Brentuximab Vedotin

这篇文章于2022年发表在Organic Process Research & Development。主要总结了当前ADC有效载荷的最新情况。抗体药物偶联物（ADC）是一类重要的新型肿瘤治疗药物，它将肿瘤靶向抗体与细胞杀伤细胞毒性药物（payload） 相结合。过去20年，该领域取得了重大进展，目前已批准了11个ADC（表1）。ADC的开发和生产是一项复杂的任务，需要单克隆抗体（mAb）和细胞毒性有效载荷，然后需要偶联，然后必须对最终产品进行填充-成品。由于材料的毒性，需要在高密闭设施中执行大量操作，因此增加了复杂性。然而，这些项目代表了在生物分子（mAb）和合成分子（有效载荷）领域工作的开发科学家之间合作的绝佳机会。表1.市售ADC仅考虑有效载荷，这些分子的开发和放大对工艺化学家来说是一个重大而令人兴奋的挑战。被选为已推出ADC的有效载荷组分的分子是天然产物衍生的细胞毒素，具有高分子复杂性，这导致了漫长而复杂的合成路线。此外，这些分子的毒性要求合成的最后一部分必须在高度封闭的设施中进行，这增加了开发和制造的挑战。然而，由于有效载荷分子的高效性，高峰年销售所需的量明显少于标准小分子药物（公斤与吨），因此，可以部署工艺化学家通常不使用的合成方法和技术。此外，由于制造分子的合成路线如此广泛，因此存在引入新路线、开发和优化反应以及利用其他工艺化学专业知识来降低成本、质量和制造速度的绝佳机会。对于已成功推出的每个ADC，都采用了重要的工艺化学专业知识：Ozogamicin（Mylotarg 和 Besponsa）：Mylotarg和Besponsa的有效载荷基于calicheamicin enediyne天然抗肿瘤抗生素。Ozogamicin（1）由γ-calicheamicin 制备，后者使用发酵工艺制造。γ-calicheamicin被乙酰化，并且激活的连接物被连接。Vedotin（Adcetris，Polivy，和Padcev）Mafodotin（Blenrep）：Adcetris、Polivy、Padcev和Blenrep的有效载荷来源于海洋天然产物 （−）-dolastatin 10。vedotin的细胞毒性成分（2）是单甲基auristatin E，这是一种五肽，由氨基酸结构单元（包括两种非天然氨基酸多拉伯林和多立亮氨酸）汇聚合成而成。Mafodotin（3）含有单甲基auristatin F，其与 monomethyl auristatin E的C端基团不同。Emtansine（Kadcyla）：美坦新碱的细胞毒性成分是美坦新（（4），也称为 DM1），它基于美坦新，美坦新是一种天然产物，最初是从非洲灌木的树皮中分离出来的。Mertansine是通过半合成制备的，其中发酵得到 ansamitocin的混合物，这些混合物被还原成maytansinol。然后，侧链作为一种二硫化物，被还原得到硫醇。通过将双函数接头（5）初始连接到抗体上，然后是mertansine的偶联来实现偶联。Deruxtecan（Enhertu）和Govitecan（Trodelvy）：deruxtecan的细胞毒性成分（6）是exatecan，它是喜树碱的结构类似物，从Tesirine（Zynlonta）中分离出来。中医用的喜树。已经报道了大量方法用于组装这些类型的分子，其中底部两个环（AF）和顶部三个环（CDE）之间的弗里德兰德缩合是一种广泛应用的方法。可切割接头使用酰胺键形成一步连接到exatecan上。喜树碱的另一种结构类似物SN 38用作Govitecan的细胞毒性组分（7）。对于此有效载荷，接头分两个阶段连接：首先安装可裂解的碳酸盐基团，然后通过点击反应延伸接头以添加可共轭的马来酰亚胺基团。Tesirine （Zynlonta）Tesirine（8）使用细胞毒性吡咯并苯二氮卓二聚体二聚体基序，该基序基于抗肿瘤抗生素的蒽霉素家族。从高级中间体开始，结构的两半分别构建（包括掺入二肽触发器），然后二聚化。通过连接PEG-马来酰亚胺接头完成合成。许多文献都报道了按比例进行的综合，包括应用路线设计来减少高密闭步骤的数量，从而减少综合的总成本。上面介绍的分子结构说明了过程化学家在开发和商业化新ADC时任务的复杂性。发展新ADC的管线在整个行业中非常活跃，在此展示一系列涵盖该领域当前工作的文章。（1）Mersana及其合作伙伴报道了XMT-1864/TFA（一种auristatin F衍生物）的公斤级合成，其中已经完成了所需肽构建单元的开发和放大以及目标分子组装的广泛工作，包括杂质和立体异构体的鉴定和控制（DOI：10.1021/ac s.oprd.1c00449）。（2）百时美施贵宝提出了一种构建微管溶血素有效载荷三肽组分的新合成方法，专注于具有挑战性的异亮氨酸-微管绿氨酸酰胺键形成的有效方（DOI： 10.1021/acs.oprd.2c00010）。（3）赛诺菲报道了一种改进的氮杂-隐藻素类似物合成，重点是应用不对称的 Corey-Chaykovsky反应作为安装关键环氧化物的新方法（DOI：10.1021/acs.oprd.2c00080）。（4）基因泰克及其合作伙伴详细介绍了一种吡咯并苯并二氮卓类二聚体G-814和G-628的新方法，其中使用单体构建单元识别和开发新路线取代了涉及二聚体中间体差异化的低效策略（DOI：10.1021/acs.oprd.2c00129）。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要：抗体 - 药物偶联物（ADCs）作为一类靶向癌症治疗药物，凭借单克隆抗体的特异性将细胞毒性有效载荷精准输送到肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。本文回顾了 ADCs 的发展历程，详细介绍其组成部分、设计原理、作用机制以及在临床试验中的表现。同时探讨了面临的挑战，如脱靶毒性、耐药性和蛋白质聚集等问题，并提出相应的解决策略。ADCs 在癌症治疗领域优势显著，未来通过技术创新和联合治疗有望取得更大突破，为患者带来更多希望 。一、ADCs：癌症治疗的 “魔法子弹”癌症是全球健康的重大威胁，传统化疗药物虽能治疗癌症，但存在治疗窗口窄、副作用大的问题 。抗体 - 药物偶联物（ADCs）应运而生，它由单克隆抗体、细胞毒性有效载荷和连接子组成，能像 “魔法子弹” 一样，精准地将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞，减少对正常细胞的伤害 。ADCs 的发展经历了多个阶段，早期产品存在诸多问题，不过随着技术进步，如今已取得显著进展，在癌症治疗中展现出巨大潜力 。二、ADCs 的关键组成与设计单克隆抗体：精准导航仪：单克隆抗体在 ADCs 中起着关键的靶向作用 。目前常用的抗体骨架是免疫球蛋白 G（IgG），尤其是 IgG1。选择合适的抗体时，需要考虑其对肿瘤相关抗原的特异性、亲和力、免疫原性等因素 。高特异性的单克隆抗体能确保 ADCs 准确地找到肿瘤细胞，提高治疗效果，降低副作用。靶抗原：治疗的关键靶点：靶抗原的选择对 ADCs 的疗效至关重要 。理想的靶抗原应在癌细胞上高表达，而在正常细胞上低表达或不表达，同时还应具备良好的内化特性，便于 ADCs 进入细胞发挥作用 。例如 HER2 受体在癌细胞上的表达量远高于正常组织，是一个常用的靶抗原 。生物信息学和计算机辅助药物筛选技术的发展，有助于更精准地选择靶抗原。连接子：稳定与释放的平衡者：连接子是连接细胞毒性有效载荷和单克隆抗体的重要部分，它的稳定性和裂解特性会影响 ADCs 的疗效和安全性 。连接子分为非裂解型和裂解型，非裂解型连接子能确保药物在血液循环中稳定存在，直到被肿瘤细胞内化后才释放；裂解型连接子则能在特定环境下，如肿瘤微环境的酸性条件或特定酶的作用下，释放药物 。不同类型的裂解型连接子，如酸敏感型、酶敏感型和可还原型连接子，各自有着独特的作用机制（原文 Fig. 2，展示各种裂解型连接子的结构）。细胞毒性有效载荷：癌细胞的 “杀手”：细胞毒性有效载荷是 ADCs 发挥抗癌作用的核心部分 。常见的有效载荷包括微管靶向剂、DNA 损伤剂等，它们能在进入肿瘤细胞后，通过不同机制抑制癌细胞生长或诱导其死亡 。例如微管靶向剂通过破坏微管的正常功能，阻止癌细胞分裂；DNA 损伤剂则直接作用于癌细胞的 DNA，引发细胞死亡（原文 Fig. 3，展示不同类型细胞毒性有效载荷的分类）。三、ADCs 的作用机制与临床应用作用机制：精准打击癌细胞：ADCs 通过静脉注射进入血液循环，到达肿瘤部位后，其单克隆抗体部分会与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，然后通过受体介导的内吞作用进入细胞 。在细胞内，根据连接子的类型，药物会以不同方式释放出来，发挥细胞毒性作用，诱导癌细胞凋亡或死亡 。此外，ADCs 还可能产生旁观者效应，对周围未结合 ADCs 的癌细胞也产生杀伤作用（原文 Fig. 6，展示 ADCs 的作用机制示意图）。临床应用：多种癌症的新希望：目前，已有多种 ADCs 获得 FDA 批准用于临床治疗不同类型的癌症 。例如，Mylotarg 用于治疗复发性 CD33 + 急性髓细胞白血病，Adcetris 用于治疗 CD30 阳性的霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤，T-DM1 用于治疗 HER2 阳性的转移性乳腺癌等（原文 Table 2，展示 FDA 批准的 ADCs 相关信息，包括商品名、抗原、有效载荷、连接子类型、疾病适应症、开发者和批准年份等）。这些药物在临床试验中展现出良好的疗效，为癌症患者带来了新的治疗选择 。此外，还有许多 ADCs 正在进行临床试验，有望为更多癌症患者提供有效的治疗方案 。四、ADCs 面临的挑战与应对策略面临的挑战：尽管 ADCs 在癌症治疗中取得了一定成果，但仍面临不少挑战 。脱靶毒性是其中一个重要问题，由于细胞毒性分子可能在血液中提前释放，会对正常组织产生不良影响，不同的药物 - 连接子组合可能导致不同的毒性反应 。肿瘤细胞对 ADCs 产生耐药性也是一大难题，其机制包括降低靶抗原表达、激活药物外排泵等 。此外，ADCs 在开发过程中还可能出现蛋白质聚集的问题，影响药物的质量和疗效 。应对策略：为了克服这些挑战，研究人员采取了多种策略 。针对耐药性问题，可以通过改变细胞毒性药物、调整连接子的亲水性来降低肿瘤细胞的耐药性，或者采用双靶点或双有效载荷的设计，增强对肿瘤细胞的杀伤作用 。在减少脱靶毒性方面，优化连接子的设计，使其更稳定，减少药物提前释放；同时，精准选择靶抗原，避免正常细胞摄取 ADCs 。对于蛋白质聚集问题，在生产和储存过程中优化条件，采用合适的表征方法监测聚集情况 。五、ADCs 的未来展望技术创新：未来，ADCs 的发展将聚焦于技术创新 。通过识别新的肿瘤相关抗原和开发下一代抗体，如双特异性和多特异性抗体，可以提高 ADCs 的靶向特异性，同时作用于多个靶点，克服肿瘤的异质性和耐药性 。在有效载荷和连接子技术方面，引入新型细胞毒性剂，如免疫调节剂、蛋白质降解剂和 RNA 药物等，能够更有效地杀死肿瘤细胞，减少脱靶效应；而改进连接子技术，可以更精确地控制药物释放，提高治疗效果 。联合治疗：联合治疗是 ADCs 未来发展的重要方向 。将 ADCs 与免疫疗法，如免疫检查点抑制剂、癌症疫苗或表观遗传调节剂联合使用，能够增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击，提高治疗效果，降低耐药性的发生 。通过生物标志物指导个性化治疗，根据患者的基因、蛋白质等特征选择最适合的 ADCs，能够实现精准医疗，提高患者的治疗反应和生存率 。拓展应用领域：ADCs 的应用领域有望进一步拓展 。除了癌症治疗，ADCs 在自身免疫性疾病和感染性疾病的治疗中也展现出潜力 。通过将细胞毒性药物或免疫调节药物精准输送到病变细胞，ADCs 可以为这些疾病的治疗提供新的思路和方法 。随着生物制造技术的进步，ADCs 的生产将更加高效、低成本，监管框架也会不断完善，以适应新型 ADCs 的发展 。六、结论抗体 - 药物偶联物（ADCs）作为一种创新的癌症治疗方法，已经在临床实践中取得了显著的成效，为癌症患者带来了新的希望 。尽管目前还面临一些挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，ADCs 在未来有望通过技术创新、联合治疗和拓展应用领域等方式，进一步提高治疗效果，成为个性化和精准医学的重要组成部分，为更多患者带来更好的治疗体验和生存机会 。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。