This phase Ib trial tests the safety, side effects, and best dose of iberdomide in combination with teclistamab in treating multiple myeloma that has come back after a period of improvement (relapsed) or that does not respond to treatment (refractory). Iberdomide is a medication that belongs to a group of drugs known as cereblon E3 ligase modulators. Iberdomide works by targeting and destroying proteins that help myeloma cancer cells to survive. A monoclonal antibody is a type of protein that can bind to certain targets in the body, such as molecules that cause the body to make an immune response (antigens). Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as teclistamab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of cancer cells to grow and spread. Giving iberdomide in combination with teclistamab may be safe and tolerable in treating patients with relapsed or refractory multiple myeloma.

开始日期2025-07-08

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06762769

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Isatuximab and Iberdomide As Immunotherapy for High Risk in Smouldering Myeloma

The study will test a new combination of 3 drugs: Isatuximab (Isa), Iberdomide (Iber) and Dexamethasone (Dex), in patients who have intermediate or high risk smouldering myeloma. Smouldering myeloma is an early form of myeloma which may progress to active multiple myeloma, but at a slow rate. Patients with smouldering myeloma do not usually receive any treatment but will have regular check-ups and observation. Some patients have a diagnosis of smouldering myeloma which has a higher risk of progressing to active myeloma.
The study will test if the combination of drugs is effective at preventing or delaying the disease progressing into active multiple myeloma. The study will also test if the combination is tolerated and accepted by patients.

开始日期2025-03-31

申办/合作机构

University College London

[+2]

NCT06785415

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

Phase 1/2 Trial of Elotuzumab, Daratumumab, Iberdomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma

This phase I/II trial tests the safety, side effects, and best dose of iberdomide and how well it works in combination with daratumumab, elotuzumab, and dexamethasone in treating patients with multiple myeloma that has come back after a period of improvement (relapsed). Immunotherapy with iberdomide, may induce changes in body's immune system and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Daratumumab is in a class of medications called monoclonal antibodies. It binds to a protein called CD38, which is found on some types of immune cells and cancer cells, including myeloma cells. Daratumumab may block CD38 and help the immune system kill cancer cells. Elotuzumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of cancer cells to grow and spread. Dexamethasone is in a class of medications called corticosteroids. It is used to reduce inflammation and lower the body's immune response to help lessen the side effects of chemotherapy drugs. Giving iberdomide in combination with daratumumab, elotuzumab, and dexamethasone may be safe, tolerable and/or effective in patients with relapsed multiple myeloma.

开始日期2025-03-03

申办/合作机构

Mayo Clinic

100 项与伊伯多胺相关的临床结果

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100 项与伊伯多胺相关的转化医学

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100 项与伊伯多胺相关的专利（医药）

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项与伊伯多胺相关的文献（医药）

2025-01-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES

A population pharmacokinetic analysis to evaluate the impact of renal impairment on the pharmacokinetics of iberdomide

Article

作者: Lin, Hongxia ; Li, Yan ; Xue, Yongjun ; Cheng, Yiming ; Chen, Ping ; Thomas, Mark ; Wang, Alice

Iberdomide, a novel potent cereblon E3 ligase modulator, is under investigation for multiple myeloma. This study assessed how renal impairment (RI) affects iberdomide pharmacokinetics (PK). Twenty-six subjects with varying renal function, including those with severe renal impairment and those requiring intermittent hemodialysis (IHD), received a single oral 1 mg dose of iberdomide. Plasma, urine, and dialysate samples were analyzed to evaluate the PK of iberdomide and its major active metabolite, M12. Data were subsequently pooled with PK data from four other clinical trials involving 354 patients to develop a parent - metabolite population PK model using nonlinear mixed-effects modeling to assess the impact of various degrees of RI on drug exposure. The population PK model effectively described the PK of iberdomide and M12, showing that normal, mild, and moderate RI had no significant impact on iberdomide PK exposure, whereas severe RI reduced total clearance and increased PK exposure of iberdomide and M12. Subjects with kidney failure on IHD had comparable total clearance and PK exposure to those with normal renal function. These findings systematically examined the effects of various degrees of RI on iberdomide PK and provide a basis for informing iberdomide dosing in patients with varying degrees of renal impairment.

2024-11-01·Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia

Cereblon E3 Ligase Modulators Mezigdomide and Iberdomide in Multiple Myeloma

Review

作者: van Rhee, Frits ; Patel, Tanvi H ; Al Hadidi, Samer

Multiple Myeloma (MM) remains a challenging hematological malignancy despite significant advancements made during the past 2 decades. Outcomes have improved by incorporating immunomodulatory drugs, proteasome inhibitors, and anti-CD38 monoclonal antibodies into treatment algorithms that include high dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation. However, many patients may eventually relapse despite these innovations. Newer therapies targeting B-Cell Maturation Antigen (BCMA) offer promise for patients with relapsed or refractory disease. BCMA-targeted therapies carry notable side effects, necessitating vigilant monitoring and proactive infection prevention measures. They can also induce considerable immunosuppression, attributed to lower levels of immunoglobulins and increased susceptibility to infections. There is still a need for alternative treatment options with different mechanisms of action that can be easily administered and have a better safety profile. In addition, pomalidomide only overcomes lenalidomide refractoriness in a subset of patients. This review aims to explore 2 next-generation cereblon E3 ligase modulators (CELMoDs), Mezigdomide (CC92480), and Iberdomide (CC-220). We will discuss the biological aspects of these agents, including their mechanisms of action, efficacy, and toxicity profile, and provide a comprehensive review of current literature. Special attention will be paid to ongoing and future clinical trials that provide insights into the potential of these novel therapies in the management of MM.

2024-11-01·Cell Reports Medicine

Degradation of IKZF1 prevents epigenetic progression of T cell exhaustion in an antigen-specific assay

Article

作者: Mele, Deanna A. ; Tan, Sin Lih ; Criscione, Steven ; Bommakanti, Gayathri ; Brucklacher-Waldert, Verena ; Mele, Deanna A ; Doshi, Aatman S ; Kurasawa, James ; Buenrostro, Jason Daniel ; Tay, Tristan ; Doshi, Aatman S. ; Gorthi, Aparna ; Karapa Reddy, Iswarya ; Zhang, Ruochi ; Overstreet, Michael Glen ; Prickett, Laura ; Hu, Yan ; Jaensch, Elizabeth

In cancer, chronic antigen stimulation drives effector T cells to exhaustion, limiting the efficacy of T cell therapies. Recent studies have demonstrated that epigenetic rewiring governs the transition of T cells from effector to exhausted states and makes a subset of exhausted T cells non-responsive to PD1 checkpoint blockade. Here, we describe an antigen-specific assay for T cell exhaustion that generates T cells phenotypically and transcriptionally similar to those found in human tumors. We perform a screen of human epigenetic regulators, identifying IKZF1 as a driver of T cell exhaustion. We determine that the IKZF1 degrader iberdomide prevents exhaustion by blocking chromatin remodeling at T cell effector enhancers and preserving the binding of AP-1, NF-κB, and NFAT. Thus, our study uncovers a role for IKZF1 as a driver of T cell exhaustion through epigenetic modulation, providing a rationale for the use of iberdomide in solid tumors to prevent T cell exhaustion.

项与伊伯多胺相关的新闻（医药）

2025-02-10

·精准药物

分子胶研发进展，更新

作者｜小麦 2025年开年以来，分子胶领域重磅消息不断。先是达歌生物完成超2000万美元A+轮融资，用于推进新型分子胶降解剂的临床开发，包括其核心管线HuR分子胶以及First-in-class的WEE1分子胶等。再是艾伯维以潜在总金额高达16.4亿美元与Neomorph达成一项合作和许可选择协议，共同开发针对肿瘤学和免疫学多个靶点的新型分子胶降解剂。在医药寒冬中，分子胶的火热给人们点亮一盏灯，带来了曙光。 01 单价分子胶分子胶（Molecular Glue）是一类能够诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用的小分子化合物，其作用机制是通过促使蛋白质之间相互结合，从而调节蛋白质的功能和稳定性。例如，它可以诱导目标蛋白质与泛素连接酶接近，使目标蛋白被泛素-蛋白酶体系统降解。与PROTAC不同的是分子胶通常是单一的小分子，不需要连接链或高亲和力的靶蛋白配体，而PROTAC是靶蛋白配体、连接链（Linker）和E3泛素连接酶配体三部分组成的双价配体（图1）[1]。图1. 分子胶与PROTAC的差异截至目前，全球共有3款分子胶药物获批上市，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺（图2）。图2. 获批的分子胶早在1950s-1960s期间，沙利度胺作为孕妇止吐药被广泛应用，但是造成著名的反应停事件，最终酿成上万例畸形婴儿的惨剧。随后，该药物在全球范围内被紧急召回。 20世纪90年代，沙利度胺的免疫调节和抗肿瘤作用被重新发现，Celgene公司（已被BMS收购）对其进行了重新开发，并于1998年获得美国FDA批准用于治疗麻风病相关症状。2006年FDA又批准了沙利度胺用于多发性骨髓瘤这一适应症。随着药物开发的进行，Celgene发现另两款沙利度胺类似物，即来那度胺和泊马度胺，用于治疗多发性骨髓瘤。其中，来那度胺在治疗骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤等方面的应用不断拓展，推动了其市场增长。自2016年起，来那度胺年销售额长期以近20%的比例增长，2019年的年销售额达到了108.23亿美元，是一款超百亿美元超级重磅药物。沙利度胺及其类似物有多重作用机制，包括：1. 可以作为分子胶降解剂结合CRBN，CRBN作为底物受体并结合一些蛋白质，促进其泛素化和蛋白酶体依赖性蛋白水解，如CK1-a，Ikaros (IKZF 1)/Aiolos (IKZF 3)，GSPT1等（图3）；2.可以用作PROTACs中E3连接酶配体来开发不同的PROTACs用于疾病治疗。图3. CRBN配体的分子胶作用 02 临床在研的分子胶与PROTAC相比，分子胶具有分子量小，成药性好等优点，与传统小分子药物相比，分子胶和PROTAC具有更易于靶向广泛的蛋白，包括“不可成药”、毒性蛋白等优点。然而，目前分子胶的设计原理尚不明晰，许多分子胶降解剂是通过意外的实验结果而被识别出来的，新型分子胶的发现方法很大程度上还依赖于大量高通量筛选以及系统验证工作。目前分子胶药物的发现方式可以概括为三种：偶然发现、筛选或信息学和理性设计（药化修饰）。除了上述获批上市的分子胶之外，临床上还有很多在研的分子胶，包括Celgene的CC-220，CC-99282、CC-92480、CC-9009以及BMS的BMS-986470等（图4）。图4. 部分临床在研的分子胶 2.1 CC-220 CC-220（Iberdomide）是由Celgene研发的一种新型的口服cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），通过诱导转录因子Aiolos和Ikaros的降解，抑制肿瘤细胞的增殖，并具有免疫调节作用。 CC-220目前处于临床研发阶段，探索的适应症包括多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮和淋巴瘤等。 CC-220正在开展一项3期临床试验（CTR20222913），旨在评估CC-220联合达雷妥尤单抗和地塞米松（IberDd方案）对比达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DRd方案）在复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效和安全性。 CC-220在治疗系统性红斑狼疮（SLE）方面取得了成功。早在2017年，Celgene公司公布了CC-220治疗系统性红斑狼疮的2期临床试验结果（SLE-001）。该试验共入组42例患者，分为四个剂量组和安慰剂组。结果显示，CC-220在不同剂量下均显示出良好的耐受性和安全性，且在降低疾病活动度方面表现出显著效果。另一项评估CC-220在活动性系统性红斑狼疮患者中的疗效和安全性2期临床试验（NCT03161483）也取得了成功。研究共纳入约280名患者，随机分配至CC-220（0.45 mg QD、0.3 mg QD或0.15 mg QD）或安慰剂组。研究结果显示CC-220在降低疾病活动度、减少皮质类固醇使用、改善患者疲劳症状等方面显示出显著疗效。试验还报告了至52周的持续疗效和安全性数据，表明CC-220在长期治疗中仍保持良好的耐受性和疗效。在2024年美国血液肿瘤学会年会上公布了CC-220的1b期临床试验（CC-220-DLBCL-001）结果，CC-220-DLBCL-001（NCT04884035）是一项1b期、开放标签、全球、多中心的临床试验，旨在评估Iberdomide（CC-220）与R-CHOP方案联合用于未经治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤（a-BCL）患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。研究结果显示，CC-220与R-CHOP方案联合治疗侵袭性B细胞淋巴瘤患者，完全代谢缓解率（CMR）达到84%，客观反应率（ORR）为91.1%[2]。 2.2 CC-99282 CC-99282（Golcadomide）是由Celgene研发的一种新型的口服CRBN E3连接酶调节剂（CELMoD），通过诱导CRBN与其新底物之间的相互作用，募集靶致病蛋白和E3泛素连接酶，从而发挥抗肿瘤作用。 CC-99282已经在国际范围内进入3期临床试验阶段，主要用于治疗未经治疗的高危大B细胞淋巴瘤（a-BCL）。 CC-99282-NHL-001（NCT03930953）是一项分为两部分、多中心、首次人体研究，旨在评估CC-99282单药及与利妥昔单抗联合治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。截至2023年5月10日，共入组35例DLBCL患者，其中34例接受了1 剂CC-99282或利妥昔单抗（安全人群）；17名（49%）患者正在进行治疗，17名（49%）患者已停止治疗，主要是由于疾病进展（n = 10，29%）。在疗效可评估人群（n = 16）中，总缓解率（完全缓解 [CR] +部分缓解）为50%（n = 8），其中CR发生在13%（n = 2）的患者中。中位缓解持续时间为17.4周（范围，7.4-45.9）（图5）[3]。在安全人群（n = 34）中，中性粒细胞减少症是最常见的任何级别治疗中出现的不良事件（TEAE），发生在15例（44%）患者中，所有患者均为3/4级。未发生发热性中性粒细胞减少症。图5. CC-99282-NHL-001实验结果 2024年6月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，百时美施贵宝旗下Celgene公司申报的CC-99282胶囊获批临床，拟开发用于未经治疗的高危大B细胞淋巴瘤。 2.3 CC-92480 CC-92480（Mezigdomide）是由Celgene研发的一种新型的口服cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），通过与CRBN结合，诱导转录因子Ikaros和Aiolos的降解，从而发挥抗肿瘤和免疫调节作用（图6）。图6. CC-92480的结构 CC-92480在临床前研究中显示出对多发性骨髓瘤（MM）细胞的强效细胞杀伤活性，包括对来那度胺和泊马度胺耐药的细胞系。 CC-92480目前处于3期临床试验阶段。该药物在全球多个国家和地区开展临床研究，旨在评估其在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的安全性和有效性。在中国，CC-92480也已进入3期临床试验阶段。具体研究方案编号为CA057-001，旨在评估CC-92480联合卡非佐米和地塞米松治疗RRMM患者的安全性和有效性。此前，一项评估其联合地塞米松和硼替佐米在RRMM患者中的安全性和初步疗效1/2期临床试验（CC-92480-MM-002）结果显示，CC-92480在既往接受过2-4种治疗的患者中表现出良好的疗效和安全性。近期的JPM会议上，BMS对其CELMoDs发展持有非常乐观的态度，认为CC-220（Iberdomide）和CC-92480（Mezigdomide）有潜力改变多发性骨髓瘤局面，Iberdomide 有望成功新的NDMM患者标准疗法以及CC-99282（Golcadomide）冲击高危LBCL的一线疗法（图7）[4] 图7. BMS的CELMoDs未来规划 2.4 ICP-490 ICP-490是诺诚健华自主研发的新型靶向蛋白降解剂，源自公司的分子胶平台，可以克服上一代药物的耐药性, 主要用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤。 ICP-490通过与CRL4-CRBN-E3泛素连接酶复合物的底物受体CRBN特异性结合，诱导淋巴转录因子Ikaros和Aiolos的泛素化和降解，从而抑制肿瘤细胞的生存及增殖，并发挥免疫调节效应。 ICP-490在中国的I期剂量递增研究正在进行中，已显示出良好的耐受性和安全性。药效学（PD）分析显示，ICP-490能够深度降解主要药理靶点Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）。 2023年9月，ICP-490与地塞米松联合治疗的临床试验申请获得批准。这表明ICP-490不仅作为单药治疗，还具有与其他药物联合治疗的潜力。 2.5 BMS-986470 BMS-986470是由BMS研发的一种新型的分子胶降解剂，该药物通过降解特定的转录因子（如WIZ和ZBTB7A），增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，WIZ是一类转录因子，属于“不可成药”靶点，很难开发抑制剂/PROTAC，分子胶似乎是小分子药物的更好选择。 BMS-986470在临床前模型中显示出显著的HbF诱导效果。该药物通过降解WIZ和ZBTB7A转录因子，显著提高了胎儿血红蛋白（HbF）的水平[5]。在细胞实验中，BMS-986470能够有效降解WIZ和ZBTB7A，从而增加HbF的表达。这种机制在多种细胞系中得到了验证。 BMS-986470目前正在进行1/2期临床试验（NCT06481306），旨在评估其在健康志愿者和镰状细胞病（Sickle Cell Disease, SCD）患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和初步疗效，正在招募阶段，预计主要完成日期为2027年1月6日，研究完成日期为2027年11月16日。 2.6 ITU512 BMS并不是唯一一家试图使用降解剂来应对镰状细胞病的公司。诺华公司有一种靶向WIZ的胶水降解剂ITU512，它也可以诱导γ珠蛋白的产生，现在也已进入临床。 2024年7月5日，诺华在Science正刊上报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1（ITU512）与dWIZ2，并介绍了相关生物学机制[6]。他们通过高通量筛选了2814基于CRBN系列的分子，发现了几个有效的化合物A-C（图8）。图8. WIZ分子胶的发现在 dWIZ-1 存在下，通过 DDB1ΔBPB:CRBNΔ67:WIZ(ZF7)的 X 射线晶体学确定新底物募集的结构基础。 dWIZ-1配体以三元复合物的形式结合在CRBN和WIZ（ZF7）之间。CRBN 采用闭合构象，将N端结构域定位在附近戊二酰胺识别口袋。该复合物让人想起先前测定的CRBN三元复合物，其中b发夹甘氨酸（G876）容纳邻苯二醇环并允许戊二酰胺环结合到三色氨酸口袋中（图9）。图9. dWIZ-1活性与晶体结构在人源化小鼠与NHP模型中，dWIZ-2口服给药也能有效降解WIZ，并诱导HbF的表达，且未观察到明显的不良反应。表明口服WIZ分子胶可作为作为全球可使用的镰状细胞病（SCD）/地中海贫血症的治疗方法。小结分子胶是一个很火的领域，存在很多机遇与挑战，大药企纷纷加入布局以及新技术的发展推动该领域的发展。未来分子胶的发展方向会向合理药物设计、寻找新泛素连接酶以及寻找靶向细胞外和膜结合蛋白质的机会等。参考文献 1.Janet M Sasso et.al, Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic, Biochemistry. 2023 Feb 7;62(3):601-623. 2.Phase 1b Trial of Cereblon-Modulating Agents Iberdomide and CC-99282 Plus R-CHOP in Previously Untreated Aggressive B-Cell Lymphoma 3.Efficacy and Safety of Golcadomide, a Novel Cereblon E3 Ligase Modulator (CELMoD) Agent, Combined with Rituximab in a Phase 1/2 Open-Label Study of Patients with Relapsed/Refractory Non-Hodgkin Lymphoma 4.BMS: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference 5.Development of a ZBTB7A and Wiz Dual Degrading, HbF-Activating CELMoD™ for the Treatment of Sickle Cell Disease, Blood (2024) 144 (Supplement 1): 169. 6.A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction, SCIENCE 4 Jul 2024 Vol 385, Issue 6704 pp. 91-99 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

并购蛋白降解靶向嵌合体免疫疗法

2025-02-10

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分子胶：新药研发的下一个“金矿”

1月23日，艾伯维宣布以超16亿美元与Neomorph达成合作，就肿瘤和免疫学的多个靶点开发新型分子胶蛋白降解剂。这笔交易，让分子胶再次站在了全球的聚光灯下。凭借独特的作用机制和广阔的应用前景，分子胶成为了MNC巨头必争的下一个“金矿”，包括诺诚健华、恒瑞医药、正大天晴等中国药企也入局了这一赛道。分子胶赛道为何如此火热？能为中国药企带来哪些新机会？为何爆火？分子胶赛道的爆火，从MNC巨头的频频大动作便可窥见一斑。 Neomorph作为分子胶领域的明星企业，此次牵手艾伯维，已经不是第一次和MNC巨头达成合作。早在2024年2月，Neomorph与诺和诺德达成潜在交易总额超14亿美元的合作，开发用于心脏代谢和罕见疾病的新型分子胶降解剂；同年10月，Neomorph又与Biogen（渤健）达成潜在总额14.5亿美元的合作，共同开发用于治疗阿尔茨海默病、罕见病和免疫相关疾病的分子胶降解剂。由上述合作可见，分子胶降解剂的临床应用广泛、覆盖众多疾病领域，市场潜力巨大。更重要的是，上述3项交易还只是近几年分子胶领域交易的冰山一角。据不完全统计，自2023年以来，分子胶领域已产生超过10笔交易，总交易金额超过140亿美元，合作方不乏默沙东、罗氏、百时美施贵宝（BMS）、武田制药等MNC巨头。值得一提的是，BMS在2019年豪掷740亿美元收购血液巨头Celgene（新基制药），囊括了分子胶降解剂Revlimid（来那度胺）、Pomalyst（泊马度胺）等产品管线。其中，来那度胺是分子胶领域的“药王”，2005-2023年累计销售额高达近900亿美元；泊马度胺的年销售额保持在30亿美元左右。尽管目前已获FDA批准上市的分子胶降解剂仅有寥寥几款，但上述两款度胺类药物强劲的销售表现，充分验证了分子胶赛道是必争的“金矿”。图片来源：西南证券研报当然，从更深层次看，赛道的爆火离不开分子胶独特的机制和治疗优势。与PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）一样，分子胶也属于蛋白降解剂的技术路线之一。尽管两者作用机制类似，但结构和药学性质存在较大差异。 PROTAC在构造上与ADC药物有一定的相似之处，也可分为三部分，即：POI配体连接靶蛋白，通过linker与E3连接酶配体连接，通过诱导E3连接酶和靶蛋白连接，泛素化靶蛋白进而将靶蛋白降解。不过，由于PROTAC分子量较大，难以符合类药五原则，通过提高生物利用度实现口服给药，存在较高的技术挑战。对比之下，分子胶是通过改变E3连接酶和目标蛋白之间的接触面，从而促进二者结合，进而导致蛋白降解，具有分子量更小、化学机构更简单、空间干扰少、成药性更好等特点，且能够作用于没有小分子结合口袋的不可成药靶点，比如IKZF1/3。图片来源：国金证券研报此外，由于分子胶分子量更小，具备更好的生物利用度，相较PROTAC还较容易穿透血脑屏障，有利于治疗存在巨大临床未满足需求的中枢神经系统疾病。此前，分子胶的布局主要集中在IKZF1/3靶点上，治疗多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤。目前，全球药企正在不断拓展分子胶的应用范围，靶点方面在原有基础上新增了GSPT1、RBM3、PRMT5等，疾病方面，实体瘤、自身免疫等大药领域逐渐进入了研究者的视野中。基于上述种种因素，难怪MNC巨头纷纷选择重金押注拥有爆火基因的分子胶领域。 2023年以来分子胶领域的交易并购盘点图源：公开数据整理，贝壳社尚处于蓝海阶段其实，分子胶赛道爆火除了上文中提到的天然优势外，其另一层原因还在于其设计难度大、技术壁垒高，行业正处于潜力无限的蓝海阶段。较高的门槛从源头上限制了竞争者的数量，这对于掌握分子胶核心技术的药企而言，意味着可以在相对较长的时间内保持竞争优势，独享市场红利。图片来源：公开数据整理目前来看，全球已进入临床阶段的分子胶管线较少，布局企业多以MNC药企与Biotech企业为主，其中MNC企业中入局最早布局且研发进度最快的是BMS，其次是勃林格殷格翰、安进、卫材、默沙东等一众企业。而有了来那度胺、泊马度胺的强劲销售表现在前，BMS的首要任务也正是继续捍卫其分子胶“龙头地位”，防止其他MNC入场分食。图片来源：西南证券研报据资料显示，BMS已有多款分子胶管线处于临床后期阶段，其中靶向IRAK1/3的Iberdomide、Mezigdomide和Golcadomide已处于III期临床，靶向GSPT1的CC-90009已处于I期临床。 Iberdomide（CC-220胶囊）是新一代口服Cereblon（CRBN）E3连接酶调节剂，在体外可诱导转录因子Aiolos和Ikaros的降解，从而抑制骨髓瘤细胞的生长，目前正在开展对比来那度胺治疗新诊断的多发性骨髓瘤（MM）患者的III期临床试验。此外，Iberdomide还在开展用于系统性红斑狼疮的临床试验。 Mezigdomide（CC-92480）也是新型口服Cereblon E3连接酶调节剂，特点在于：可克服骨髓瘤细胞系中的来那度胺和泊马度胺耐药性，并诱导强效免疫刺激活性。根据I/II期研究的初步结果显示，CC-92480联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过2-4种治疗（包括来那度胺）的复发或难治性MM患者，具有良好的疗效和安全性。 Golcadomide（GOLCA）是一种针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）的潜在首类口服Cereblon E3连接酶调节剂，针对NHL疾病特点做了优化，使其主要分布在淋巴器官。目前，Golcadomide正在开展针对多种类型B细胞淋巴瘤的III期临床研究，此前Ⅰ/Ⅱ期结果显示针对B细胞淋巴瘤的ORR达到91.1%。可以看到，BMS已获批上市的度胺类药物和在研管线，适应症基本都集中在MM领域。这主要是由于度胺类分子胶的作用机制与MM生物学特性天然适配，而且临床验证疗效显著，惯性拓展适应症。度胺类分子胶通过降解与MM发病相关的转录因子，能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，从而在治疗MM中显示出良好的疗效。除了MM骨髓瘤，分子胶还有向其他疾病领域扩展的潜力，包括白血病、MDS等血液肿瘤，实体瘤、自身免疫、罕见病和中枢神经系统疾病等，拓展的逻辑包括靶点可迁移性、联合用药增效等。图片来源：国金证券研报至于其余布局分子胶产品的创新企业，卫材制药研发了全新的芳基磺酰胺分子胶降解剂E7820，正在开展用于治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或CMML患者的II期研究。另外，包括标新生物的GT929、诺诚健华的ICP-490、Monte Rosa Therapeutics的MRT-2359、安进的AMG 193、C4 Therapeutics的Cemsidomide也均进入了临床I/II期。 MRT-2359是用于治疗实体瘤的类IMiD的GSPT1降解剂，针对适应症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、任何原发部位的高级别神经内分泌癌等。目前，MRT-2359已确定推荐Ⅱ期剂量（0.5毫克/天，21天服用7天停药），并开展与前列腺癌、乳腺癌药物的联合治疗评估。 AMG 193是一款MTA协同的PRMT5抑制剂，正在开展针对MTAP缺失型实体瘤患者的I/II期临床试验，初步展现出良好的有效性和安全性。在2025 JPM大会上，C4 Therapeutics公布了Cemsidomide的Ⅰ期临床数据：联合地塞米松治疗MM、单药治疗NHL，均展现出良好的疗效和安全性，有望成为同类最佳的IKZF1/3降解剂。中国药企的机会面对分子胶这个理论上的“金矿”，放任BMS独享红利显然不可能，众多竞争者中中国药企绝不可能错过。不完全统计，国内涉及分子胶新药的企业覆盖了上市巨头和新锐Biotech，包括诺诚健华、恒瑞医药、正大天晴、万春医药、标新生物、康朴生物、杭州格博生物、杭州卫本药业、嘉越医药、医诺康、优济普世等等。图片来源：国金证券研报诺诚健华基于公司的分子胶平台研发的高效选择性IKZF1/3降解剂ICP-490，正在开展单一疗法或与其他疗法联用治疗多发性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤的临床试验。相比于前几代免疫调节剂，ICP-490表现出优异的抗肿瘤活性，可以克服包括来那度胺的耐药性。此外，ICP-490通过增强ADCC活性，在临床前研究中与CD38单抗Darzalex（Daratumumab，达雷妥尤单抗）展现出了协同作用，为临床联合治疗提供了科学依据。值得一提的是，Darzalex是强生旗下最畅销的药物，2024年销售额高达116.7亿美元，同比增长19.8%。Darzalex最早于2016年获FDA批准上市，用于联合来那度胺和地塞米松或联合硼替佐米和地塞米松治疗既往至少接受过一种治疗的MM患者。图片来源：西南证券研报恒瑞医药的HRS-3738（靶点CRBN-E3连接酶），正在开展单药/联合（含地塞米松方案）治疗MM和NHL的Ⅰ期临床试验。据介绍，HRS-3738在来那度胺、泊马度胺等类似结构基础上增加侧链，增大与CRBN的结合表面以增加亲和力，同时较来那度胺、泊马度胺对IKZF1/IKZF3在降解速率和最大降解幅度上也大幅改善，有望克服因CRBN表达下调引起的来那度胺耐药。正大天晴的TQB3820是一种新型的CRBN调节剂（沙利度胺类似物），也在开展用于MM和NHL的临床试验。另外，已经进入临床阶段的国产分子胶管线，还包括标新生物的GT929和GT919、康朴生物的KPG-818和KPG-121、格博生物的GLB-001和GLB-002、分迪药业的FD-001、杭州卫本药业的WBC100。目前，GT919和GT929均已获得中美临床批准，并在复发/难治血液瘤适应症中观察到了疗效，且安全可控；GLB-001是国内首款进入临床开发阶段的CK1α分子胶蛋白降解剂，正在开展治疗髓系恶性肿瘤的I期临床研究，GLB-002针对的适应症为复发或难治性NHL。 FD-001与BMS的CC90009等单独降解GSPT1的分子胶不同，除主要降解GSPT1，后续研究证明其也降解IKZF1/3，双靶点的降解结合了对肿瘤细胞的有效杀灭和对免疫系统的调节作用，有望成为同类最优的药物分子，可产生更好的疗效和更少的潜在毒副作用。FD-001拟开发适应症，包括AML、MM和NHL等。值得一提的是，万春医药子公司SEED Therapeutics在去年8月与卫材制药达成了一项15亿美元的分子胶降解剂协议，旨在开发针对多种未公开的神经退行性疾病和肿瘤学靶点的新型分子胶降解剂。Seed是一家专注于利用分子胶技术攻克“不可成药”靶点的创新公司，计划于2025年推进“同类最佳”口服RBM39降解剂至Ⅰ期临床测试，针对癌症适应症。结语分子胶作为蛋白降解剂领域的一颗新星，其广阔的应用前景和巨大的市场潜力不容小觑。分子胶赛道的兴起，为中国药企提供了与国际巨头同台竞技的舞台。由于分子胶赛道尚处于蓝海阶段，技术壁垒高、竞争相对较小，并从肿瘤向更广阔疾病版图渗透，为具备快速跟进能力的中国药企提供了弯道超车的战略窗口。未来随着临床数据的不断读出，一些具有潜力的国产分子胶管线有望脱颖而出，为中国药企在全球市场赢得更多的话语权。友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体并购引进/卖出

2025-02-07

·FierceBiotech

Bristol Myers backs out of Dupixent fight, axing allergy asset despite phase 3 win

Bristol Myers Squibb remains open to deals amid the cost-cutting. \n Bristol Myers Squibb has continued its ruthless cost-cutting push, dropping plans to commercialize a rival to Dupixent despite meeting its phase 3 goals and pumping the brakes on a would-be Sotyktu successor.The Big Pharma has dropped a series of internal and partnered programs since Chris Boerner, Ph.D., took over as CEO. Boerner initially targeted $1.5 billion in savings. With that cost-cutting push underway, the CEO added another $2 billion to the target this week. BMS is looking to make some of the savings by setting a higher bar for investments.Cendakimab fell short of the bar. The antibody hits IL-13, one of the interleukins targeted by Regeneron and Sanofi’s blockbuster Dupixent. Last year, BMS reported a phase 3 trial in eosinophilic esophagitis met both co-primary endpoints, positioning the drugmaker to challenge Dupixent and Takeda’s Eohilia for the market.Yet, BMS quietly removed cendakimab from the pipeline in its fourth-quarter update. Adam Lenkowsky, chief commercialization officer at BMS, explained the removal on an earnings call with analysts Thursday. “Given the data that we have seen, we\'ve made the decision not to commercialize cendakimab,” Lenkowsky said. “We\'re going to continue to prioritize investments and opportunities where we have a competitive advantage. We can deliver the highest return for the company in areas where we believe that we have an opportunity to deliver potentially transformational outcomes for patients.”Similar thinking underpinned BMS’ decision on investing in TYK2. BMS completed a phase 2 trial of its second-generation TYK2 inhibitor BMS-986322 in psoriasis in August. The drug candidate is still listed in BMS’ pipeline but an analyst questioned the lack of progress since the phase 2 trial wrapped up, leading Samit Hirawat, M.D., head of development at BMS, to explain why the program has stalled.“We have to decide within our pipeline where we are going to really focus and prioritize,” Hirawat said. “At the current time, our focus is truly squarely on Sotyktu and maximizing that opportunity from a development and commercial perspective. So, at this time, that TYK2 is not in development.”BMS is barreling ahead in other areas, pulling forward an anticipated readout from a phase 3 study of iberdomide in multiple myeloma after adding minimal residual disease (MRD) as a co-primary endpoint. Hirawat said BMS discussed the switch with the FDA and will talk to regulators once it has results to learn “how they will see that data and what else they would need.” Further use of MRD is on the cards. “Newer endpoints are needed,” Hirawat said. “We are continuing to evaluate the potential to leverage an earlier MRD endpoint readout to accelerate the development of our multiple myeloma assets across the board, but it will all depend on the timing, the population, as well as how the event accrual is occurring.”BMS remains open to deals amid the cost cutting. The drugmaker moved into radiopharmaceuticals as part of a deal spree, inking a deal to buy RayzeBio for $4.1 billion late in 2023, and Boerner said the team is looking for opportunities to enhance the acquisition. BMS will consider business development to achieve that goal if “it makes sense for us, both financially and scientifically,” the CEO said.

临床3期临床2期并购高管变更临床失败

100 项与伊伯多胺相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11134	-	-	DB12101

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
多发性骨髓瘤	临床3期	美国	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	日本	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	澳大利亚	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	奥地利	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	比利时	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	巴西	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	加拿大	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	捷克	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	丹麦	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	芬兰	Alcami Corp.	2022-06-23

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04392037 (ICON, ASH2024) 人工标引	临床2期	多发性骨髓瘤	61	IberdomideCyclophosphamideDexamethasone	艱範艱餘膚窪選鑰壓壓(積範獵顧簾鏇積鹽遞襯) = 廠艱網築廠選淵鹽餘鬱襯餘醖膚醖範憲製糧網 (餘壓壓鏇願襯醖簾範顧, 14 ~ 22) 更多	积极	2024-12-08
ASH2024	N/A	多发性骨髓瘤	-	Iberdomide	簾餘製膚鹽窪衊製範膚(襯鑰鹽淵繭齋廠糧齋製) = 顧鹽艱膚衊鹽廠鹹簾憲獵糧製觸膚襯構艱醖廠 (廠繭鹹網鬱願蓋遞遞顧 )	-	2024-12-07
ASH2024	N/A	阴燃多发性骨髓瘤	-	Iberdomide	簾鬱餘鏇窪衊簾餘鑰醖(襯齋醖壓壓膚顧夢艱顧) = Six patients were diagnosed with COVID-19 while on study 網獵鏇遞簾鑰襯窪鏇構 (選製蓋蓋蓋選夢餘艱膚 ) 更多	-	2024-12-07
				Iberdomide + Dexamethasone
SOHO2024	N/A	-	-	Iberdomide	鑰淵醖襯願窪網遞壓夢(窪夢壓遞願膚鏇醖繭艱) = Grade 3–4 treatment-emergent adverse events (TEAEs) occurred in 70.6% patients; most common were neutropenia (17.6%) and infections (17.6%). Occurrence of other Grade 3–4 TEAEs was low. 壓蓋蓋簾齋淵製構膚膚 (觸鬱膚糧夢鏇觸壓選淵 )	-	2024-09-04
NCT02773030 (CC-220-MM-001, Pubmed)	临床1/2期	多发性骨髓瘤 CRBN genetic dysregulation	-	Iberdomide	襯廠廠構積醖繭獵繭襯(顧淵壓壓顧積襯淵夢鏇) = 廠繭鏇鹹築窪廠壓選顧鹹選鬱艱製選簾餘襯鏇 (廠壓獵鬱壓憲範蓋餘鹽 ) 更多	积极	2024-06-18
				Placebo	襯廠廠構積醖繭獵繭襯(顧淵壓壓顧積襯淵夢鏇) = 繭製繭淵積觸廠鹽艱鹽鹹選鬱艱製選簾餘襯鏇 (廠壓獵鬱壓憲範蓋餘鹽 ) 更多
NCT04998786 (I2D, ASCO2024)	临床2期	复发性多发性骨髓瘤	70	Iberdomide	願簾遞艱艱顧觸夢膚廠(鹽繭廠網鏇鬱壓齋淵製) = 鹹艱網獵網製夢鹹蓋糧鑰網襯願網夢願獵糧膚 (襯築糧憲築製膚遞遞襯 ) 更多	积极	2024-05-24
				Ixazomib	繭積願繭鏇製選鏇艱廠(醖憲鑰蓋齋願網膚糧糧) = 獵遞繭簾淵醖艱鏇獵醖遞積遞鑰築範壓齋襯製 (遞製夢艱醖鏇醖鏇簾齋 )
NCT02773030 (CC-220-MM-001, EHA2024) 人工标引	临床1/2期	多发性骨髓瘤 CRBN \| Aiolos \| Ikaros	75	Iberdomide 1.0 mgDARATUMUMABdexamethasone	網憲鹽遞艱醖艱願膚構(鏇簾壓觸廠網遞網顧觸) = 積網範淵構鹽淵鏇壓積衊鹹遞夢顧襯鬱蓋築鏇 (簾壓廠淵膚衊鏇餘製廠 )	积极	2024-05-14
				Iberdomide 1.3 mgDARATUMUMABdexamethasone	網憲鹽遞艱醖艱願膚構(鏇簾壓觸廠網遞網顧觸) = 艱鹹鑰製夢簾積襯蓋鬱衊鹹遞夢顧襯鬱蓋築鏇 (簾壓廠淵膚衊鏇餘製廠 )
NCT04998786 (I2D, EHA2024) 人工标引	临床2期	多发性骨髓瘤二线	54	Iberdomideixazomibdexamethasone	鬱觸繭願繭夢鹽願壓鹹(壓築網範膚築築餘製膚) = 餘艱膚鹹艱鹹鏇憲蓋願觸淵遞衊糧糧襯鬱鹹膚 (鹹構願選齋選鏇製網壓 ) 更多	积极	2024-05-14
NCT04392037 (ICON, EHA 12024 \| EHA 22024) 人工标引	临床2期	多发性骨髓瘤	61	IBERDOMIDE+CYCLOPHOSPHAMIDE+DEXAMETHASONE	範蓋繭繭蓋繭鑰網觸繭(醖簾艱顧夢鬱膚鹽積獵) = 齋觸築鬱齋廠憲廠膚範齋構衊願鏇網選襯繭壓 (淵觸積膚網願網窪構艱, 11.9 ~ 22.3) 更多	积极	2024-05-14
				IBERDOMIDE+CYCLOPHOSPHAMIDE+DEXAMETHASONE (patients who had received 2 prior line)	範蓋繭繭蓋繭鑰網觸繭(醖簾艱顧夢鬱膚鹽積獵) = 願構襯醖襯觸窪艱膚壓齋構衊願鏇網選襯繭壓 (淵觸積膚網願網窪構艱 )
NCT04564703 (EMN26, EHA 12024 \| EHA 22024) 人工标引	临床2期	多发性骨髓瘤维持	120	Iberdomide 0.75 mg	顧艱餘膚衊構壓鹹鹹襯(糧窪餘構遞鬱網蓋築顧) = 選齋繭膚觸觸積選窪築糧遞淵繭遞積觸鬱齋餘 (衊窪壓艱鏇餘襯衊遞願, 50 ~ 79) 更多	积极	2024-05-14
				Iberdomide 1.0 mg	顧艱餘膚衊構壓鹹鹹襯(糧窪餘構遞鬱網蓋築顧) = 艱壓願鬱獵鹹鬱選窪積糧遞淵繭遞積觸鬱齋餘 (衊窪壓艱鏇餘襯衊遞願, 19 ~ 48) 更多