Reactive oxygen species 1 positive non-small cell lung cancer

前言 2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13-17日在西班牙巴塞罗那召开。作为肿瘤领域最具权威的年度盛会之一，本届年会再次云集全球肿瘤大咖、汇聚领域最新进展，为来自世界各地的肿瘤领域专家学者提供一个学习平台，传递有望改变临床实践现状的科研数据，进一步丰富患者的治疗选择。 今天小编特摘选部分大会内容关于肺癌靶向治疗领域里热门靶点突变最前沿的研究成果，给大家进行分享解读！ 摘要概览 肺癌是本次ESMO大会的中心议题之一，重磅研究频出，聚焦肺癌的疗法展现出了多样化。在药物研发方面，针对热门靶点比如EGFR/ALK/HER2/MET，新型药物层出不穷，KRAS抑制剂开始破局，从KRAS G12C扩展到了KRAS非G12C突变；在治疗路线方面，EGFR抑制剂布局更加广泛，从晚期系统治疗到术后辅助治疗，再到根治放化疗后的巩固治疗。 摘要详情 01 摘要号：1253O 标题：NVL-655在ALK融合阳性（ALK+）实体瘤中的I/II期ALKOVE-1研究 背景：NVL-655是一种强效、能穿透血脑屏障的选择性ALK（间变性淋巴瘤激酶）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在解决既往ALK-TKIs（第一代、第二代、第三代）的关键局限性。它在临床前研究中显示出对多种ALK融合和耐药突变的活性，包括对劳拉替尼耐药的复合突变，同时避免与神经毒性相关TRK（原肌球蛋白受体激酶）的抑制。 方法：ALKOVE-1（NCT05384626）I期全球研究招募了接受过预治疗的ALK融合阳性晚期实体瘤患者。主要目的是选择推荐的II期剂量（RP2D）、安全性和疗效（根据RECIST 1.1标准，研究者评估）。数据截止日期：2024年3月23日。 结果：在I期研究中，共有133名患者（131名非小细胞肺癌，2名其他类型）接受了NVL-655治疗（15~200mg，每日一次，口服）。患者之前接受过中位数为3次（范围：1~8次）的先前抗癌治疗，包括第二代ALK-TKIs或劳拉替尼（100%），≥1次的第二代ALK-TKIs和劳拉替尼（79%），≥3次的三种ALK-TKIs（46%），以及化疗（56%）；56%的患者有治疗过/未治疗的中枢神经系统转移病史。未达到最大耐受剂量。150mg每日一次被选为推荐的II期剂量（RP2D），提供了有利的安全性、活性和超过ALK耐药突变目标疗效阈值的暴露量。研究结果显示在所有患者中，客观缓解率（ORR）为38%，中位持续缓解时间（mDOR）为9.2个月，79%患者持续缓解时间大于6个月。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括谷丙转氨酶（ALT）升高（33%）、谷草转氨酶（AST）升高（29%）、便秘（15%）、恶心（12%）和味觉障碍（11%）；2%的患者因TRAEs而停药。 结论：NVL-655在重度预治疗的ALK融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出令人鼓舞的疗效和持久性，包括那些具有ALK单一和复合耐药突变、有中枢神经系统转移、且已经用尽可用治疗方法（包括劳拉替尼）的患者。安全性良好，与ALK选择性、TRK间隔设计相一致。目前正在进行第二阶段注册，注册对象为之前接受过治疗的患者。 02 摘要号：1254MO 标题：Zipalertinib在既往经过Amivantamab治疗且携带EGFR ex20ins突变的非小细胞肺癌中的安全性和抗肿瘤活性 背景：Zipalertinib（CLN-081，TAS6417）是一种新型EGFR-TKI，在既往含铂化疗后EGFR 20ins的NSCLC患者的I/IIa期研究中显示出41%的确认客观缓解率（ORR）和可管理的安全性（JCO 2023）。在此，研究者介绍了Zipalertinib C队列EGFR ex20ins突变NSCLC患者的IIb期REZILIENT1研究数据，这些患者在既往接受过Amivantamab治疗后病情有所进展。 方法：既往至少接受过1次包括Amivantamab在内的治疗后出现疾病进展的患者入组接受Zipalertinib治疗，口服剂量为100mg，每天两次。研究者根据RECIST v1.1评估疗效。稳定的、无症状的或经过治疗的脑转移患者均可入选。 结果：截至2024年3月29日，共有45例患者入组，中位年龄为62岁（33~85岁），既往治疗的中位线数为3次（1~6次），既往铂类化疗43例（96%），既往抗PD1/L1治疗20例（44%），既往EGFR-TKI治疗22例（49%），脑转移病史22例（49%）。发生率≥10%的治疗相关不良反应（TRAEs）包括皮疹（38%）、甲沟炎（36%）、贫血（24%）、皮肤干燥（20%）、痤疮样皮炎（16%）、恶心（16%）和口腔炎（11%）。14例患者（31%）出现了3级TRAE：包括贫血（4例）、皮疹（3例）和肺炎/ILD（3例）。没有出现4级或5级TRAE。导致减量和停药的TRAE各有3例（7%）。在治疗结束时，有30例患者可进行缓解评估（至少2例进行治疗评估或疾病进展/死亡），其中1例（3%）达到完全缓解（CR），11例（37%）达到部分缓解（PR），15例（50%）达到疾病稳定（SD）。ORR为40%，疾病控制率（CR + PR + SD）为90%。中位持续缓解时间（mDOR）尚无法估计，中位无进展生存期（mPFS）为9.7个月。 结论：这是首次系统性地描述一种新型不可逆且选择性的EGFR ex20ins抑制剂的抗肿瘤活性的报告，研究对象是既往接受了Amivantamab治疗、 携带EGFR ex20ins突变的重症NSCLC患者。在这种Amivantamab耐药的情况下，Zipalertinib表现出了良好的疗效，与单用铂类化疗后出现进展的病例相似，而且安全性可控。 03 摘要号：1255MO 标题：PM8002/BNT327联合化疗在EGFR基因突变非小细胞肺癌（NSCLC）中的安全性和有效性II期研究 背景：PM8002/BNT327是一种双特异性抗体，靶向PD-L1和VEGF-A。在此，研究者展示了PM8002/BNT327与化疗联合用于既往经过EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变的NSCLC患者单臂II期研究（正在进行中）的数据，同时探索了肿瘤PD-L1表达与临床缓解之间的相关性。 方法：患者接受PM8002/BNT327+卡铂+培美曲塞治疗4个周期（每3周一次），随后使用PM8002/BNT327+培美曲塞进行维持治疗。主要终点是客观反应率（ORR，根据RECIST v1.1标准）。通过免疫组化（E1L3N抗体；使用肿瘤比例评分（TPS））确定PD-L1表达，这些样本是在EGFR-TKI治疗进展后取得的活检样本，并根据TPS结果分为阴性（＜1%）、低表达（1%~49%）或高表达（≥50%）。 结果：截至2024年4月12日，64名患者进行了PD-L1检测：TPS＜1%有28例（43.8%），TPS为1%~49%有23例（35.9%），TPS≥50%有13例（20.3%）。所有患者均进行了安全性和有效性评估。总体客观缓解率（ORR）为54.7%（35/64，95% CI：41.8-67.2），疾病控制率（DCR）为95.3%（61/64，95% CI：86.9-99.0）。在TPS＜1%组中，ORR为35.7%（95% CI：18.6-55.9），DCR为92.9%（95% CI：76.5-99.1）。在TPS为1%~49%组中，ORR为56.5%（95% CI：34.5-76.8），DCR为100%（95% CI：85.2-100.0）。在TPS≥50%组中，ORR为92.3%（95% CI：64.0-99.8），DCR为92.3%（95% CI：64.0-99.8）。有61名（61/64，95.3%）患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），3级以上TRAEs发生在54.7%（35/64）的患者中。有18名患者（18/64，28.1%）发生免疫相关不良事件（irAEs），3级以上irAEs发生在4.7%（3/64）的患者中。6名患者因TRAEs停止使用PM8002和/或化疗，其中1例发生TRAEs相关死亡。 结论：PM8002/BNT327与化疗联合方案在既往EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变的NSCLC患者中显示出鼓舞人心的抗肿瘤活性和可接受的耐受性；同时，PM8002/BNT327治疗的抗肿瘤活性与肿瘤PD-L1表达水平呈正相关。 04 摘要号：1248P 标题：不可切除的III期表皮生长因子受体突变（EGFRm）NSCLC患者根治放化疗（CRT）后接受奥希替尼（osi）：LAURA中国队列分析 背景：在中国NSCLC患者中，EGFRm疾病的发病率较高（35%~50%）。osi是第三代口服EGFR-TKI，推荐用于EGFRm晚期NSCLC，并作为手术切除的EGFRm NSCLC的辅助治疗。LAURA（NCT03521154）是一项全球性的III期、双盲、安慰剂（PBO）对照研究，旨在评估osi在不可切除的III期EGFRm NSCLC中的有效性/安全性，这些患者接受根治性CRT后无疾病进展。在LAURA中，osi在无进展生存期（PFS）方面具有统计学意义和临床意义的改善。研究者报告了LAURA研究中对中国患者的有效性/安全性的探索性分析。 方法：符合条件的患者为≥18岁，WHO PS 0/1，不可切除的III期EGFRm（Ex19del/L858R）NSCLC，这些患者接受根治性CRT后无疾病进展。参与者按照2：1随机分配至osi组（80mg，每日一次）或PBO组（每日一次），直到盲法独立中心审查（BICR）证实病情进展/停药。在基线时进行影像学检查包括脑部MRI，每8周进行一次至第48周，此后每12周进行一次，直至BICR确认的进展。在BICR确认的进展后，可提供开放标签的osi。主要终点：BICR评估的无进展生存期（PFS）；次要终点包括总生存期（OS）和安全性。数据截止日期：2024年1月5日。 结果：在全球随机分组的216名患者中，40例（19%）为中国人（osi n=27；PBO n=13）。两组之间的基线特征普遍保持平衡，并与全球人口相一致。osi组的BICR评估的中位PFS尚未达到（95% CI：17.4，无法估计），而PBO组为3.7个月（1.8，7.7）。osi组与PBO组的12个月PFS率分别为80%和17%，24个月PFS率分别为71%和8%。研究者评估的PFS与BICR评估结果一致。OS数据不成熟（两组均只发生2例事件）。在安全性方面，两组全部不良事件（AEs）发生率分别为96%和77%，≥3级AEs发生率分别为30%和8%，严重AEs发生率分别为41%和23%，任何导致治疗中断的AEs发生率分别为15%和8%，放射性肺炎的发生率分别为52%和38%，但大部分为1-2级。 结论：LAURA研究中国队列的疗效和安全性数据，均与全球患者人群保持一致，支持根治性CRT后osi巩固治疗可作为中国以及全球不可切除的III期EGFRm NSCLC患者一种新的护理标准。 05 摘要号：1270P 标题：一项单臂、多中心的II期临床试验：Lazertinib用于治疗携带EGFR罕见突变的NSCLC患者 背景：Lazertinib在作为单药治疗以及与Amivantamab联合治疗未经治疗的EGFR激活突变的患者中均显示出显著的临床疗效。先前的临床前实验表明，对于EGFR罕见突变，Lazertinib具有相对较低的IC50。因此，研究者启动了一项前瞻性II期研究，旨在评估Lazertinib 240mg剂量在未经治疗的EGFR罕见突变的NSCLC患者中的有效性。 方法：该研究招募了确诊为携带EGFR罕见突变的NSCLC患者（例如，G719X、S768I、L861Q、G719X + S768I、G719X + L861Q、L861Q + S768I，以及其他如L747S、S720A、E709A、Exon 18缺失等），但不包括常见的EGFR突变（19del、L858R、T790M和ex20ins）。参与者每天接受240mg Lazertinib治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 结果：从2022年4月至2023年5月，研究者从韩国五个不同机构中招募了36名患者，数据截止日期为2024年2月29日。研究队列的中位年龄为67岁（范围：37~82岁），其中58.3%为男性，44.4%为从未吸烟者。在入组时，41.7%的患者有脑转移。中位随访时间为9.4个月（95% CI：4.4-11.1），中位无进展生存期（mPFS）为10.8个月（95% CI：4.4-19.2）。总体客观缓解率（ORR）为50.0%，疾病控制率（DCR）为91.7%。不同突变亚型的ORR如下：G719X（69.2%），L861Q（54.6%），Exon 18缺失（0%），G719X/S768I（66.7%），S768I（50.0%），以及其他（0%）。不良事件导致47.2%的患者需要减少剂量，1名患者因2级肺炎而停止治疗。 结论：该研究强调了Lazertinib 240mg剂量治疗携带EGFR罕见突变的未经治疗患者的临床疗效。值得注意的是，两种最常见的突变，G719X和L861Q，显示出与临床前预期一致的有希望的结果。安全性与之前的注册试验一致，需要进一步探索以证实Lazertinib治疗EGFR罕见突变的临床疗效的必要性，尤其是在更大的患者群体中。 06 摘要号：1256MO 标题：Zidesamtinib（NVL-520）在ROS1融合阳性实体瘤中的I/II期ARROS-1研究 背景：Zidesamtinib是一种脑渗透性、保留原肌球蛋白受体激酶（TRK）活性、高选择性的ROS1-TKI，对多种ROS1融合和包括G2032R在内的耐药突变具有活性。 方法：ARROS-1是一项全球范围内的I期研究，招募经治ROS1融合阳性的晚期/转移性实体瘤患者。主要目标探索II期临床试验推荐剂量（RP2D）以及评估药物的安全性和有效性（根据RECIST 1.1标准，研究者评估）。数据截止日期：2024年3月12日。 结果：在I期研究中，104名患者（99名非小细胞肺癌，5名其他）接受了Zidesamtinib治疗（25~150mg口服，每日一次）。患者既往治疗线数中位数为3次（范围：1~11次），包括：任何ROS1-TKI（99%）；劳拉替尼（55%）、瑞普替尼（21%）或两者兼而有之（67%）；≥2次ROS1-TKIs（69%）；以及化疗（66%）。53%患者有中枢神经系统转移的病史。100mg每日一次被选为RP2D，未观察到剂量与安全性或有效性的关联。未发生剂量限制性毒性或不良反应事件（TRAEs）导致的停药。TRAEs导致减量的发生率为5.8%。最常见的TRAEs是外周水肿（18%）和转氨酶升高（12%）；≥3级TRAEs发生率为7.7%。73名ROS1融合阳性NSCLC患者可评估反应（见表），客观缓解率（ORR）为38%，中位持续缓解时间（mDOR）尚未达到。在携带ROS1 G2032R突变的患者中，瑞普替尼未治的患者ORR为65%（11/17），中位DOR为15.8个月（6，无法估计）；瑞普替尼经治的患者ORR为38%（3/8）。在可测量颅内转移和接受过≥2次既往ROS1-TKIs治疗的患者中，颅内ORR为57%（4/7），颅内持续反应时间范围为1.9+个月~17.3+个月，无颅内进展。 结论：Zidesamtinib在经治的ROS1融合阳性的NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效和持久性，包括那些已经用尽可用治疗方法的患者、ROS1耐药突变（包括G2032R）和/或有脑转移的患者。安全性良好，并且与高度ROS1选择性和TRK保留设计一致。目前正在进行II期患者招募，拟纳入TKI未治和经治的ROS1融合阳性NSCLC患者。 07 摘要号：1289P 标题：来自两项关键性II期试验的疗效和安全性汇总分析：Taletrectinib用于ROS1融合阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 背景：Taletrectinib是一种高效、选择性、具有中枢神经系统活性的下一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出较高且持久的总体缓解率（ORR）、高颅内（IC）缓解率、延长的无进展生存期（PFS）以及抗ROS1 G2032R的强大活性，并且具有良好的安全性。研究者展示了TRUST-I（NCT04395677）和TRUST-II（NCT04919811）2项关键研究的汇总数据。 方法：TRUST-I和TRUST-II是多中心、单臂、开放标签、关键性II期研究，研究对象每日口服一次600mg的Taletrectinib治疗。研究终点包括由独立审评委员会（IRC）评估的ORR（根据RECIST 1.1）、持续缓解时间（DOR）、PFS和安全性。 结果：截至2024年3月29日，从TRUST-I和TRUST-II研究评估了217名患者的疗效：130名TKI未治患者和87名使用过1种ROS1-TKI的患者（中位年龄：56岁；女性：55%；亚洲人：94%；从未吸烟：68%）。在TKI未治患者中，20%有既往化疗史，21%有脑转移。在使用过1种ROS1-TKI的患者中，38%有既往化疗史，46%有脑转移。在TKI未治患者中，确认的ORR（cORR）为92%，颅内ORR（IC-ORR）为76%，中位DOR和中位PFS未达到（NR）。在使用过1种ROS1-TKI的患者中，cORR为54%，IC-ORR为63%，中位DOR为24.9个月，中位PFS为9.6个月。在I期和II期试验中，在每日口服一次600mg的Taletrectinib治疗的331名ROS1融合阳性NSCLC患者中，治疗中最常见的不良反应（TEAEs）是谷草转氨酶（AST）升高（72%；8%为3级），谷丙转氨酶（ALT）升高（69%；10%为3级），和腹泻（62%；2%为3级）。神经TEAEs的发生率低（头晕，20%），大多数为1-2级。因TEAEs而中断治疗（6%）和剂量减少（28%）的比例低。 结论：在两项关键研究的汇总人群中，Taletrectinib显示出较高且持久的总体缓解率、强大的IC活性和良好的安全性，神经TEAEs的发生率低。 08 摘要号：1296P 标题：一项旨在评估BB-1701在HER2基因突变/扩增的晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性II期临床研究 背景：BB-1701是一种由人源化抗HER2抗体和艾立布林（一种微管抑制剂）组成的抗体药物偶联物（ADC）。BB-1701在HER2蛋白表达的癌细胞内化后，通过组织蛋白酶B的作用，释放出游离的艾立布林，对癌细胞产生细胞毒性。同时，邻近细胞也会受到旁观者效应的影响，如对肿瘤细胞的细胞毒性作用以及对微环境的非细胞毒性效应。研究者展示了正在进行的BB-1701在携带HER2基因突变/扩增的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的II期研究的初步疗效和安全性结果。 方法：入选的患者年龄≥18岁，确诊为局部晚期/转移性HER2突变/扩增的NSCLC，ECOG PS<2；有可测量的病变（根据RECIST v1.1）；并且之前接受过≥1线抗肿瘤治疗。HER2基因变异在入选前通过NGS或PCR确定。BB-1701的剂量水平为1.6 mg/kg，每3周一次。 结果：截至2024年4月22日，共有26名患者入组并接受了治疗。中位年龄为57岁，38.5%的患者为女性，61.5%的患者为男性，11.5%的患者ECOG PS评分为0，88.5%的患者ECOG PS评分为1。既往系统治疗的平均线数为2.3，HER2基因突变和扩增分别占比为88.5%和11.5%。所有26名患者经历了至少一次与治疗相关的不良事件（TRAEs）。最常见的（≥20%）TRAEs包括周围神经病变、脱发、高胆固醇血症、谷草转氨酶（AST）升高、谷丙转氨酶（ALT）升高、脂肪酶升高、高甘油三酯血症和血小板计数减少。3级TRAEs为贫血和肝功能异常。没有发生4级和5级TRAEs。3名患者经历了与治疗相关的严重不良事件，包括肺炎、贫血和肝功能异常。目前尚无发生间质性肺病。截至4月30日，对24例患者进行疗效评估：12例患者达到部分缓解（CR），10例患者病情稳定（SD），最佳客观缓解率（ORR）为50.0%，疾病控制率（DCR）为91.7%。 结论：BB-1701在携带HER2基因突变/扩增的NSCLC患者中展现了有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性。 09 摘要号：1297P 标题：吡咯替尼联合阿帕替尼一线治疗原发性HER2基因突变/扩增的晚期非小细胞肺癌患者的II期研究 背景：近年来，针对HER-2基因变异的非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗已成为一个备受关注但困难重重的问题。然而，靶向治疗的疗效并不令人满意，这些患者的临床需求尚未得到满足。吡咯替尼是一种口服不可逆的HER-2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在治疗原发性HER-2基因突变/扩增的NSCLC中表现良好。一些研究发现，吡咯替尼与抗血管抑制剂的联合使用具有协同效应，一线治疗比后线治疗能带来更多的益处。 方法：一项单臂、开放标签、前瞻性II期研究旨在评估吡咯替尼与抗血管药物阿帕替尼联合用于HER-2突变/扩增的晚期NSCLC患者的一线治疗的疗效和安全性。该研究包括了原发性HER-2突变或扩增且既往未接受过系统治疗的晚期NSCLC患者。所有受试者均接受吡咯替尼（每日一次，口服，400mg）和阿帕替尼（每日一次，口服，250mg）治疗，直至疾病进展、不可耐受的不良事件或死亡。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、持续缓解时间（DOR）和安全性。 结果：从2021年11月至2023年12月，共有21名患者纳入研究。最后一次随访日期为2024年3月15日，中位随访时间为11.27个月（95% CI：5.93-16.60）。在21名可评估的患者中，15名患者（71.4%）达到部分缓解（PR），5名患者（23.8%）疾病稳定（SD），ORR为71.4%（15/21），DCR为95.2%（20/21）。中位PFS为11.93个月（95% CI：4.27-19.59），中位DOR和OS尚未达到。≥3级治疗相关不良事件包括腹泻（14.3%）、中性粒细胞减少（4.8%）和谷草转氨酶（AST）升高（4.8%）。未观察到与治疗相关的死亡。 结论：吡咯替尼联合阿帕替尼在HER-2基因变异NSCLC患者的一线治疗中显示出良好的疗效和可接受的安全性。最终结果仍需进一步随访。 10 摘要号：1302P 标题：MET/MET双特异性抗体Davutamig（REGN5093）用于MET基因变异的晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）：一项首次人体（FIH）研究最新进展 背景：MET基因变异已成为晚期非小细胞肺癌(aNSCLC)的可用靶点。Davutamig（REGN5093）是一种新型双特异性抗体，能够结合MET蛋白的两个不同表位，阻断配体结合，诱导MET蛋白内化和降解。研究者在FIH研究中探索了Davutamig的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。 方法：这项I/II期、开放标签首次人体研究招募了MET基因变异的不可切除或转移性的aNSCLC患者，这些患者没有可能带来临床获益的标准治疗选择。剂量递增阶段（Davutamig：500mg、1000mg和2000mg，静脉注射，每3周一次）后，随后在携带MET基因变异的患者队列中进行扩展阶段（2000mg），MET基因变异包括14号外显子跳跃突变（ex14突变）、基因扩增或蛋白过表达。MET基因变异也通过中心实验室进行了回顾性评估和确认。肿瘤评估每6周进行一次，直至疾病进展或研究结束。 结果：截至2023年12月8日，共纳入82名患者（中位年龄67岁；44%为女性；71%为亚洲人；37%携带EGFR基因突变），中位治疗线数为2（61%的患者接受过抗PD-(L)1治疗）。患者接受Davutamig的中位剂量为4剂（范围1~42）。在治疗期间，29%（24/82）的患者发生3级及以上不良事件（TEAEs），其中6%（5/82）的患者与治疗相关。3名患者（4%）因TEAEs停止治疗，其中1名患者因肺炎死亡。13%（11/82）的患者出现外周水肿，3级及以上TEAEs有1例。在所有接受2000mg剂量的74名患者中，根据研究者评估,有9名患者（12%）达到部分缓解（PR），43名患者（58%）显示疾病控制。中位持续缓解时间为7.4个月（95% CI：2.2-24.9）。在中心实验室确认的MET基因变异的MET-TKI未治患者中，其中MET ex14突变患者的客观缓解率（ORR）为25%（4/16），MET过表达和/或MET扩增而无MET ex14突变患者的ORR为13%（4/32）。在中心实验室确认的携带MET ex14突变且之前接受过MET-TKI治疗的患者中未观察到临床响应。 结论：在针对MET基因变异的aNSCLC的首次人体研究中，Davutamig显示出良好的安全性以及早期疗效迹象。 11 摘要号：1382P 标题：Vebreltinib在MET ex14跳跃突变的NSCLC患者中的疗效和安全性 背景：大约3%~4%的非小细胞肺癌（NSCLC）携带MET 14号外显子跳跃突变（MET ex14）。Vebreltinib是一种高选择性的MET抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂），目前正用于临床评估治疗MET调节异常的肿瘤。 方法：来自KUNPENG（中国，NCT04258033）和SPARTA-II（全球，NCT03175224）两项正在进行的II期临床数据旨在评估Vebreltinib在MET ex14 NSCLC患者中的疗效和安全性。截至2023年4月，该研究纳入了107名未接受过MET抑制剂治疗的患者（71名未治和36名经治的NSCLC患者）。所有参与者均通过下一代测序经中心实验室确认MET ex14跳跃突变。所有患者均接受Vebreltinib治疗（200mg，每天两次），28天为一个周期，随访12个月。 结果：经中心实验室确认的MET ex14跳跃突变的未治患者的总体缓解率（ORR）为66.2%（95% CI：54.0-77.0），中位持续缓解时间（mDOR）为16.5个月，中位无进展生存期（mPFS）为13.8个月。在既往接受过治疗的患者中，排除最后一次免疫治疗使用<90天的患者，ORR为61.1%（95% CI：43.5-76.9），中位DOR为16.7个月，中位PFS为7.4个月。91名接受Vebreltinib治疗的MET ex14 NSCLC患者可获得基因拷贝数（GCN）数据，GCN分布与大型公共数据库中报告的数据相似，通过GCN分层的ORR数据进一步支持Vebreltinib的疗效。GCN<4队列的ORR为67%（n=86），据报道，这一亚组对其他MET抑制剂的反应较差；GCN<6队列的ORR为69%（n=90）；GCN>6队列的ORR为100%（1/1）。47.7%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的是水肿（15.9%）。没有因TRAEs导致的死亡报告。 结论：Vebreltinib在经中心实验室确认的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者中有效，且安全性可接受。此外，Vebreltinib在有和没有MET扩增的患者中同样有效。 12 摘要号：1306P 标题：一项单中心、开放标签、单队列研究：曲美替尼联合安罗替尼治疗KRAS非G12C突变的非小细胞肺癌 背景：KRAS非G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床治疗方案仍然是一个巨大的挑战。在KRAS非G12C突变NSCLC的临床前研究中，曲美替尼联合安罗替尼通过抑制MEK/RTKs信号通路显示出初步活性。然而，这一策略在临床上是否有效尚不清楚。 方法：从2021年4月13日至2023年5月13日，研究招募了KRAS非G12C突变晚期NSCLC患者。本次分析的数据截止日期为2024年3月26日。试验分为两个部分，包括Ia期和Ib期。曲美替尼和安罗替尼每日口服一次。Ia期的主要终点是确定推荐的II期剂量（RP2D），Ib期的主要终点是评估客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、总体持续缓解时间（DOR）和不良事件（AEs）。 结果：Ia期包含13名患者，结果显示RP2D为曲美替尼（2mg）+安罗替尼（8mg），ORR为69.2%（95% CI：38.6-90.9），中位PFS为6.9个月（95% CI：3.9至无法评估），DCR为92%（95% CI：64.0-99.8），3级及以上AEs发生率为23%。Ib期包含20名患者，结果显示曲美替尼（2mg）与安罗替尼（8mg）联合治疗的高效性，ORR为65%（95% CI：40.8-84.6），中位PFS为11.5个月（95% CI：8.3-15.5），DCR为100%（95% CI：83.2-100.0），中位DOR为9.3个月（95% CI：2.5-12.1），3级及以上AEs发生率为35%。Ia期与Ib期（33名患者）的综合分析表明，ORR为66.7%（95% CI：42.1-77.1），中位PFS为10.3个月（95% CI：7.0-15.1），DCR为97%（95% CI：89.4-100.0），中位DOR为9.3个月（95% CI：3.3-11.2），3级及以上AEs发生率为30%。 结论：曲美替尼和安罗替尼联合治疗为KRAS非G12C突变的NSCLC患者提供了一种潜在的治疗策略。 13 摘要号：1261P 标题：Glecirasib联合JAB-3312作为一线治疗具有PD-L1表达水平或共突变的KRAS p.G12C突变的NSCLC患者的疗效 背景：在2023 ESMO和2024 ASCO会议上，Glecirasib（KRAS G12C抑制剂）和JAB-3312（SHP2抑制剂）的联合治疗作为一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，展示出良好的安全性和前景的疗效。研究者展示该联合治疗在不同PD-L1表达水平或共突变患者中的疗效结果。 方法：该研究是一项I/IIa期临床研究（NCT05288205），旨在评估Glecirasib联合JAB-3312多种剂量方案组合在携带KRAS G12C突变的实体瘤患者中的疗效。主要终点包括研究者根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。PD-L1的肿瘤细胞比例评分（TPS）数据是从当地实验室结果收集的，或使用基线肿瘤样本在中心实验室进行检测。该研究还探索了共突变的疗效结果。 结果：截至2024年4月7日，102名NSCLC患者接受了该联合方案作为一线治疗，并被纳入研究。中位随访时间为10.1个月（范围：1.2~20.9个月）。TPS≥50%、TPS为1%~49%、TPS<1%和TPS未知（缺乏肿瘤组织）的患者数量分别为14、34、41和13例。确认的ORR为64.7%（66/102），在每个PD-L1亚组中，ORR分别为71.4%（10/14）、73.5%（25/34）、63.4%（26/41）和38.5%（5/13）。截至数据截止日期，中位PFS尚未成熟。6个月PFS率为70.7%，在每个PD-L1亚组中，6个月PFS率分别为64.6%、76.3%、72.3%和55.6%。12个月PFS率为52.4%，在每个PD-L1亚组中，12个月PFS率分别为64.6%、49.5%、63.4%和22.2%。在55名有可用基线共突变数据的患者中，KRAS G12C与SMARC家族基因共突变与低ORR相关，而最常见的共突变基因TP53与ORR无显著相关性。 结论：Glecirasib联合JAB-3312作为一线治疗在携带KRAS G12C突变的NSCLC中显示出良好的ORR，且不受PD-L1表达的影响。在这项研究人群中，KRAS G12C突变与SMARC家族基因共突变可能提示预后不良。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

一石激起千层浪。 百时美施贵宝（BMS）手里的一把价值百亿美元的锋利宝剑，终于出鞘了：9月26日，KarXT获FDA批准上市，成为数十年来首个获批的全新机制的精神分裂症治疗药物。 KarXT是BMS在2023年12月斥资140亿美元收购Karuna而获得的潜在超级大药，Evaluate预期其2030年销售额有望达到31亿美元。 这对于拳头产品面临专利悬崖、渴求新产品补缺的BMS，无疑将是摆脱困境的一次重大转折。更值一提的是，这还不是BMS未来带给市场的唯一惊喜。 01 宝剑出鞘 “宝剑出鞘时，所向披靡日。”所有药企都希望自家新药能成为横扫市场的锋利宝剑，BMS亦不例外。 被寄予厚望的KarXT，会是那把所向披靡的锋利宝剑吗？ “数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物”，是KarXT身上最大的标签。这既凸显了KarXT在创新性上的里程碑突破，也反映了其蕴含巨大的市场价值。 不同于传统的抗精神病药主要靶向多巴胺受体，KarXT的作用机制新颖，不直接阻断多巴胺受体，是一款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能信号通路的口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。 临床研究显示，在所有3项安慰剂对照研究中，KarXT都达到了主要终点，显著改善了精神分裂症患者的阳性和阴性症状，尤其与现有抗精神病药的常见副作用（包括体重增加、嗜睡和运动障碍）无关。 今年4月，BMS披露了EMERGENT-4试验长期数据中期分析结果：在52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。根据阳性和阴性综合征量表（PANSS）总分，超过75%的参与者在一年内症状比基线改善了30%以上。 在长期试验中，KarXT还展现出良好的长期代谢特征，大多数受试者在临床研究过程中体重减轻，一年内平均体重减轻2.6公斤。这意味着，相比于传统的抗精神病药物，KarXT展现出了独特的疗效和安全性。 除精神分裂症外，KarXT还在开发用于治疗阿尔茨海默病。两项适应症都是长期存在且治疗需求迫切的疾病领域。 据统计，全球约有2100万精神分裂症患者，5500万阿尔茨海默病患者，并且还在持续增长。然而，目前市场上缺乏兼具疗效和安全性的新型药物。 基于种种因素，行业媒体Evaluate在2024年制药行业展望报告中预测，KarXT为目前按净现值计算的前10大最有价值管线，2030年销售额有望达到31亿美元。华尔街分析师甚至认为，KarXT巅峰时期的年销售额将超过100亿美元。 值得一提的是，再鼎医药拥有KarXT在大中华区的权益，目前正在国内开展评估KarXT用于精神分裂症的III期桥接注册临床研究，并已完成所有国内患者的入组，有望于2025年上半年提交新药上市申请。 今年5月，Karuna公司等在中国启动了一项评价KarXT治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状的国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究。再鼎医药表示，将在大中华区加入KarXT针对阿尔茨海默病相关的精神疾病的全球III期研究。 02 横刀立渊 从豪掷140亿美元收购就能看出，KarXT被BMS寄予了厚望。 当前，许多跨国制药巨头都面临同样的困境：拳头产品遭遇专利悬崖（仿制药的威胁）导致销售增速下滑。 尤其是BMS。根据交银国际研报披露，全球头部MNC药企中，BMS所承受的专利悬崖风险敞口最大，已到期和未来三年内将到期品种的销售占2023年总收入的68%。 BMS有三大拳头产品：血液学疾病业务的Revlimid（来那度胺）、肿瘤业务的Opdivo（纳武利尤单抗）、心血管疾病业务的Eliquis（阿哌沙班），2023年销售额分别达到60.97亿美元、100.31亿美元、122.06亿美元。 其中，Revlimid曾是百亿美元级的“超级重磅炸弹”，但随着核心专利于2019年到期，2023年的销售已跌至峰值的一半以下；PD-1单抗Opdivo在2023年首次突破百亿美元大关，为公司贡献了两成收入，但专利即将在2028年到期，意味着高光时刻要且行且珍惜了。 尤其是支柱产品Eliquis，近年来销售增长已明显乏力，加之化合物专利和制剂专利将分别于2026年和2031年到期，最早2028年就有Eliquis仿制药在美国上市。更糟糕的是，由于美国实施医保谈判，Eliquis还将于2026年进行价格调整。 专利悬崖的严峻挑战，如同让BMS站在了深渊的峭壁之上。 为此，BMS毅然决然地选择了横刀立渊：斥重金并购和引进高潜力新产品，在各个疾病领域广纳博收、积蓄力量，从而填补缺口、摆脱困境。 斥资140亿美元收购而来的KarXT，只是其中一把锋利宝剑。BMS要实现的“星辰大海”，是在多个疾病业务全面开花，实现“八方来财”。 例如，在血液学领域，BMS豪掷740亿美元收购血液巨头新基制药，将Revlimid和Pomalyst（泊马度胺）收入囊中，其中泊马度胺是专利过期药物Revlimid的接棒产品。 在心血管领域，BMS斥资131亿美元收购MyoKardia，拿下了治疗阻塞型肥厚性心肌病的Mavacamten，之后又以3.5亿美元从联拓生物收回了Mavacamten在中国、新加坡等多个市场的权益。 尤其在肿瘤领域，BMS大额交易频现：以41亿美元收购Turning Point，拿下第四代ALK抑制剂Repotrectinib，以超10亿美元引进Tubulis公司的差异化ADC偶联技术平台，以48亿美元收购Mirati拿下KRAS G12C抑制剂Krazati等多款肿瘤产品，以总额84亿美元引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC药物BL-B01D1。 BMS的触手还延伸到自免领域，今年4月以超18亿美元引进Repertare用于治疗自免疾病的疫苗。 除了广泛布局多个疾病业务，BMS还实施了裁员计划，目标到2025年底前节省15亿美元的成本，同时优化管线，将资源集中到“最适合开发的资产”上。 03 海阔天空 自2019年以来，为了搜罗高潜力的潜在大药以及巩固MNC巨头的地位，BMS砸下了上千亿美元的真金白银，足见其雄心和决心。 重金之下，丰富管线已成。各个疾病业务摩拳擦掌，有望带来可观的收入。这也预示着BMS正在迎来“海阔天空”。 例如，血液学疾病业务的泊马度胺，近几年销售额保持在30亿美元左右；心血管疾病业务的Mavacamten，BMS预计其销售峰值将在2029年达到40亿美元。 其中，Mavacamten是MyoKarida研发的第一代心肌肌球蛋白抑制剂，于2022年4月获FDA批准用于治疗症状性纽约心脏协会（NYHA）心功能II-III级的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者，之后又分别于2023年6月、2024年5月在欧盟、中国获批上市。 HCM市场患者数量多且治疗药物获批较少，存在巨大未被满足的临床需求。据C司统计，仅美国就有大约68万-108万名HCM患者，其中三分之二为oHCM；中国估计约有110万至280万HCM患者。 肿瘤业务也颇具看点，Repotrectinib（瑞普替尼）是第四代ALK抑制剂，主要靶向ALK、ROS1和NTRK等基因突变，也是一种不限癌种的靶向药。 目前，Repotrectinib已获FDA批准两项适应症：用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌成年患者，以及用于患有以下实体肿瘤的成人和12岁及以上的儿童患者：具有神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，局部晚期或转移性，或手术切除可能导致严重发病率，并且治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。 值得一提的是，再鼎医药拥有Repotrectinib在大中华区的权益，目前NMPA已批准其用于治疗ROS1阳性NSCLC患者。 重磅KRAS G12C抑制剂Krazati，目前已获FDA批准两项适应症，包括用于治疗携带KRAS G12C突变的经治NSCLC患者，以及与西妥昔单抗联合使用，治疗经FDA批准的检测确定为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成年患者。 目前，Krazati及其联合疗法还在开发用于晚期结直肠癌、胰腺癌及其他实体瘤的临床试验，并展现出积极疗效。此外，再鼎医药也拥有Krazati在大中华区的权益。 备受关注的还有百利天恒的HER3/EGFR双抗ADC药物BL-B01D1，目前正在开展7个III期临床，覆盖肺癌、乳腺癌、鼻咽癌等多个癌种，而且还具有与O药等免疫疗法联用一线治疗肺癌等肿瘤的市场潜力。 今年9月，百利天恒在2024 ESCO年会上首次公布了BL-B01D1在尿路上皮癌（UC）、食管鳞癌（ESCC）和胆道癌（BTC）的临床研究数据，其中：对于既往接受过一线化疗的UC患者，ORR达到90%；用于BTC患者的ORR为28.6%、DCR为76.2%；2.5 mg/kg（RP2D）剂量组ESCC患者的ORR为42.3%，6个月生存率为64.5%。 04 结语 BMS的战略是全面发展，通过“收购+引进”双轮驱动在多个疾病领域广泛布局。这一战略使得BMS在面对专利悬崖时，能够迅速填补产品缺口，并通过KarXT的成功上市带来新的增长点。 可以肯定的说，那个意气风发的全球制药巨头并未远去。 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《数十年来首款！百时美施贵宝“first-in-class”小分子疗法获FDA批准》，药明康德，2024.09.27 3.《医药行业~跨国处方药企：MNC重磅产品专利悬崖下众生相，危与机并存，龙头各显神通-240718》，交银国际研报 4.德邦证券、东吴证券研报

9 月 25-29 日，第二十七届全国临床肿瘤学大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会将在厦门召开。罗氏制药中国将在会议期间通过活动及会议展示罗氏在多个肿瘤领域、科研合作及 AI 前沿的应用实践，并公布 3 大疾病领域的多篇重磅数据。 乳腺癌领域 随着乳腺癌治疗理念的发展，从 HER2 到 PIK3 全新靶点的出现，乳腺癌的治疗走向更便捷、更精准的时代。罗氏制药将在本次大会公布多项其在乳腺癌领域的研究数据。 ●FeDeriCa：在全球患者中验证帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）药代动力学非劣效于妥妥双靶 ；FDChina：在中国患者疗效和安全性得到了一致验证 。 ●PhaTiMa：显示帕妥珠曲妥珠单抗注射液 (皮下注射) 相比皮下注射和静脉注射制剂节省 71-75% 的治疗时间，可优化治疗流程，释放医疗资源，降低医疗成本 。 ●INAVO120：是一项全球、多中心、双盲、随机对照的 Ⅲ 期临床研究，旨在探索一线 Inavolisib（伊那利塞）/安慰剂+哌柏西利+氟维司群用于辅助内分泌治疗期间或完成治疗 12 个月内复发的 PIK3CA 突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。与安慰剂组相比，试验组的三药联合方案实现 PFS 临床获益（15.0 个月 vs 7.3 个月），降低 57% 的疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；P<0.0001）。此外，Inavolisib（伊那利塞）联合治疗方案的安全性可控，停药率低，未观察到新的安全性信号 。 肺癌领域 靶向和免疫治疗进一步突破非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗边界，为更多患者带来更多治疗选择。罗氏制药将在本次大会公布多项其在肺癌领域的多项研究数据。 ●IMpower010：中位随访时间超过 5 年，证实了辅助阿替利珠单抗治疗对早期 NSCLC 患者生存的改善，在 II-IIIA 期 PD-L1 阳性（TC≥1%）NSCLC 全球人群中 5 年 OS 率为 74.8%，PD-L1 高表达（TC≥50%）人群 5 年 OS 率超过 82.7%。此次 CSCO 年会将发布随访≥5 年后的亚洲患者的最终无病生存期（DFS）和第二次 OS 中期分析结果。 ●ALINA：作为首个在术后辅助治疗领域获得阳性结果的 ALK-TKI，阿来替尼单药辅助治疗可降低 ALK+NSCLC 患者的术后复发或死亡风险 76%。阿来替尼已获 NMPA 批准 IB-IIIA 期 ALK+NSCLC 术后患者的辅助治疗适应症，成为 ALK+早期 NSCLC 患者治疗的新标准。2024 CSCO 期间将报告早期 ALK+NSCLC 患者中比较阿来替尼与化疗作为辅助治疗的有效性、安全性和健康相关生活质量数据。 ●A Matching-adjusted Indirect Comparison：自 2019 年阿来替尼即被 CSCO 原发性肺癌诊疗指南建议用于 ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌一线治疗。ALESIA 研究证实了阿来替尼在亚洲患者的疗效和安全性。阿来替尼对比洛拉替尼一线治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌亚洲患者的匹配调整间接比较结果将于 CSCO 期间公布。这项研究将再次证实阿来替尼一线治疗对亚洲患者的良好获益。 ●STARTRK-1/STARTRK-2/ALKA-372-001 三项  I/II  期试验汇总分析：恩曲替尼作为首个证实具有颅内活性的 ROS1 TKI 药物，既往 MAIC 研究表明在矫正为与克唑替尼基线分布相似的人群下，恩曲替尼患者的中位 PFS 达到 39.4 个月。在三项 I/II 期试验汇总的分析表明恩曲替尼在 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌全球患者中展示整体疗效和颅内获益，此次更新的综合分析结果为亚洲患者特别是 1L 使用恩曲替尼的晚期 ROS1 融合阳性 NSCLC 患者提供更多临床依据。 血液肿瘤领域 ●POLARIX：研究证实，以维泊妥珠单抗为基础的联合用药方案突破了初治弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）标准疗法 R-CHOP。Pola-R-CHP 治疗方案 2 年 PFS 率为 76.7%，亚洲人群 2 年 PFS 风险显著降低 36%；3 年随访后，ΔPFS36 进一步扩大为 7.7%，显示患者获益在进一步扩大；同时，经过 ct-DNA 和 PET-CT 评估，同样达到 PET 阴性和 ct-DNA 阴性的患者中，Pola-R-CHP 组的 PFS 优于 R-CHOP 组，提示 Pola 能带来更深的分子学缓解。  ●格菲妥单抗与阿基仑赛匹配调整间接比较：格菲妥单抗作为当前国内创新的弥漫大 B 淋巴瘤双特异性抗体，已被 2024 CSCO 指南建议用于 R/R DLBCL 和 R/R PMBCL 治疗。格菲妥单抗与阿基仑赛治疗三线及以上中国弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者疗效的匹配调整间接比较结果即将发布，在中国人群中值得期待。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！