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随着 6 月 13 日 医保调整目录方案（征求意见稿）的发布，2024 年医保目录调整工作已经启动。同样，今年的 6 月 30 日也成为了业内备受关注的时间点，在此之前获批的新药均有望收获本次国谈的入场券。 那么，当前还有哪些新药有望冲线？ 科伦 · 博度曲妥珠单抗 HER2 ADC A166（博度曲妥珠单抗/Trastuzumab botidotin）是科伦首个报上市的 ADC 项目，2017 年首次申请临床，首项临床试验在 2018 年度启动，2023 年 5 月申报上市（受理号：CXSS2300034），用于既往经二线及以上抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌，成为首个针对乳腺癌申报上市的国产 HER2 ADC。 目前国内获批上市的 HER2 ADC 共 3 款，荣昌生物维迪西妥单抗（RC48）、罗氏恩美曲妥珠单抗（TDM-1）以及第一三共/阿斯利康德曲妥珠单抗（DS-8201a）。前两者已进入医保目录，后者出现在去年的初审名单中，但最终未进入目录。而科伦 A166 有望快速获批，加入本次医保角逐赛。 在设计上，A166 有差异化特点，与 DS-8201a 毒素不同，采用的是高毒 payload（Duo-5，MMAE 衍生物）和循环系统中更稳定的 Val-Cit 连接子，DAR 值为 2。I 期临床研究（登记号：CTR20181301）结果显示，针对 HER2 阳性乳腺癌，接受 A166 治疗患者 ORR 为 73.9%，且该研究中有 20.7% 的患者既往接受过 HER2 ADCs 药物治疗。 CTR20181301 试验结果 来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源） 据 Insight 数据库显示，A166 布局适应症包括 HER2 阳性乳腺癌、NSCLC、结直肠癌、胃癌、尿路上皮癌等。其中，针对二线 HER2 阳性乳腺癌刚于去年 6 月启动 III 期临床（登记号：CTR20231740），计划目标入组人数为 356 人，同年 7 月已完成首例受试者的入组工作。 科伦 · 塔戈利单抗 在国内，PD-L1 单抗从 2021 年起逐渐进入爆发期。短时间内一梯队的恩沃利单抗和舒格利单抗先后获批，随后李氏大药厂的索卡佐利单抗（首克注利单抗）、科伦药业的塔戈利单抗（泰特利单抗/A167）以及恒瑞医药的阿得贝利单抗纷纷报上市，其中，恒瑞、李氏大药厂的均已获批；此外，去年 1 月申报的正大天晴 TQB2450 已在 4 月获批，拿到了本次国谈的入场券。当前，从受理号审评进度来看，科伦也离获批不远，正处于第二轮补充队列中。 上市申报时光轴（局部） 塔戈利单抗（A167）是科伦首个进入报产阶段的 1 类新药项目，也是全球首个在鼻咽癌适应症提交 NDA 的 PD-L1 单抗。据 Insight 数据库显示，CDE 于 2021 年 11 月受理其上市申请（受理号：CXSS2101052），用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌。今年 5 月，新适应症上市申请获受理（受理号：CXSS2400049），推测适应症可能为联合顺铂和吉西他滨一线治疗鼻咽癌。 目前科伦还在探索 A167 与 SKB264 联用的疗效，2024 ASCO 年会上已公布了该联合疗法一线治疗 NSCLC II 期临床的积极结果。此外，还在探索该联合疗法在乳腺癌患者的疗效。2018 年 8 月，和铂医药以潜在超 3.5 亿美元获得了 A167 的海外权益。不过，据 Insight 数据库显示，A167 暂未在海外启动临床。 石药集团 · 恩朗苏拜单抗 石药集团的 1 类新药 PD-1 单抗恩朗苏拜单抗（SG001/SYSA1802）最早在 2018 年度申报临床并获得 NMPA 批准，2019 年 2 月启动了首个临床试验。去年 3 月，上市申请获 CDE 受理，用于治疗至少一线含铂方案化疗失败的 PD-L1 表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者（受理号：CXSS2300010）。据 Inisght 数据库显示，6 月 19 日该上市申请已经离开补充资料任务。 上市申报时光轴（局部） 2024 ASCO 年会上披露的 Ⅱ 期临床试验（登记号：NCT04886700）数据结果显示出，恩朗苏拜单抗在至少一线含铂方案化疗失败的 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 1）的复发或转移宫颈癌患者中的积极疗效。具体来看： 截至 2023 年 5 月 27 日，共有 107 名患者入组，中位年龄为 53 岁（26-72 岁）。39 名患者（36.5%）既往接受过 ≥ 2 线系统治疗，34 名患者（31.8%）既往接受过贝伐单抗治疗。在中位随访 13.96 个月后，确认的 ORR 和 DCR 分别为 29.0%（95% CI 20.6-38.5）和 54.2%（95% CI 44.3-63.9）。mDoR 为 16.6 个月（95% CI 10.8-NA），mPFS 为 3.1 个月（95% CI 2.2-6.9）。 此外，恩朗苏拜单抗的 III 期确证性临床 SYSA1802-007 研究（登记号：NCT05715840/CTR20230132）最早登记并公示于 2023 年 1 月 18 日，并在 1 月 31 日完成了首例入组，主要指标预计在 2024 年 7 月完成。 这是一项随机、平行、三盲国内 III 期临床试验，拟入组 368 人，评估恩朗苏拜单抗  + 铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗相较于安慰剂 + 铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗 PD-L1 CPS ≥ 1 的宫颈癌患者，主要终点包括 3 个：安全性导入（Safety Lead-in）、PFS 和 OS。 SYSA1802-007 研究历史时光轴 当前进入医保目录内的 4 家国产 PD-1 单抗也在不断的扩「疆土」，去年拟谈判适应症均被纳入，竞争可谓不小。 目录内国产 PD-(L)1 抗体 2023 年医保谈判结果（表格数据截至 2023 年 12 月 12 日） 备注：目录内适应症中，标 * 为 2022 年度谈判进入医保的适应症；数据为 Insight 人工整理，若有不准确之处，还请评论指正； 奥赛康药业 · Limertinib 在第一梯队三代 EGFR-TKIs 奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼之后，国内第二梯队在 2021 年度相继报上市。 如今，贝达药业的贝福替尼在去年 5 月已经获批上市，二线治疗 T790M 突变 NSCLC，去年首次参战便如愿进入医保，当前一线 NSCLC 适应症也已获批。石药集团/倍而达药业的瑞齐替尼（瑞泽替尼）以及圣和药业的瑞厄替尼（奥瑞替尼），在今年 5 月、6 月先后获批，已经拿到今年的入场券，奥赛康药业的 Limertinib 也有望快速获批。 Limertinib（ASK120067）是奥赛康药业与上海药物所、广州健康院合作开发的高选择性、不可逆第三代 EGFR-TKI，用于既往 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在 EGFR-T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗。 据 Insight 数据库显示，Limertinib 最早于 2017 年获得临床批件，2018 年启动临床试验。2021 年 11 月，其上市申请获 CDE 受理。目前正在第二轮补充队列中。 上市申报时光轴（局部） 据 2022 ASCO 数据显示，ASK-LC-120067-I/II-IIb 关键临床研究共计入组 301 例受试者，患者临床获益明显。经 IRC 评估的 ORR 为 68.8%（95%CI: 63.2-74.0）；IRC 评估的 mPFS 为 11.0 个月（95%CI: 9.7-12.4）。 同时，脑转移患者也有明显获益，基线有脑转移的受试者 IRC 评估的 ORR 为 64.6%（95%CI，54.4-74.0），mPFS 为 9.7 个月（95%CI，5.9-11.6）。ASK120067 片主要不良反应为 EGFR 靶点常见不良反应，患者耐受性较好。 与其他三代 EGFR-TKI 一样，Limertinib 也同样布局了一线 NSCLC 适应症，今年 3 月已完成试验主要指标（登记号：NCT04143607）。 强生/传奇生物 · 西达基奥仑赛 去年阿基仑赛、瑞基奥仑赛两者虽均成功进入初审目录，但仍旧未出现在最终目录中。对于连战 3 年的 CAR-T 疗法，因技术特点价格昂贵，进入医保终究还是难度较大。那么是否今年还会参加，不得而知，不过今年或将有新的竞争者，强生/传奇生物西达基奥仑赛有望获批。 西达基奥仑赛最早于 2022 年 2 月在美国获批上市，随后在日本等地获批。2023 年西达基奥仑赛全年大卖 5 亿美元，今年还获 FDA 批准了二线治疗多发性骨髓瘤，仍处于高速放量期，有望在今年冲破 10 亿美元大关。 在国内，西达基奥仑赛于 2017 年 3 月在国内首次启动临床，并于 2022 年 12 月上市申请获 CDE 受理（受理号：CXSS2200094），用于治疗既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。 此次递交是基于在中国开展的确证性 II 期临床 CARTIFAN-1 研究（NCT03758417/CTR20181007）的积极结果，该研究旨在评估西达基奥仑赛治疗中国复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的疗效和安全性，这些患者既往至少接受过 3 线治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。详细结果如下： CARTIFAN-1 研究结果 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：Hebe PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

今天，我们与大家分享一篇来自《科学美国人》（Scientific American）的深度报道——关于CAR-T细胞疗法如何走向癌症的前线治疗(CAR-T Cells Approach Cancer’s Front Lines)。 CAR-T细胞疗法：癌症前线治疗的新希望 CAR-T疗法是癌症治疗的有力武器。本文将介绍如何提高CAR-T疗法的患者可及性。 随着其临床价值不断显现，CAR-T细胞疗法逐渐开始用于治疗血液癌早期患者。 免疫疗法可为既往接受治疗后复发的血液癌患者带来长期缓解，改变了癌症治疗格局。得益于CAR-T等新型疗法，这些患者接受单次输注后，延长了生命，生活质量得以改善，而这在以往是无法想象的。 传奇生物科技股份有限公司董事长章方良博士表示：“CAR-T疗法这项激动人心的技术为人们带来了治愈希望，如今我们期望可以造福更多患者。” 传奇生物的CAR-T产品已成功治疗多发性骨髓瘤患者。 随着CAR-T需求日益增长以及监管机构批准更广泛的使用和更早期的治疗，制药企业也在寻求提升CAR-T生产产能，加快生产周期。目前，CAR-T疗法是一种采用患者自身细胞的个性化治疗方法，其生产耗时长且受到严格监管。传奇生物致力于让CAR-T疗法更快惠及患者。 癌症前线治疗 与所有癌症疗法一样，免疫疗法用于早期治疗时疗效更佳，此时癌症尚未快速扩散或生长，免疫系统更有可能击败癌症。但这也面临困境。在临床试验中，实验性疗法首先应用于病情较重的患者，这些患者先前接受成熟疗法治疗后复发，因此治疗难度更高。 通过临床试验增强监管机构对新型疗法的信心，或可一定程度上解决这一困境。今年4月，基于3期临床试验数据，美国食品药品监督管理局批准传奇生物的CAR-T疗法西达基奥仑赛（商品名：CARVYKTI）用于治疗在接受初步治疗后复发的癌症患者。 自体CAR-T疗法利用癌症患者的自身免疫细胞来对抗癌症。通过从患者体内收集T细胞，在体外培养，制备CAR-T细胞。这些白细胞对抗病原体做出适应性免疫应答。 T细胞分离后进行基因改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR）。CAR可识别并与癌细胞表面的特定蛋白（抗原）结合，使改造后的T细胞与癌细胞结合，从而杀伤癌细胞。 之后对CAR-T细胞进行培养，扩增到一定数量，最终回输到患者体内。这些CAR-T细胞作为活性药物，可增强免疫系统清除肿瘤细胞的能力。 从收集免疫细胞到CAR-T细胞回输到患者体内的整个过程需要数周时间，导致细胞厂房通量和可治疗的患者数量有限。这一过程对重症患者来说周期过长。章博士称：“癌症恶化非常迅速，许多患者等不及” 。 扩大生产规模 通过缩短细胞制备时间来提升产能，可为更多患者提供CAR-T疗法。传奇生物CEO黄颖博士称，各个生产环节仍有改进空间。 黄博士表示：“我们正从各个方面应对这一问题”。首先，自动化。传奇生物计划在细胞改造过程中以机械臂代替移液等高重复性人工操作。“机器可以全天24小时工作，不会因为长时间站立而疲倦。” 其次，使用更大容量的生物反应器培养慢病毒，用于患者T细胞改造。慢病毒用于将嵌合抗原受体转导到T细胞中。 通常采用1L或5L的摇瓶培养用于CAR-T细胞开发的慢病毒，可支持约100人的CAR-T试验。黄博士表示：“但我们希望每年可以治疗几千名患者。”传奇生物与强生合作开发了50L生物反应器，使用在悬浮液中生长的细胞培养慢病毒。“这意味着我们将不必担心慢病毒短缺或供应受限。” 即用型CAR-T细胞疗法 宾夕法尼亚大学新型细胞疗法研究人员Bruce Levine表示，CAR-T细胞疗法可通过几十种其他潜在方式治疗更多患者。 其中一种方式是，通过分析患者T细胞的质量，预测何种特性的细胞对治疗反应更佳。“具有这些特性的T细胞比例越高，药物的质量就越高，越有可能实现缓解。” 另一种方式是，寻找无需慢病毒进行T细胞改造的方法。例如，其实验室使用脂质纳米粒递送遗传物质，以增强患者T细胞功能。Levine表示：“这样可以实现脂质纳米粒对T细胞的特异性靶向。” 与当前CAR-T细胞疗法相比，即用型或异体CAR-T细胞与大多数药物一样可提前生产、储存和使用，因此可以治疗更多的患者。 章博士称，这种方法面临一大挑战。患者的免疫系统会将这种细胞识别为外来物并进行攻击，因此异体疗法需要进一步改造，避免被免疫系统检测，确保有效性和安全性。 章博士表示，异体技术的发展需要投入更多时间和研究，“目前来看，使用患者自体细胞治疗的疗效很好。未来任何药物要至少达到同等疗效，才能与之一较高下。” 传奇生物的故事 2008年，金斯瑞开始开发抗体设计和抗体工程、体外测试和体内测试，成功为国际知名公司开发药物抗体。抗体设计和开发是CAR-T开发的核心。通过抗体药物的开发，金斯瑞积累了技术，并为CAR-T的开发奠定了坚实的基础。2014年，传奇生物由金斯瑞内部孵化正式成立，起初被称为 “传奇项目” 。 传奇生物成立伊始，即旨在为治疗多发性骨髓瘤寻找细胞疗法，这是一种经常复发且难以治疗的血液癌症。传奇生物的团队为单域抗体药物生产纳米抗体，并使用专有技术延长了纳米抗体的半衰期。2015年，传奇的科学家们聚焦于靶向BCMA的CAR-T疗法（cilta-cel）的研发，使传奇成为全球首批以BCMA为靶点设计CAR-T疗法的公司之一。2016年传奇生物在中国开始了研究者发起的试验（IIT），2017年在美国临床肿瘤学会（ASCO）上展示了试验数据。2020年6月，传奇生物以当年生物科技板块融资最高纪录在纳斯达克上市。 2022 年，cilta-cel获得 FDA 批准，用于复发/难治多发性骨髓瘤（MM）的末线治疗，此后cilta-cel 还相继在欧洲和日本获批上市，并于2024年4月进一步获美国FDA及欧盟委员会批准用于早期复发/难治 MM 的治疗（2-4L），适用人群显著扩大。 传奇生物就cilta-cel 治疗新诊断 MM 的两项III期研究正在进行中。我们期待创新疗法能够推动癌症治疗的边界，造福更多的患者。 参考资料： CAR-T Cells Approach Cancer’s Front Lines https://www-scientificamerican-com.libproxy1.nus.edu.sg/custom-media/legend-biotech/car-t-cells-approach-cancers-front-lines/