）在欧盟和美国获批上市，用于前体B细胞急性淋巴细胞性白血病。 Besponsa是一种靶向CD22的抗体药物偶联物，由Inotuzumab（伊珠单抗），通过可切割连接子，与ozogamicin偶联而成，属于第三代ADC产品。 但是Besponsa市场表现并不突出，2023年收入2.36亿美元，同比增长7.8%。 此外辉瑞还有不少临床前期的ADC管线，但是亮眼管线不多。430亿美元成为ADC富翁 Seagen是ADC领域的先驱公司，有着深厚的ADC研发底蕴，以及众多的ADC管线。 迄今为止全球获批上市的ADC药物共16个，Seagen公司拥有3个自主研发的上市ADC，（Adcetris、Padcev、Tivdak），1个合作开发的上市ADC（与荣昌生物联合开发的Disitamab vedotin），还有2款使用了Seagen的ADC技术（Polivy和Blenrep）。 完成收购Seagen后，辉瑞旗下的已上市ADC药物队伍增至6个，成为拥有最多ADC药物的公司。 图1 辉瑞已上市ADC产品（蓝色）图片来源：辉瑞肿瘤创新日活动PPT表1. 辉瑞已上市的ADC药物来源产品名称/活性成分靶点适应症上市日期2023年销售额（亿美元）2009年收购惠氏(Wyeth)Mylotarg吉妥珠单抗CD33急性髓系白血病上市：美国   2000.05（2010年撤市，2017.09重获FDA批准）——Besponsa奥加伊妥珠单抗CD22前体B细胞淋巴细胞白血病上市：欧洲  2017.07美国 2017.082.362023年收购Seagen（其中，维迪西妥单抗为Seagen从荣昌生物引进）Adcetris维布妥昔单抗TNFRSF8(CD30)淋巴瘤上市：美国  2011.0816.5Padcev Enfortumab vediotinNectin-4尿路上皮癌上市：美国  2019.1210.3Tivdak Tisotumab vedotin-tftvTF宫颈癌上市：美国  2021.090.64爱地希维迪西妥单抗HER2胃癌、尿路上皮癌上市：中国  2021.06未披露资料来源：辉瑞、博药整理Adcetris Adcetris（brentuximab vedotin）是Seagen的首发管线，于2011年首次获FDA批准，用于系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）和霍奇金淋巴瘤（HL）；于2020年5月，获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，进入中国市场。 Adcetris是全球第一款获批上市的第二代 ADC 药物，在临床疗效和安全性上都优于第一代。该药由抗CD30单克隆抗体brentuximab和微管破坏剂MMAE(monomethyl auristatin E)，通过蛋白酶可裂解连接子(linker)连接。这一连接子在血液循环中保持稳定，被表达CD30的细胞摄入后释放MMAE。 Adcetris上市后商业化表现优秀，销售额逐年增长。2023年Adcetris销售额为16.5亿美元，同比增长12%。 2024年3月13日，辉瑞公布Adcetris联合疗法用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者的3期试验积极数据。分析显示，与活性对照组相比，接受Adcetris联合疗法患者的总生存期(OS)获得显著改善。辉瑞将与FDA讨论相关的监管递交，如果成功获批，Adcetris 将从较小的市场拓展到DLBCL这一更大的应用市场。Padcev Padcev（enfortumab vediotin）是Seagen上市的第二款ADC药物，与安斯泰来联合开发，由靶向nectin-4的全人源性IgG1单抗与MMAE通过可裂解二肽连接子连接。 2019年12月，FDA加速审批Padcev上市，用于接受过PD-1/PD-L1抑制剂和铂类化疗药物的局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗，EV-201试验结果显示，相较前期治疗方案Padcev的客观缓解率达44%（55/125）。2021年7月，Padcev获得了FDA完全批准，且将适应症扩展为接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗且不符合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 2023年12月，FDA又提前批准PADCEV联合PD-1单抗K药（帕博利珠单抗）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，成为全球首个获批的“PD-1+ADC”组合疗法。数据显示，联合疗法患者的OS是化疗组患者的近2倍，降低患者死亡风险达53%。图片来源：辉瑞肿瘤创新日活动PPT接下来，Padcev将继续向肌层浸润性膀胱癌（MIBC）进军，包括顺铂耐受和顺铂不耐受人群，Ⅲ期研究EV-304和EV-303的数据将在2026年和2027年读出。图片来源：辉瑞肿瘤创新日活动PPT自Padcev获批上市以来，销售额快速增长，2023年销售额迈过10亿美元门槛，达到10.3亿美元。辉瑞高管曾表示，Padcev具有形成“杰出拳头产品”的潜力，认为其年销售额或能超过30亿美元。后劲十足开发“下一代”ADC平台 在2月底举办的肿瘤创新日活动上，辉瑞宣布，完成Seagen后重组肿瘤部门，将肿瘤药物的开发和商业化纳入一个独立的部门，由公司前研发主管Chris Boshoff领导。 公司将进一步加强ADC药物的开发，正在开发的“下一代”ADC平台，将结合辉瑞的蛋白质工程、抗体设计能力项目和Seagen的ADC技术，瞄准新靶点、改进差异化有效载荷，推出业内最广泛的ADC产品组合。 辉瑞披露的重点推进的临床阶段和临床前的ADC项目有8款。 表2. 辉瑞重点推进的ADC管线来源产品名称靶点适应症研发阶段Seagen（并购）Sigvotatug vedotinIB6非小细胞肺癌临床Ⅲ期Felmetatug vedotinB7H4乳腺癌临床Ⅰ期PDL1V (PF-08046054)PD-L1实体瘤临床Ⅰ期CEACAM5C (PF-08046050)CEACAM5实体瘤临床Ⅰ期35C (PF-08046044)CD30淋巴瘤临床Ⅰ期35T (PF-08046045)CD30血液癌临床Ⅰ期PDL1iT (PF-08046037)PD-L1肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤临床前和铂医药（license in）MesoC2 (PF-08052666)MSLN实体瘤临床Ⅰ期资料来源：辉瑞、博药整理辉瑞在研ADC中多数来自Seagen的ADC平台，其中进展较快的几款使用与Seagen已上市ADC同样的蛋白酶可切割mc-vc-PABC连接子与MMAE组合，例如：Sigvotatug vedotin、Felmetatug vedotin、PDL1V (PF-08046054)。Sigvotatug vedotin Sigvotatug vedotin是一款潜在“first-in-class”整合素β6靶向ADC药物。该药通过对抗体的工程化改造让它对整合素β6（IB6）具有特异性，从而不与其他整合素结合，提高了该ADC的肿瘤选择性。目前正在进行2-3线未经紫杉醇治疗的非鳞状非小细胞肺癌人群的Ⅲ期临床试验，结果预计将在2026或2027年公布。 Felmetatug vedotin Felmetatug vedotin是一款B7-H4定向vedotin ADC，目前处于Ⅰ期临床阶段，初步结果（SGNB7H4V-001）显示Felmetatug vedotin在乳腺癌和其他实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。 PDL1V (PF-08046054) PDL1V是一款潜在“first-in-class”PD-L1靶向ADC。在临床前研究中，该药在PD-L1低表达或表达异质性高的动物模型中也展现出抗癌活性。在PD-L1阳性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中进行的Ⅰ期临床试验中，PF-08046054表现出有利的初步疗效。 在下一代ADC中，辉瑞对payload、linker都进行了改进，例如使用新型TOPO1为payload：CEACAM5C (PF-08046050)、35C (PF-08046044)、MesoC2 (PF-08052666)；新型Auristatin为payload：35T (PF-08046045)；新机制payload：PDL1iT (PF-08046037)。图片来源：辉瑞肿瘤创新日活动PPTCEACAM5C (PF-08046050) CEACAM5C是一款CEACAM5靶向ADC，由Seagen和赛诺菲联合开发，使用具有潜在“Best-in-Class”的TOPO1抑制剂，药物抗体比（DAR）为8。PF-08046050在CRC和肺癌PDX模型中展现出了显著的抗肿瘤效果。目前正在进行Ⅰ期剂量递增研究。图片来源：辉瑞肿瘤创新日活动PPT35C (PF-08046044) 35C 是一款CD30靶向ADC，采用了新的TOPO1抑制剂作为payload，临床前展现出更好的耐受性和质量窗口。 MesoC2 (PF-08052666) MesoC2是一款靶向人间皮素（MSLN）的ADC，来自和铂医药HarbourMice平台产生。2023年12月，辉瑞与和铂医药子公司诺纳生物达成全球权益合作，以5300万美元预付款和近期付款，引进该药。根据协议，诺纳生物获得5300万美元预付款，及最高10.5亿美元里程碑付款和特许权使用费。 35T (PF-08046045) 35T是一款新一代CD30靶向ADC，采用新一代Auristatin为payload，耐受性更好，目前已进入I期临床。 PDL1iT (PF-08046037) PDL1iT是一款新机制的ADC，旨在向肿瘤微环境递送免疫刺激TLR7激动剂，与PDL1抗体相比，PDL1iT表现出更好的疗效。辉瑞预计将在2024年提交IND申请，目标适应症包括NSCLC、HNSCC和黑色素瘤。图片来源：辉瑞肿瘤创新日活动PPT小结辉瑞在ADC领域拥有悠久的历史，曾在2000年推出全球首个ADC药物Mylotarg，但由于安全性和获益问题，2010年无奈撤市；2017年，辉瑞又推出Besponsa，同时带着改良版Mylotarg回归。但或许由于这两个ADC商业回报都不算出色，2023年辉瑞决定并购ADC领域的先驱公司Seagen。 Seagen的加入为辉瑞肿瘤板块注入了强大的活力，带来了三个已上市的ADC产品，其中两个的年销售额更是突破十亿美元大关。不仅如此，Seagen还为辉瑞带来了众多ADC在研管线，通过整合Seagen的研发资源和能力，辉瑞将进一步丰富其ADC产品组合。展望未来，ADC有望成为辉瑞的优势领域，和最重要的收入来源。 参考来源：1. 辉瑞肿瘤创新日活动PPT2. BiG生物创新社：Besponsa：辉瑞第二款ADC，这次“命运”会好点吗？3. Drugs and technology公众号：辉瑞(Pfizer)ADC管线4. 同写意：买下ADC巨头一年后：辉瑞与它的抗肿瘤王国来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 游游责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦