Pomalidomide

The conventional treatment for multiple myeloma comprises three main pillars: immunomodulatory drugs (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide), proteasome inhibitors (bortezomib, ixazomib, carfilzomib), and monoclonal antibodies (daratumumab, isatuximab, elotuzumab, etc.). Additionally, there are several new drugs undergoing research, such as bispecific antibodies, antibody-drug conjugates (ADCs), Selective Inhibitors of Nuclear Export (XPO1), etc. Currently, CAR-T therapy has promising potential in the field of multiple myeloma treatment. CAR-T, short for Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy, is not a drug per se, but rather an immunology-based treatment. Every person naturally possesses two immune mechanisms, or immune defenses. The first line of defense is the innate immune system, a non-antigen-specific natural defense function formed during long-term evolution and individual development. It consists of macrophages, dendritic cells, γδ T cells, NK cells, complements, cytokines, and more within the body. The second line of defense is the adaptive immune system, which includes T cells (also known as cell-mediated immunity) and B cells (also known as humoral immunity). This adaptive immune response is the whole process, during which specific T and B cells become activated, proliferate, differentiate, and induce apoptosis upon antigen stimulation, exhibiting certain biological effects. T cells and B cells can not only eliminate and clear foreign invaders and malignant lesions but also possess a memory function, which activates automatically upon recognizing previous abnormal conditions and carries out immune functions. CAR-T therapy leverages the immune function of human T cells. The T cells from the patient are collected and subjected to gene editing and amplification outside of the body, enabling the T cells to actively recognize and eliminate malignant tumor cells. Then, the modified T cells are reinfused into the patient to function effectively. Currently, CAR-T is primarily used to treat malignant hematologic diseases, including refractory multiple myeloma that have been resistant to several lines of treatment. Concurrently, many studies are also exploring its use in the treatment of solid tumors. Clinical data from various studies indicate that CAR-T has shown promising results in treating multiple myeloma, with a notable objective response rate (ORR), complete remission rate (sCR/CR), and progression-free survival (PFS). However, at present, CAR-T can only alleviate conditions and has not reached curative effects yet. CAR-T therapy also has risks. The most common complication is Cytokine Release Syndrome (CRS), it occurs due to the rapid expansion of CAR-T cells in a short period, leading to massive cytokine release causing symptoms such as fever, low blood pressure, and even organ failure. Other side effects include Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS), cytopenia, hypogammaglobulinemia, and susceptibility to infections. Despite this, the aforementioned side effects are generally controllable. In terms of treating multiple myeloma, the National Medical Products Administration (NMPA) in China has approved a BCMA-targeted CAR-T product for marketing. Currently, there are over 500 CAR-T research projects worldwide, mainly covered by China and the US. Key challenges for CAR-T therapies, apart from side effects, include high costs - the high price of over 1.2 million RMB per injection deters most individuals. This high cost is due to the lengthy period of 20-30 days required to prepare "custom-made" therapy. Limitations such as CAR-T off-target effects, T cell exhaustion, and tumor cell gene mutations also lead to relapse in some patients. Additionally, the follow-up period after CAR-T treatment is not long enough, requiring further support from large sample data over a more extended period. To address these issues, researchers are developing off-the-shelf CAR-T therapies that involve the collection of T-cells from healthy individuals. This also significantly reduces the cost while continuing to explore new therapeutic targets on the basis of CD19, BCMA, and others. Apart from known CAR-T therapies, autologous hematopoietic stem cell transplantation + CAR-T, TCR-NK, TCR-T, CAR-NK, CAR-M etc., are also current hot research topics. The emergence of immunotherapy suggests a paradigm shift in cancer treatment - from pursuing more potent drug efficacy and more precise targets towards harnessing the body's own immune system to eliminate tumor cells, achieving cure or long-term progression-free survival. The level of treatment for multiple myeloma will continue to break throughUnderstanding nature is a lengthy process for humankind. Since the medical community confirmed multiple myeloma in the 1840s, the treatment primarily used cytotoxic drugs for a long time. It wasn't until the end of the last century that immunomodulatory agents such as thalidomide and proteasome inhibitors such as bortezomib came into existence, leading to an overall accelerated development period in the field of multiple myeloma treatment. The efficacy of treatments for myeloma has continuously been enhanced and patient survival has been significantly prolonged, with some scholars even proposing the concept of 'functional cure'. With the rapid advancement of generations of drugs, the addition of monoclones, double clones, antibody-conjugates, and selective nucleocytoplasmic transport inhibitors, myeloma treatment has entered an historical "gush" phase. We have reason to believe that as hematological research continues to deepen, particularly with the introduction of CAR-T therapy, there will be more and more opportunities for patients to achieve strict complete response (sCR), or MRD negativity post-treatment. Humanity will move closer and closer towards the ultimate goal of curing multiple myeloma. CAR-T Competitive Landscape As of 19 Sep 2023, there are a total of 1225 CAR-T drugs worldwide, from 553 organizations, covering 211 targets, 306 indications, and conducting 1710 clinical trials. Phase I Clinical Trial of CAR-T Medicinal: ATHENA CAR-T ATHENA CAR-T (EdiGene) is a CAR-T therapy drug that targets CD19, a protein found on the surface of certain cancer cells. It is being developed by EdiGene Inc., a pharmaceutical company specializing in gene editing technologies. The drug is currently in Phase 1 of clinical trials globally. CAR-T therapy is a type of immunotherapy that involves modifying a patient's own immune cells to recognize and attack cancer cells. CD19 is a common target for CAR-T therapies, as it is expressed on the surface of B cells, which are involved in various types of cancers, including Non-Hodgkin Lymphoma. Non-Hodgkin Lymphoma is a type of cancer that affects the lymphatic system, which is part of the immune system. It is characterized by the abnormal growth of lymphocytes, a type of white blood cell. The development of ATHENA CAR-T (EdiGene) aims to provide a potential treatment option for patients with Non-Hodgkin Lymphoma. As the drug is currently in Phase 1 of clinical trials, it is still in the early stages of development. Phase 1 trials primarily focus on evaluating the safety and dosage of the drug in a small group of patients. The results from these trials will help determine the appropriate dosage and potential side effects of ATHENA CAR-T (EdiGene). The therapeutic areas of ATHENA CAR-T (EdiGene) include neoplasms (cancer), immune system diseases, and hemic and lymphatic diseases. This suggests that the drug may have potential applications beyond Non-Hodgkin Lymphoma, although further research and clinical trials would be needed to explore these possibilities. Overall, ATHENA CAR-T (EdiGene) shows promise as a CAR-T therapy targeting CD19 for the treatment of Non-Hodgkin Lymphoma. However, as it is still in the early stages of development, more research and clinical trials are needed to determine its efficacy and safety profile. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.

以致用  侃侃而言 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00076  分子胶为靶向蛋白质降解开辟了一种新的治疗策略，从而将药物发现的范围扩展到了以前被认为不可成药的领域。 近期(Jan. 24)，来自新加坡A'Star的Congbao Kang、Weijun Xu在J. Med. Chem.上发表社论，评论了结构和计算生物在分子胶发现中的应用。 像沙利度胺及其衍生物等开创性分子，为开发能够通过劫持细胞泛素-蛋白酶体系统诱导特定蛋白质降解的小分子铺平了道路，而后扩展到分子胶调节的E3连接酶和靶蛋白的范围。 对E3连接酶与分子胶及目标靶蛋白的复合物进行结构解析，并结合计算建模，有助于理解分子胶诱导靶向降解的潜在机制。通过利用这些工具，预计下一代分子胶将为对抗多种疾病提供前所未有的机会，包括癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。 文末点击"阅读原文"可直达期刊原址。 01 分子胶的作用和研究进展 在过去十年中，随着一类新型治疗实体 “分子胶” 的出现，药物发现经历了范式转变，这类分子胶正在重塑针对 “不可成药” 蛋白的靶向方法。 传统小分子通常通过阻断正构，或变构位点来抑制靶蛋白功能。分子胶则不同不同。 作用机制：分子胶促进E3连接酶与其底物蛋白之间的相互作用，短暂稳定复合物以诱导靶蛋白降解（如下图），显著扩大了可成药的蛋白质组范围。 E3连接酶是一个由 600 多种酶组成的多样化家族，在细胞内蛋白质降解过程中发挥核心作用。E3 连接酶的多样性使得它们能够高度特异性地识别靶蛋白，因为，每种连接酶都适应于结合其对应的同源底物，通常是对特定细胞条件做出响应。 如今，近十几种分子胶已进入临床研究（如下表）。 随着分子胶的开发，相关的授权交易也在大幅增加，如： 诺和诺德与 Neomorph 达成授权协议，涉及多个分子胶靶点，交易价值高达 14.6 亿美元。 辉瑞与 Triana 合作，探索用于癌症治疗的分子胶，交易价值 15 亿美元。 诺华以 1.5 亿美元预付款从 Monte Rosa 收购 VAV-1 分子胶，并在进一步开发中最多可获得 21 亿美元的里程碑付款。 百健和 Neomorph 建立了合作关系，价值高达 14.5 亿美元，共同开发用于治疗阿尔茨海默病、罕见神经和免疫疾病的分子胶降解剂（MGDs）。 02 分子胶的发现与挑战 使用传统方法发现分子胶，通常依赖于高通量筛选（HTS）、生物学验证和药物化学优化的组合。 早期方法通常包括在基于细胞的测定中筛选小分子库，以确定它们通过蛋白酶体依赖途径诱导靶蛋白降解的能力，随后进行机制验证，以确认被降解的 E3 连接酶和蛋白质底物。 20 世纪 50 年代，沙利度胺的发现是一个具有开创性意义的成功案例。 沙利度胺最初因其致畸作用而为人所知，但60年后，其被发现是E3连接酶 CRBN的分子胶。 虽然早期分子胶的发现源于偶然，但这些研究为合理的方法奠定了基础，包括基于结构的药物设计和计算建模，预计这些方法将加速具有更广泛治疗应用的新型分子胶的发现。 冷冻电镜和 X 射线晶体学是解析由目标蛋白、分子胶和 E3 连接酶形成的三元复合物结构的强大工具。 这些结构知识使药物化学家能够识别靶蛋白和 E3 连接酶上的潜在 “热点”，分子胶可能在这些位点有效地介导和增强蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs），这对于选择性蛋白质降解至关重要。 这些领域的最新进展已在高分辨率原子水平上，揭示了分子胶如何与 E3 连接酶和靶蛋白结合以实现降解。 例如，CRBN E3 连接酶的分子特征（上图 2），特别是其对靶蛋白中G基序的识别，在分子胶促进靶蛋白降解的过程中起着关键作用。G 基序通常由一段形成 β-发夹结构的氨基酸残基组成，可被 CRBN 的配体结合裂隙识别，从而使靶蛋白能够被招募到与分子胶结合的 E3 连接酶的 “新表面” 上。 这种结合事件将 CRBN 连接酶与靶蛋白连接起来，促进靶蛋白被 E3 连接酶泛素化，随后通过蛋白酶体降解。 重要的是，G 基序的存在对于赋予分子胶特异性至关重要，因为分子胶与 CRBN 的结合有效地重新编程了连接酶的底物特异性，产生了被称为 “降解标签” 的 “新底物”。这种分子相互作用凸显了理解 E3-底物相互作用的结构细节对于设计下一代分子胶的重要性。 与用于药物发现、靶向蛋白质-配体二元复合物的传统小分子不同，分子胶通过重塑蛋白质-蛋白质相互作用界面的构象变化来发挥作用，通过增强原本短暂的相互作用来稳定两个蛋白质之间的相互作用。 因此，合理地发现和设计分子胶面临着特定的挑战。 首先，必须识别目标蛋白和 E3 连接酶之间短暂存在或天然存在的蛋白质-蛋白质相互作用。 这些界面通常多种多样，难以用小分子处理，进一步使设计过程复杂化。 其次，由于缺乏对可能富含 “类胶” 支架的化学空间的先验知识，合理选择用于筛选新型分子胶支架的化合物库受到限制。 第三，在发现早期有效识别分子胶需要使用可靠的筛选测定方法。 蛋白质降解机制的复杂性进一步阻碍了 “真正” 分子胶分子的识别，因为这通常涉及全蛋白质组相互作用和蛋白酶体机制。 纳米荧光素酶融合蛋白和 NanoBiT 技术是两种常用的高通量筛选监测蛋白质丰度的平台。然而，由于标记分子（HiBiT）上存在赖氨酸残基可能产生假象，因此需要开发改进的筛选方法。 第四，复杂的分子基础使得为新型靶蛋白和 E3 连接酶组合识别分子胶变得困难。 新型分子胶的作用机制需要深入的生化、生物物理和结构表征。 第五，分子胶的结合（Kon）和解离（Koff）动力学对于蛋白质降解效率至关重要。在稳定性和可逆性之间实现恰当平衡对于复合物的正确形成和解离至关重要。 最后，大多数基于细胞的测定使用蛋白质免疫印迹法监测靶蛋白水平，该方法将蛋白质水平表示为蛋白质合成和降解的净平衡；因此，需要仔细评估蛋白质丰度的降低是由于合成减少还是降解增加，以确认分子胶的靶向作用。 总之，这些挑战强调了详细了解蛋白质-蛋白质相互作用的结构、强大的计算建模工具以及用于表征三元复合物形成（包括动力学和动态分析）的先进筛选方法的必要性。 此外，新一类 E3 连接酶结构信息的可用性和整理，对于理解构成其他 E3 连接酶 “降解标签” 的保守基序至关重要。 如今，已报道的已知 E3 连接酶配体仅占有限的一部分，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，它们主要与 CRBN E3 连接酶结合。其他例子包括与 KEAP1、DCAF、VHL、MDM2、IAP 和 TRIM 家族 E3 连接酶结合的配体。 然而，大多数 E3 连接酶仍未被开发成药物。 在最近的一篇博客中，Ian Churcher 提出了一个问题：即有多少 E3 连接酶可以像 CRBN（一种识别酰亚胺部分的 “管家” E3 连接酶）一样，被重新用于靶向降解。 根据 Monte Rosa 的预测，大约有 1400 种蛋白质具有 G 基序，这些蛋白质可能是 CRBN 介导的降解的潜在底物。 然而，其余的 E3 连接酶是否与 CRBN 的行为相似仍不清楚。 03 计算工具助力分子胶发现的发展 尽管存在上述挑战，但计算工具已显著改变了从庞大化学空间（数十亿种化合物）中发现配体的方式，这些工具利用现有的实验结构信息或高质量的预测分子模型。 基于人工智能或深度学习的工具，如 MaSIF Site、MaSIF Search、AlphaFold Multimer 和 PPI-Miner，以及蛋白质-蛋白质对接技术，正在以前所未有的规模和准确性，增强预测和理解蛋白质-蛋白质相互作用界面热点的能力，从而彻底改变分子胶的发现领域。 MaSIF Site 和 MaSIF Search 利用机器学习预测小分子在蛋白质表面的结合位点，使研究人员能够识别可设计分子胶与 E3 连接酶及其靶标结合的潜在区域。 AlphaFold Multimer 能够预测蛋白质结构和复合物，为二元或三元蛋白质复合物的三维结构提供有价值的见解，包括识别 E3 连接酶与其底物之间的界面。 PPI-Miner 利用深度学习模型预测蛋白质-蛋白质复合物的形成。 基于物理原理的蛋白质-蛋白质对接和分子动力学模拟对 E3 连接酶与其靶蛋白之间的构象集合进行采样，指导分子胶的设计和优化。 原则上，由靶蛋白、E3 连接酶和分子胶组成的三元复合物的自由能微扰（FEP）模拟，在从苗头化合物到先导化合物阶段推进分子胶的发现中应发挥关键作用。 虽然 FEP 已广泛用于预测小分子-蛋白质二元复合物之间的结合亲和力，但其在三元复合物中的应用报道较少。该方法通过识别有助于结合特异性和亲和力的关键残基，优化分子胶候选物，最终指导构效关系（SAR）研究，而在分子胶发现过程的苗头到先导阶段，这一领域尚未得到充分发展。 总体而言，这些工具能够在结构上挖掘 E3 连接酶及其底物之间的假设配对，进而对位于 E3 连接酶与其同源底物之间的 “夹心” 假定位点进行进一步分析，使得可以采用多种计算方法（如虚拟筛选或生成式人工智能），以发现新型分子胶，并完善其设计用于实验验证。 值得注意的是，诸如核磁共振光谱等生物物理技术可以确定可能被小分子占据的结合口袋，通过提供分子胶-E3 连接酶复合物的 “预验证” 结构，简化测定方法的开发。 此外，结合基于片段和基于结构的药物设计，使研究人员能够更特异性、更高效地识别和优化分子胶，最终创建新的或扩展化合物库。 尽管在三元结构测定方面面临挑战，但核磁共振光谱代表了一种相对高通量的方法，能够对蛋白质动力学、构象变化、蛋白质-蛋白质相互作用和三元复合物形成提供独特的见解。 03 计算工具助力分子胶发现的发展 展望未来，结构生物学和计算生物学的快速技术发展，结合核磁共振光谱和等温滴定量热法（ITC）等生物物理方法的优势，为合理设计分子胶提供了前所未有的机会。 这些方法的整合应贯穿于不同阶段，包括靶标识别、E3 连接酶和底物选择、E3 连接酶的可成药性评估、测定方法开发、苗头化合物发现和后续优化。 这些技术的协同作用为成功发现和开发下一代分子胶铺平了道路，这些分子胶有望作为治疗与异常蛋白质功能相关疾病的治疗手段。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓