Bortezomib

▎追溯2025 年 7 月 10 日， 艾伯维 (NYSE: ABBV) 和纽约Ichnos Glenmark Innovation, Inc. (IGI)的全资子公司 IGI Therapeutics SA宣布了一项独家许可协议，针对 IGI 的主要研究资产 ISB 2001，该资产使用 IGI 专有的 BEAT 蛋白质平台开发，用于治疗肿瘤和自身免疫性疾病。ISB 2001 是同类首创的三特异性 T 细胞接合剂，靶向骨髓瘤细胞上的 BCMA 和 CD38 以及 T 细胞上的 CD3，目前正处于复发/难治性多发性骨髓瘤的 I 期临床研究。根据协议条款，艾伯维将获得在北美、欧洲、日本和大中华区开发、生产和商业化 ISB 2001 的独家权利。经监管部门批准后，IGI 将获得7 亿美元的预付款，并有资格获得高达12.25 亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及基于净销售额的分级两位数特许权使用费。Ichnos Glenmark的BCMA/CD38/CD3三抗ISB2001，该抗体采用1:1:1设计，并且在Fc段引入了L234A、L235A和P329A突变，去除ADCC效应，另外其通过共同轻链放在轻链和重链错配。该药物最近在 2025 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上以快速口头报告的形式进行了展示（摘要编号 #7514），共计35例患者，在研究开始时至少接受过一个月的随访，中位数为六线治疗（范围：3-11）。ISB 2001 在有效剂量水平下表现出较高的缓解率，其中33例患者接受≥ 50 µg/kg 剂量治疗（剂量水平 3-9）。无论既往治疗线数或耐药状态如何，疗效均持久且随时间推移而加深，这进一步证实了 ASH 2024 年会上报告的先前研究结果，该研究纳入了18例接受≥ 50 µg/kg ISB 2001 治疗的患者：ORR 为 79% (26/33)，其中CR/sCR 率为 30% (10/33)，中位随访时间为 6.3 个月（范围：1-16）。在达到 CR/sCR 的 10 名患者中，8 名可评估微小残留病 (MRD)，6 名实现MRD 阴性，表明分子或流式细胞术检测未检测到灵敏度为 10 -5 的骨髓瘤细胞，并增强了反应深度。在25 名对抗 CD38 疗法有耐药性的患者中，ORR 为 72%，CR/sCR 率为 24%。在19 名未接受过 T 细胞定向治疗(TCDT)（包括双特异性抗体和/或 CAR T 细胞疗法）的患者中， ORR 为 84%，CR/sCR 率为 32%。在之前接受过 TCDT 治疗的 14 名患者中，ORR 仍保持在 71% 的较高水平，CR/sCR 率为 28%。在15 名接受过 BCMA 靶向治疗的患者中，ORR 为 73%，CR/sCR 率为 27%。ISB 2001 的中位半衰期约为 17 天，这支持了降低给药频率的潜力。ISB 2001 在整个剂量递增阶段表现出良好的安全性，未报告剂量限制性毒性 (DLT)。24 例患者（69%）出现细胞因子释放综合征 (CRS)，主要为 1 级，仅有 4 例患者出现 2 级事件。CRS 主要发生在 ISB 2001 的首次给药，未观察到严重或危及生命的病例。药物相关的严重感染并不常见（4 例患者，11%），且未报告 4 级或更高级别的感染。1 例患者出现 1 级 ICANS；未报告其他药物相关的神经系统不良事件。CD3/BCMA/CD38三抗业界做的人不多，其实2020年有文章初步显示，做三抗具有一定可行性。而我也在2020年5月4日介绍过一篇文章“CD38达雷木单抗联用CD3/BCMA双抗临床前疗效显著！” 摘录文章如下：如题。  “Preclinical  activity of JNJ-7957, a novel BCMAxCD3 bispecific antibody for the  treatment of multiple myeloma, is potentiated by daratumumab“     首先BCMA/CD3双特异抗体的体外数据确实不错。BCMA/CD3双特异抗体的杀伤效果，跟BCMA的表达也没有相关性。Killing  capacity was independent of BCMA expression levels and only moderately  affected by the immune suppressive BM microenvironment (BMSCs,Bone marrow stromal cells).To evaluate whether clinical resistance to bortezomib, lenalidomide,  and/or daratumumab has an impact on the activity of JNJ-7957, we  analyzed JNJ-7957-mediated killing of BM-localized MM cells from NDMM  and RRMM (newly diagnosed (ND) or relapsed/refractory (RR) MM)patients  in flow cytometry-based cytotoxicity assays.Interestingly，最后发现从经daratumumab治疗的患者提取的BM-MNCs，JNJ-7957具有更好的药效。作者Hypothesized  that the improved JNJ-7957 mediated MM cell killing after in vivo  daratumumab treatment is the result of these immunomodulatory effects. 又做了这样一个实验，RPMI-8226  cells were treated with JNJ-7957 in the presence of PB-MNCs from these  patients. JNJ-7957-mediated MM cell lysis was superior in the presence  of the daratumumab-exposed PB-MNCs, when compared to the  daratumumab-naïve PB-MNCs. 确实，daratumumab-exposed PB-MNCs药效会好一些。作者不放心，又进一步做了相关实验，To  assess if daratumumab treatment is also beneficial for other T-cell  redirecting therapies, we treated CD19+ Raji cells with blinatumomab, an  FDA-approved CD19xCD3 BiTE for the treatment of acute lymphoblastic  leukemia, using paired daratumumab-naïve and exposed PB-MNCs from11 of  these 13 MM patients.Similar  to our observations with JNJ-7957,the activity of blinatumomab was  significantly enhanced by co-incubation with daratumumab exposed  PB-MNCs, when compared to daratumumab-naïve PB-MNCs与CD3/BCMA双抗结果相似。Daratumumab确实能够提高CD3双抗的杀伤作用。为此作者作出了解释，说了CD38抗体的两个作用，一个是its classic Fc-dependent immune effector mechanisms，一个是CD38-targeting antibodies improve anti-tumor T-cell immune response by increasing NAD+ levels in T-cells. 然后又强调，Importantly,  although daratumumab-refractory MM cells were resistant to the direct  effects of daratumumab, our results indicate that the immunomodulatory  effects ofdaratumumab are preserved in daratumumab-refractory patients  and contribute toimmune-mediated killing of MM cells.相当于没解释。一切靠数据说话。那么直接联用的效果怎么样呢？Direct combination of daratumumab and JNJ-7957 enhances MMcell lysis by JNJ-7957 in anadditive fashion.在经过daratumumab治疗过的患者BM-MNCs，daratumumab 与JNJ-7957直接联用药效并未增强，但未经daratumumab治疗的BM-MNCs药效确实有明显增强。作者对CD3/BCMA双抗的数据很有信心。并且强调，In addition,our data indicate that clinical evaluation of the combination of daratumumab and JNJ-7957 is warranted.自那时起，我觉得做个三抗也未尝不可。欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。

2025年，强生创新制药迎来了在华四十周年。沿着时间的纹理，这部刚刚发布的四十周年宣传片向我们传递了企业始终如一的创新坚持，也映照出它“敢为人先”的精神内核。从1985年在西安建厂的那一天起，这家跨国药企就与中国医药行业并肩同行，很多人称之为药界的“黄埔军校”。四十年风云激荡，强生创新制药见证了从药物短缺到创新竞逐的时代巨变，也培养了一代代胸怀梦想的医药人，将 “敢为人先” 的精神刻进发展的每一步。在这里，科学不仅仅是印在包装盒和说明书上的文字，它更是一种“敢创新”的信念。专业，也不只是销售技巧，而是理解疾病、尊重患者的态度，是“敢坚持”的坚毅。而“敢用人”的魄力，让很多年轻人在这里第一次明白，自己可以靠一份职业去守护别人的健康。梦想，也就在这里悄悄发芽，慢慢变成了脚踏实地的价值感。创新和科学是制药的根本，四十年过去，强生创新制药不再只是一个“引进者”，而是与中国共同成长的同行者，带来了新的药品、新的标准，更带来了全新的职业理念。从最初的“相遇”，到今天的“同行”，每个阶段，都留下了一些故事，也改写了一些人的命运。接下来，让我们把目光拉回起点，一起回望这四十年里，这家跨国药企如何在中国药业发展的历史长河中，写下“敢为人先”的注脚，又如何继续与中国医药人一道，开启下一个更精彩的篇章。药界“黄埔军校”的诞生1985年，中国医药行业仍在摸索中前行。这一年，一位来自比利时的企业家保罗·杨森（Paul Janssen）博士，带着一份看似简单却极其坚定的愿望，在西安创立了强生创新制药的前身——西安杨森，希望用科学和创新，为中国患者带来更高质量的药物和更多治愈的可能。保罗·杨森出生在比利时，出生于医学家庭，自小耳濡目染父亲的工作，他对科学和商业都充满了兴趣。他先后在比利时鲁汶大学攻读医学，并在24岁时完成博士学位。1953年，年仅27岁的他，创立了杨森制药（Janssen Pharmaceutica）。这家公司在他主导下迅速成长，发明和开发了80多种药物，其中许多在全球范围内拯救了无数患者的生命。小伙伴们熟悉的对乙酰氨基酚制剂Perdolan的研发，是他青年时期深刻的经历之一——那是他第一次体会到一款药品既能改变商业格局，也能改变普通人的命运。从那以后，他始终坚持一个信念：我们还有许多工作要做，因为患者在等待。在所有成就中，让保罗·杨森博士最感自豪的，是他作为中国制药业先行者的角色。保罗·杨森与中国结缘于上世纪70年代，早在1976年，他就成为第一批参观兵马俑的外国人，面对这片古老而又蓬勃变化的土地和热情淳朴的人民，他心中埋下了一颗种子：要在这里建立一座现代化的制药工厂，把世界领先的药物和理念引入中国。1985年，这颗种子终于发芽。当西安杨森正式成立时，它既是在中国诞生的第一批合资药企，也是中国医药行业之后迈向国际化的一个重要起点。西安杨森的到来，首先带来了稳定的、品质优良的常用药。公司首先推出了胃肠动力药“吗丁啉”和抗真菌药“达克宁”，这两款药物迅速在全国医院和药店站稳脚跟，正是这些“国民药”，让杨森这个名字走进千家万户。但这家药企带来的改变，远不止一瓶瓶药品。它带来了一整套先进的药品生产和质量管理标准。1985年公司刚建厂时，大多数中国药企对GMP（药品生产质量管理规范）知之甚少。西安杨森把这一整套标准流程引进来，从车间布局到流程管控，再到成品出厂的每一个环节，都执行国际标准。保罗·杨森博士在西安工厂奠基仪式上讲话而对于我们医药人来说，更为重要的是，西安杨森在行业里率先提出了“学术推广”的概念。与当时行业普遍存在的简单的推销不同，企业招募医药代表必须是医药学本科学历，能够是可以和医生用专业语言对话的合作伙伴。招聘时，门槛一度让很多人望而却步，但也正因为如此，企业很快培养起一支高素质的团队。他们拿着药品研究资料，挨个去医院拜访医生，讲解药理机制、临床适应症和用药注意事项。在当时的中国医药市场，这是一种前所未有的专业态度。强生创新制药（原西安杨森）第一次大区经理培训合影有很多进入这家公司的人，后来都成为行业的骨干甚至领导者。也正因为这里的高标准，西安杨森很快被同行称为“医药界的黄埔军校”。回忆起这些往事，一位老杨森人说，“一代人从这里起步，走向全国各地，推动了整个医药行业的现代化。”那时，很多年轻人都以能进入这家跨国药企为荣，因为这里不仅能锻炼扎实的业务能力，还能学到专业、严谨的职业态度。对医院来说，“杨森的产品”也意味着可信赖和安心。有一位90年代的医药代表曾说：“在这里工作的每一天，都是在刷新对职业的认知。这里不仅是职业的起点，也是视野的起点。”还有人说：“第一次真正理解，制药是科学，也是责任。”如果用一个词来形容第一个十年的强生创新制药，或许就是“奠基”。它用实实在在的药品，让患者看到了希望；用严格的标准，让同行看到了差距；也用一代代年轻人的成长，奠定了中国现代医药产业的基础。喧嚣中坚守专业与创新进入1995年，强生创新制药刚刚走过它在中国的第一个十年。很多人以为，这家在OTC市场建立极大品牌知名度的公司，会继续沿着原来的路，把更多大众熟知的常用药一款一款推向市场。可事实恰恰相反，站在新的起点上，这家公司看向了一个全新的方向：走向更复杂的疾病领域，去解决中国患者尚未被满足的深层次医疗需求。上世纪90年代后期，中国的制药行业发生了翻天覆地的变化。保健品市场迅速升温，仿制药企业也雨后春笋般冒出来，铺天盖地的营销广告开始占据人们的视线。在这样的浪潮里，很多公司选择顺势而为，把重心放在保健品和快速上量的仿制药上。但当时还叫西安杨森的强生创新制药却做了一个相反的选择：聚焦特药市场，为中国市场引入更多创新药物。1997年，这家企业进入中国尚未满足需求的中枢神经系统疾病市场，在中国推出了首个用于治疗精神分裂症的创新药物——维思通（利培酮）。在那个精神疾病仍是敏感话题的年代，这一步显得尤其大胆。对很多患者和家属来说，精神疾病是讳莫如深的“隐痛”，但它没有回避，而是选择用科学去破除偏见，也用专业去影响观念。那几年，强生创新制药在全国组织了无数场学术讲座，邀请精神科医生一起讨论疾病的本质、疗效与安全性，甚至在患者家庭中做宣教。有人说，这不是简单的市场推广，而是一场深刻的观念启蒙。下一个领域，是靶向抗肿瘤药物领域，2005年，强生创新制药切入这一创新高地，全球首个蛋白酶体抑制剂——万珂®（硼替佐米）在中国上市，用于治疗多发性骨髓瘤。当时，这种疾病几乎是绝症，大部分患者的生存期不足两年，万珂®的到来，给众多患者带来了新的希望。在药物上市的背后，是一整套全新的医学服务模式：患者援助项目、药物警戒系统、与血液肿瘤领域专家的紧密合作。这家企业又一次率先实践了 “以患者为中心”，杨森人不仅仅是将一支进口针剂放进医院冷柜里，而是搭建了一套完备的支持体系，让每一位医生和患者都能清晰、安心地使用这种新药。这一个十年，强生创新制药加码研发，很多中国医生第一次有机会参加国际多中心研究，第一次用上了在欧美同步上市的新药。企业逐步培养出一支本土医学事务和市场准入团队，既懂中国的政策，也了解全球标准。这样的团队，成为后来的创新药进入中国的关键桥梁。也正是在这个时候，“医药界的黄埔军校”的称呼让更多新人所知，成为业界共识。“第一次看到国际标准在中国落地。”“这里培养了职业自信。”后来很多杨森的朋友回忆自己的公司，会这样介绍。90年代末，有部电影叫《美丽新世界》，片尾，姜武指着工地上空说：“那上面的三十七层，有我们一套房。”伍佰在午夜的地下通道里弹唱：“有一个美丽的新世界，它在远方等我……”那也是当时很多年轻医药人的模样，带着杨森精神往前冲，去闯一个属于自己的新世界。在外界看来，这个十年，强生创新制药实现了从“引入”到“融入”的转变。它没有被保健品和仿制药的热潮带偏方向，而是坚定地走一条更艰难但更有价值的路：让更专业的药物、更国际化的理念，在中国真正落地生根。它给了这个行业一份奔头，也给了一代医药人一份不一样的梦想。创新加速，与时代共振如果说前两个十年，这家公司更多是在引入先进产品和理念，那么从2005年开始，它与中国医药行业的关系，开始进入一个全新的维度——不仅仅是把国际创新带进来，而是和这片土地一起，推动创新本身的发生。继万珂®之后，2007年，强生创新制药另一款划时代的产品“类克®”（英夫利西单抗）进入中国市场。这是第一批进入中国的单抗药物，专门用于治疗类风湿关节炎和炎症性肠病。对很多医生来说，作为一种新药，它的作用机制、用药管理、冷链配送，都是一次全新的学习过程。有人回忆，那时每一场关于类克®的学术会，几乎座无虚席。医生们带着问题而来，也带着对治疗方案的全新理解回到临床实践。2007年，强生将西安杨森调整为一个由全球总部直接管理的业务板块，也向业界传递了一个清晰的信号：西安杨森要和强生全球研发网络全面接轨，要在中国加快引入更多创新药物。这样的战略，也让中国的本土研发力量第一次有机会与国际最前沿的项目同频共振。随着产品线的不断丰富，公司在中国的研发和临床试验职能悄然扩张。曾经，西安杨森的医学事务和注册团队更多承担本地申报的支持角色，而这个十年里，越来越多的中国临床研究者被邀请参与全球多中心研究，越来越多的中国患者被纳入国际试验的数据库。行业也在发生巨大的变化，2009年，“健康中国2030”的战略轮廓初步提出。国家层面开始重视慢病管理和公共卫生的提升，创新药审批逐渐提速。曾经困扰跨国药企多年的“时间差”，正在一步步被缩小。在这样的政策背景下，企业加快了新药引进和本地化生产的脚步，投资兴建了具有国际一流水准的新生产基地。这一时期，强生创新制药在肿瘤、免疫、精神疾病等多个领域推出了新的产品组合，不仅改变了患者的治疗路径，也在潜移默化地改变了医生的临床决策观念，很多医生第一次体会到，自己在和全球医生一起，去探索新的治疗边界。2010年，强生旗下的各家制药公司采用了共同的名字——强生旗下杨森制药公司。那个时候，很多公司内部的标语开始出现“one team”这个口号。它看似简单，却对很多人意味深长：不论在比利时、中国、美国，所有杨森人都在做同一件事——用科学和创新去解决患者最紧迫的痛点。这种全球一体化的背后，既是公司战略的主动选择，也是中国医药产业环境逐渐成熟的结果。监管政策逐渐对标ICH，临床研究能力显著提升。这一时期，强生创新制药在内部也强化了对人才的投资，不仅在临床和医学事务部门培养大批专业人才，也在市场和销售领域开展面向未来的领导力计划。很多今天在中国医药行业任职高管的人，都是在这一轮全球化融合中被磨砺成长起来的。在外部，企业用一系列合作项目和公共卫生倡议，进一步巩固了自己“行业标杆”的地位。公司积极参与各类患者援助项目，推动更多患者用上创新药，也在推动医生教育、疾病意识提升方面发挥了重要作用。有一位当时刚入行的年轻人说：“切实见证了中国创新药时代的到来，自己不只是把产品带给医生，而是在参与一场整个行业的转型。”这一阶段，是“敢为人先”精神持续扎根中国的一段时光：敢于创新，敢于坚持，敢于用人。强生创新制药不再仅仅是一个“药品引进者”，它成为了一个与中国创新浪潮同频共振的整合型伙伴，也为下一个阶段——加速创新本土化、打造生态系统，埋下了最重要的伏笔。敢为人先，品牌焕新再出发2015年以后，中国医药行业正经历一场翻天覆地的变革。监管政策迎来深度重构，创新药审批步伐加快，数字化浪潮席卷每一家企业。很多人说，这是最好的时代，也是最不确定的时代。对于已经深耕中国三十年的强生创新制药来说，这一阶段，既是对过去坚持的检验，也是迈向未来的一次彻底蜕变。在全球医药版图上，越来越多的公司开始将中国视为“增长市场”。但对于强生创新制药来说，这里已经不仅仅是增长，更是创新的策源地，是公司全球战略里无法替代的一部分。2019年，强生全球执行委员会成员齐聚北京，首次公开提出“中国是全球创新引擎”的战略定位。随后的几年里，这家公司的“创新速度”肉眼可见地加快了，兆珂®、锐珂®、安森珂®、特诺雅®，诸多疾病领域迎来了全新疗法。从数据上看，这个阶段，强生创新制药在中国的新药引入速度创造了历史。2015年以来更是达到34个“同类首创”或“同类最优”产品上市，2018到2020短短三年里，公司就有25个新药和新适应症获批。时代在变，“患者在等待”的初心不变，有小伙伴这样说：“在这里做创新药的推广，就像在写一份人生的答卷，它的意义不止于自己的成就，更是一种回馈社会的责任。”对于老杨森人来说，在组织文化上，这十年也有一个令人难忘的时刻。2023年，伴随着全球品牌焕新，“西安杨森”这个使用了近四十年的名字，正式更名为“强生创新制药”（Johnson & Johnson Innovative Medicine）。西安杨森正式更名为强生创新制药大咪清晰地记得，三个月前强生创新制药中国区总裁 Cherry Huang（详情>>）在采访中提到：“我们是一家有138年历史、却依旧像创业公司一样思考未来的企业。”她表示，“面对快速变化的环境，我们坚持推崇'敢为人先'的文化主张——敢创新、敢坚持、敢用人。这不仅是对过去四十年精神的传承，也为下一个四十年定下了方向。”对很多员工来说，改名是一次情感告别，但更是一次文化共识的升华。“蓝色血管和红色血液”最终交融在一起，保罗·杨森的科学精神，与强生的信条，共同构成了今天强生创新制药的文化底色。如果说上一个十年是把中国业务和全球接轨，这个十年则是要把中国人才送上全球舞台。很多高潜力的年轻人通过公司内部人才培养计划，去海外总部轮岗，参与全球项目。有人说，第一次在美国会议室里，和不同国家同事一起讨论产品策略时，才真正明白“全球一体化”不只是口号，而是一种让人自豪的归属感。这个十年，变化更快，有人称之为VUCA时代，竞争对手不断涌现，政策调整加速。但不论外界如何喧嚣，这家公司始终守着一件事：把全球最好的科学转化为中国患者真正用得上的治疗方案。 “挑战让我们更懂得责任。”“吸引我的是四十年不改的初心——用药物科学去帮助更多患者。”这些话语，是员工的告白，也是携手走过岁月的心声。今天，站在新的起点上，强生创新制药是一座连接全球创新与本土需求的桥梁，也是一群志同道合的医药人，用四十年时间一砖一瓦垒起来的共同家园。尾声之前大咪有过分享，在杨森全球所有的董事会议室里，都有一把写着“Patients are waiting（患者在等待）”的椅子，扎根中国40年来，“患者在等待”时刻提醒着每一位如今的强生创新制药员工。四十年，中国医药行业走向全球舞台，从蹒跚起步走到与世界同台竞技。四十年，无数医药人在这里找到梦想，也找到了实现梦想的路径。这家跨国药企的名字，写进了许多人的职业履历，也写进了中国医药现代化的进程。这背后，是一种始终如一的信念支撑着他们：敢为人先。正是这份精神，让强生创新制药在不断变化的时代中，勇于突破边界，在充满不确定的未来里，持续探索创新的可能。下一个四十年，故事仍在继续，一定会有更多年轻人走进强生创新制药，继续将科学转化为治愈的希望，他们也会在这里，为自己的职业生涯绘上浓墨重彩的一笔。这，也是所有医药人努力前行的意义所在吧。医药代表 伴您成长！