Pomalidomide

蛋白质与小分子相互作用的调节是近年药物发现中发展最快的领域之一。在这篇综述中，讨论了过去十年（2014-2023）的进展，重点是分子胶（MG）——通过稳定天然蛋白相互作用或诱导蛋白新形态相互作用来诱导接近的单价小分子。分子胶进一步可分为三大类：降解型分子胶、非降解性 分子胶 或 蛋白互作稳定剂，以及诱导自缔合(induce self-association)的分子胶。这里首先介绍降解型分子胶的分子机制。 1. 背景介绍 蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络在生物过程中发挥着核心作用，包括细胞信号传导、稳态、细胞增殖和分化。它们在疾病中经常失调，因此已成为化学生物学和药物发现的重要焦点。 在过去十年中，PPI 调节领域迅速发展并扩展到新的、令人着迷的方向。稳定（而不是抑制）PPI 有可能靶向本质上无序的蛋白质（IDP）。然而，在与蛋白质伴侣结合后，无序结构域可能在 PPI 界面上形成有序且可配位的结构。此外，靶向蛋白质对可以调节与许多蛋白相互作用的支架蛋白的单一复合物。 最近出现了许多术语来描述这些新兴概念，包括“化学诱导接近”、“分子胶”、“分子胶降解剂”和“PPI 稳定剂”。尽管这些模式存在根本差异，但这些术语经常可以互换使用。在这里，我们将“分子胶”（MG）视为在 PPI 界面上协同结合的单价小分子。通常，分子胶 对至少一种蛋白质伴侣具有低或无法测量的亲和力；结合后，它们增强或加强界面处的相互作用。分子胶 可以与天然或非天然/新形态的PPI 结合。术语“分子胶降解剂”（MGD）是指 分子胶 的亚类，其中结合配偶体是 E3 泛素连接酶（E3 连接酶）。E3 连接酶将泛素转移到底物蛋白上，通常通过蛋白酶体靶向该蛋白进行降解。降解型分子胶 诱导天然或非天然目的蛋白 (POI) 被 E3 泛素化，并导致蛋白质的蛋白酶体降解。 “PPI 稳定剂”是 分子胶 的另一种亚型，通常是指在没有分子胶的情况下具有内在亲和力的两种蛋白质伙伴，表明天然 PPI 是靶标。在这里，将 PPI 稳定剂与单一蛋白质的变构稳定剂区分开来。分子胶的另一种亚型包括诱导自缔合的化合物，其结果是靶标降解或不降解。在这种情况下，分子胶的结合通常会以意想不到的方式产生高聚蛋白质组装。形成的（三元）复合物与蛋白质靶标的天然状态显著不同。 文献中没有使用特定术语来描述这些分子胶，但偶尔会出现术语“靶标聚合”。在我们看来，“靶标聚集”与能量稳定的蛋白质组装体的形成有关，其中错误折叠或错误组装的蛋白质聚集，通常与疾病表型相关，而不是与化合物诱导的状态相关。最后，术语“诱导接近”更广泛，尽管在某些情况下适用于分子胶，但它还包括不一定属于胶合型作用机制的变构效应。 2. 天然类降解型分子胶  2001 年，发现植物激素生长素促进转录抑制因子AUX/IAA的降解。2007 年，解析了基于生长素的结构的作用机制。晶体结构表明，植物生长素通过与 AUX/IAA 结合位点下方 TIR1 的 β 螺旋桨结构域结合，增强了 AUX/IAA 和 TIR1 之间形成的弱相互作用，TIR1 是 E3 连接酶复合物 SCFTIR1 的一部分。2010 年，研究表明植物激素茉莉酸甲酯通过类似的机制发挥作用，并通过招募E3连接酶SCFCOI1 来降解转录阻遏物JAZ。这些早期的例子表明小分子能够诱导接近 E3 泛素连接酶并降解结合配偶体。激发了对天然降解胶的鉴定的进一步研究。例如，2020 年，报道了链霉菌衍生的手霉素聚酮化合物（手霉素 A 和明日香霉素）可作为共价降解型分子胶，靶向假定的 E3 连接酶UBR7 的 Cys374，并促进与新底物肿瘤抑制因子TP53 的相互作用。  3. 人工合成降解型分子胶 1.  降解型分子胶CRL4CRBN 2010 年，首次描述了人工合成的降解型分子胶 的作用机制。使用沙利度胺包被的珠子对 HeLa 细胞提取物进行亲和纯化，然后在体内模型中进行实验，他们鉴定了cereblon (CRBN)，它是 CUL4-RBX1-DDB1-CRBN (CRL4 CRBN ) E3 泛素连接酶作为药物沙利度胺的分子靶点。沙利度胺于 1957 年在西德被用作孕妇的止吐剂和镇静剂，但由于其致畸副作用于 1962 年从市场上撤出。目前，沙利度胺及其类似物（泊马度胺、来那度胺，也称为免疫调节药物(IMiDs)或CRBN E3连接酶调节药物(CELMoDs）用于治疗多发性骨髓瘤和其他血液恶性肿瘤。2014年，Chamberlain等人的关键结构研究。阐明了来那度胺、沙利度胺和泊马度胺与 CRBN-DDB1（DNA 损伤结合蛋白-1，DDB1-CUL4-Rbx1泛素连接酶 [CRL4] 的接头蛋白成分）的三元复合物的结构。晶体学数据表明，IMiD 结合在 CRBN 表面的浅疏水口袋中，包含三个色氨酸残基（Trp380、Trp386、Trp400）。这个浅袋容纳了戊二酰亚胺环，它与 His378 和 Trp380 (CRBN) 形成氢键。异吲哚酮环暴露在 CRBN-来那度胺复合物的表面，表明该部分参与了用于底物招募的新形态界面的形成。与CRBN 结合后，IMiD 抑制内源性 CRL4 CRBN 底物的泛素化，同时重新编程E3连接酶以靶向新蛋白质进行降解。IMiD 促进与 C2H2 型锌指转录因子 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3)的新形态相互作用，导致它们被 E3 连接酶 CRL4  CRBN 泛素化以及随后的蛋白酶体降解。  后续研究表明，IMiD 具有不同的降解特征，并且可以招募不同的新底物，包括酪蛋白激酶 1A1 (CK1α) 和翻译终止因子 GSPT1。晶体学研究支持这样的假设：新相互作用形成的特异性确实是由 IMiD/CRBN 二元结构中化合物的溶剂暴露面积决定的。来那度胺/DDB1-CRBN/CK1α的晶体结构表明这种结合是协同的，因为CK1α与CRBN的结合严格依赖于来那度胺的存在。CRBN 和来那度胺为位于激酶 N 叶的 CK1α β-发夹环提供了结合界面。除了前面描述的与 CRBN 的相互作用外，CK1α 还通过残基 Ile37、Thr38和 Gly40 与化合物的溶剂暴露部分相互作用。 就CC-885而言，一种具有改善的抗肿瘤活性的新型 CRBN 调节剂 GSPT1 被招募到 CRL4 CRBN 并被降解。晶体学显示 CC-885 保持了与 CRBN 的关键相互作用，并与 Glu377 (CRBN)、Val570 和 Gly575 (GSPT1) 形成了额外的相互作用，以及 CRBN 和 GSPT1 之间的直接相互作用，从而参与GSPT1 的招募。 介导GSPT1 与 CRBN 结合的关键特征是含有关键甘氨酸残基(Gly575) 的表面转角。还报道了一种可改善 Ikaros 和 Aiolos 降解的 CRBN 调节剂CC-220。 戊二酰亚胺环与 CRBN 具有类似的结合模式，而溶剂暴露区域中的其他环则与 CRBN 形成更多相互作用（Glu377、Pro352、Phe102、Phe150）这些额外的相互作用与观察到的 CRBN 亲和力增加相关。 总的来说，对 IMiD 招募看似不同的新底物的观察得出了降解决定子假说。尽管 Ikaros、Aiolos、CK1α 和 GSPT1 在结构和功能上不相关，并且缺乏明显的序列同源性，但同源序列的存在相互作用的结构特征（降解决定子）由关键位置含有甘氨酸残基的特定环定义，足以招募它们。关键的甘氨酸突变为丙氨酸导致功能丧失。进一步的研究表明，IMiD 被定义为降解几个 C2H2 锌指转录因子、 和人类 C2H2 锌指片段。 沙利度胺及其代谢物 5-羟基沙利度胺的致畸作用与其诱导胚胎转录因子 SALL4 的降解有关。 此后不久，SALL4-pomalidomide-CRBN-DDB1的晶体结构得到解析，为设计降低致畸风险的IMiD提供了合理的基础。  新型 CRBN 调制剂的合理优化催生了新一代 IMiD/CELMoD。2020 年报道了两种靶向转录因子 ZBTB16 的 CELMoD（CC-3060 和CC-647）。 有趣的是，这两种化合物识别ZBTB16 不同锌指结构域（1 和 3）内不同的结构降解决定子。 随后发现了 CC-92480，CC-92480 是一种专为高效快速降解动力学而设计的 CELMoD，目前正在进行多发性髓瘤的临床试验。还报道了具有更高效力和选择性的改进的 GSPT1 降解剂，例如 ZXH-1-161  和 CC-90009 。CC-90009是第一个选择性靶向 GSPT1 的临床候选药物。在结构上，CC-90009 与 CC-220 的结合模式相似，包括与 CRBN 和 GSPT1 的相互作用。一个显著的结构差异是缺乏与 Glu377 (CRBN) 的相互作用；相反，与 His353 形成了新的键。总之，这些晶体学研究对于定义 IMiD 与 CRBN 及其新底物的结合模式，以及基于降解决定子假说建立合理的药物开发至关重要。 2022 年，Watson 等进行了一项开创性研究， 表明IMiD/CELMoD化合物调节CRBN的构象。使用冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 将 DDB1-CRBN 的 apo 复合物与有或没有新底物的 CELMoD-DDB1-CRBN 的结构进行比较。CELMoD 与 CRBN 的沙利度胺结合域的结合足以诱导 CRBN 从开放构象到晶体结构中可见的闭合构象的变构重排。使用 CELMoD 在晶体结构中观察到的闭合构象使得 CELMoD 的结构引导优化能够产生更有效和更具新底物特异性的化合物。值得注意的是，在冷冻电镜研究中，Ikaros 仅与闭合 CRBN 构象相关。三种化合物（pomalidomide、iberdomide [CC-220] 和 mezigdomide [CC-92480]）对观察到的 CRBN 构象有明显影响，这与化合物的效力相关。泊马度胺仅足以诱导约 20% 的颗粒形成 CRBN 的闭合构象。Iberdomide 的亲和力提高了约 20 倍，Ikaros 降解能力提高了约 24 倍，将近 50% 的颗粒转变为 CRBNclosed 构象异构体。对于美齐格多胺(mezigdomide)，它能诱导新底物快速降解，并且对对来那度胺和/或泊马度胺的主要治疗不再有反应的复发或难治性患者有效，其100% 的颗粒处于闭合构象。因此，该研究阐明了变构的神秘作用以及 CRBN 降解型分子胶 构象控制的重要性，从而可以进一步合理设计降解型分子胶，提高新底物选择性和功效。 2. 降解型分子胶（ CRL4DCAF15 ） 在 IMiD/CELMoD 之后，发现将新底物招募到 E3 连接酶的第二种分子胶是剪接抑制剂磺酰胺（SPLAMS：indisulam、tasisulam、E7820 [NSC 719239] 和氯喹喔啉磺酰胺 [CQS 或NSC 339004]）。 2017年，两个研究小组报告说，SPLAMS促进了RBM39（RNA结合基序蛋白39，也称为CAPERα）向E3泛素连接酶CUL4-RBX1-DDB1-DCAF15（CRL4DCAF15 ）的募集，导致RBM39多聚泛素化和蛋白酶体降解。生化和结构研究，包括通过晶体学解析的三元复合物和两种冷冻电镜结构，并阐明了分子胶作用机制。这些研究表明磺胺类药物对单个蛋白质的结合亲和力较低，并强调了磺胺类药物与三元复合物的结构互补性。例如，DCAF15-DDB1-DDA1 复合物的 indisulam Kd 值 >50 μM，而 RBM39 存在时其Kd值下降至 187 nM，增强 >100 倍（由 ITC 测定）。在所有三项结构研究中，芳基磺酰胺协同结合，促进 DCAF15 与 RBM39 (RBM39 RRM2 ) 的RNA 识别基序 (RRM) 的结合，并通过功能化浅层、非- DCAF15 表面的保守空腔。  RBM39 与 DCAF15-磺酰胺界面的结合和募集是通过 RBM39 的单个 α 螺旋介导的，该螺旋通过主链羰基氧和侧链与 DCAF15-磺酰胺相互作用。RBM39 RRM2 -DCAF15 PPI (1,150 Å2 ) 的埋藏表面积能够补偿化合物单独与 DCAF15 的弱结合亲和力。所有报道的 RBM39 降解剂共有的芳基磺酰胺部分通过氧原子与 DCAF15 的 Ala234 和Phe235 主链形成氢键。通过磺酰胺的氮原子与 RBM39 的 Thr262 和 Asp264 形成水介导的氢键。此外，DCAF15-RBM39 侧链之间广泛的非极性疏水网络形成了高亲和力的三元复合物。值得注意的是，在冷冻电镜结构中，DCAF15 与 RBM39 的第二个RRM 结构域接合，其具有扩展的非保守表面积，这在 CRL（Cullin-Ring E3 连接酶）底物受体中并不常见。除了 RBM39 之外，在检测到的约 11,000 个蛋白质中，只有所有相互作用残基具有 100% 序列同一性的 RBM23 被降解。 2020 年，报道了一种可扩展的化学分析方法，作为使用 E3 连接酶不可知方法发现降解型分子胶的合理策略。该策略利用了CRL的 neddylation 被激活的要求，通过比较低水平neddylated(UBE2MmutKBM7) 与 高水平的neddylation  (KBM7) 的细胞对化合物的敏感性- 介导的细胞死亡。在野生型和 UBE2M mut KBM7细胞中筛选约 2,000 个细胞抑制/细胞毒性小分子，鉴定出化学骨架，这些化学骨架似乎在功能上依赖于不间断的 neddylation 水平。其中，一种新型磺酰胺 dCeMM1 被鉴定为能够重编程 CRL4 DCAF15 连接酶并选择性降解RBM39，而不影响 RBM23。 令人兴奋的是，靶向 CRL4 DCAF15 的 降解型分子胶 在化学结构、E3 连接酶靶标、新底物结构和 PPI 界面大小方面与 IMiD 不同。两种完全不同类别的 降解型分子胶 的存在表明，如果人们知道如何寻找它们，那么分子胶可能无处不在。 3.  细胞周期蛋白 K 的降解型分子胶 另一种发现新的降解型分子胶的成功方法侧重于已知抑制剂，以识别可疑缺失的降解蛋白。2020 年，三项独立且几乎同时进行的研究报道了结构多样的小分子，这些小分子诱导了细胞周期蛋白的降解。研究人员假设细胞毒性化合物可以根据所需但未鉴定的泛素连接酶成分的表达来证明细胞系选择性。他们进行了系统的数据库挖掘，将 4,518 种临床和临床前小分子的细胞系敏感性与 578 种人类癌细胞系中 E3 连接酶成分各自的 mRNA 水平关联起来。他们观察到细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂 CR8 的细胞毒性与 CUL4 接头蛋白 DDB1 的mRNA 水平之间的相关性。进一步的机制研究证明，CR8 通过诱导 CDK12/cyclin K 和 DDB1 之间复合物的形成而发挥 降解型分子胶 的作用。值得注意的是，在 ITC 实验中，DDB1+CDK12 形成了一个弱蛋白质复合物，具有一个大的、结构互补的界面(2,100 Å2 )，基础亲和力约为 50 μM。CR8 将相互作用增强了 500 至1,000 倍 (Kd = 100–500 nM)。在结构上，CR8 占据 CDK12 的 ATP 结合位点，桥接 CDK12-DDB1 界面并与 DDB1 的 β 螺旋桨结构域之一形成离散接触。  CR8 的关键结构特征是疏水性苯基吡啶环系统，该系统暴露在激酶表面的溶剂中，并通过与 Arg928 (DDB1) 相互作用诱导与连接酶接头 DDB1 形成复合物。细胞周期蛋白 K 结合在 CDK12 的反面，不与DDB1 直接相互作用。值得注意的是，CDK12 不是组成型E3 连接酶组分。结构引导突变分析和 TR-FRET 分析表明，在 CR8 存在的情况下，CDK12 承担了胶诱导底物受体的角色，并将细胞周期蛋白 K 置于通常由 CRL4 底物占据的位置；因此，与典型 DCAF 底物受体的结合是相互排斥的。 Mayor-Ruiz 等人采用了不同的方法。在连接酶活性广泛敲除的hyponeddylated细胞模型中建立了一种比较化学筛选测定法。如前所述，该策略通过降解 RBM39 的磺酰胺 dCeMM1 的鉴定得到验证。此外，三种小分子 (dCeMM2/3/4) 被确定依赖于功能性 CRL 来发挥毒性。细胞处理和定量表达蛋白质组学表明，dCeMM2/3/4 严重破坏了细胞周期蛋白 K 的稳定性，并且更轻微地破坏了相关激酶 CDK12 和 CDK13 的稳定性。通过正交测定的进一步验证，包括定量蛋白质组学、功能基因组学、药物亲和色谱法和细胞邻近测定法，揭示了化合物诱导的 CDK12-细胞周期蛋白 K 和DDB1-CUL4B 的关联。 与此同时，Lv 等报道了一种NRF2 抑制剂的高通量表型筛选方法，该方法令人惊讶地鉴定出 HQ461，即相同 CDK12/细胞周期蛋白 K/DDB1 复合物的降解型分子胶。基于超突变的功能获得筛选、CRISPR-cas9 筛选、生化测定和交联证实了分子胶作用机制。 2021 年，报道了一个由 80,000 个小分子组成的文库的高通量筛选，该文库对来自患者的转移性结直肠癌类球体的异质细胞集的活性筛选。后续转录组学和化学蛋白质组学验证了化合物 NCT02 是一种分子胶，可诱导细胞周期蛋白 K 泛素化及其伴侣 CDK12 的蛋白酶体降解。与 CR8 的显著差异是 NCT02 缺乏可检测的 CDK12 激酶抑制活性。 2022 年，Jorda等报道了一系列基于3,5,7-取代吡唑[4,3-d]嘧啶的CDK抑制剂。其中，化合物24 诱导细胞周期蛋白K的降解。分子对接研究表明与CR8有类似的结合模式。必须指出的是，除了CR8的晶体结构外，原始研究中没有报道其他细胞周期蛋白K降解剂的晶体结构。 这些研究的一个显著观察结果是，具有相同分子胶作用机制的降解细胞周期蛋白 K 的化合物具有结构多样性。 2023 年，Kozicka 等彻底研究了细胞周期蛋白 K 降解剂的结构-活性关系 (SAR)。对 90 多种结构不同的化合物进行了评估；首先，在体外使用 TR-FRET 测定法测量小分子存在下 CDK12-细胞周期蛋白 K 和DDB1 之间的复合物形成，然后进行细胞测定。其中 40 种化合物对 CDK12-DDB1 复合物表现出低纳摩尔亲和力（体外<100 nM），并且通过晶体学解析了 28 种三元复合物的结构。DDB1 中的 Arg928 作为粘合部分的热点残基的作用得到了证实。这些分子胶优先通过 π-阳离子与Arg928相互作用，在某些情况下通过氢键和疏水相互作用。总体而言，不同大小的芳烃和杂芳烃甚至较弱的脂肪族基团能够与 Arg928 结合并实现 CDK12/DDB1 相互作用。π-阳离子与 DDB1 相互作用的适当电子和空间效应对于形成高亲和力复合物至关重要。值得注意的是，与铰链激酶残基（CDK12 中的 Met816、Glu814、Tyr815）相互作用的嘌呤部分无法独立增强粘合活性，而仅在 Arg928（DDB1 中）被适当靶向的情况下才具有协同作用。甚至更小的类似物（如化合物 919278所示）缺乏典型的基于嘌呤的激酶抑制剂部分，也能够与激酶铰链残基和 Arg928 形成足够的相互作用，从而充当降解型分子胶。这些观察结果表明，细胞周期蛋白 K 降解剂的最小药效基团是铰链相互作用的受体-供体基序（这对于激酶抑制剂来说很常见），以及一个额外的粘合部分，包括从氢键供体延伸的芳香系统。 4.  β-catenin的分子胶降解剂 2019 年，描述了分子胶的鉴定和合理设计，该 分子胶恢复了致癌转录因子 β-catenin 与其同源 E3 连接酶 SCF β-TrCP 之间的天然 PPI。WNT 通路在癌症中经常失调，多种机制导致磷酸降解子残基 Ser33 和 Ser37 处的β-catenin 磷酸化减少。磷酸化的丧失会损害其有效结合 SCF β-TrCP 的能力并阻止其降解。利用 β-catenin 磷酸化残基和重组 β-TrCP/Skp1 复合物（以下简称β-TrCP）开发了荧光偏振 (FP) 结合测定。单磷酸化肽（磷酸化 Ser33/Ser37）的结合亲和力比未磷酸化或磷酸化 Ser37 肽更适合 HTS 测定的开发。通过筛选 350,000 种化合物库，鉴定出四种结构相似的化合物，其中包括 NRX-1532。该化合物通过 TR-FRET 和SPR 测定进一步验证。β-catenin/β-TrCP/NRX-1933（一种结构相似但更易溶解的四唑类似物）三元复合物的晶体结构已被解析。该化合物结合在 PPI 界面上并与双方形成相互作用。三氟甲基吡啶酮基团填充了一个额外的小疏水袋，该疏水袋由于缺乏 Ser37 磷酸化而显露出来，并充当磷酸盐模拟物。 TR-FRET 测定进一步支持了协同结合模式。 晶体结构表明 β-连环蛋白肽的 N 末端结合不紧密，可能会揭示更大且更容易成药的结合袋。这一假设已经用 NRX-2633 等包含苯氧基取代基的化合物进行了测试，这些化合物能够诱导 Leu31重排，从而产生更大的口袋。NRX-2633 在结合测定中显示出改进的效力和增强的协同性（13 倍）。苯氧基取代基对二芳基硫醚进行结构引导优化，得到了类似物 NRX-252114和 NRX-252262，两种效力均显著提高（NRX-252114的 EC 50 值为6.5 nM，NRX-252262 的 EC 50 值为 3.8 nM ；与筛选命中相比，提高了 >10,000 倍）和协作性（>1,500 倍）。这两种化合物在细胞测定中进行了进一步评估，能够增强 S37A 突变型 β-连环蛋白与 β-TrCP 的结合，增加突变型 β-连环蛋白的 K48 连接泛素化，并恢复其蛋白酶体降解。 该研究强调了协同性的重要性，因为分子胶与三元复合物结合，但不单独与 β-TrCP 结合。如此处所示，用 分子胶 恢复天然 PPI 的一个重要优势是，底物上存在天然存在的界面和可接近的赖氨酸残基，可用于泛素化和降解。此外，分子胶 对 β-连环蛋白的突变形式具有选择性。因此，正常组织中的野生型功能不应受到该策略的影响。这项工作代表了分子胶靶向天然底物-E3 连接酶相互作用的第一个合理例子。该策略可应用于因 PPI 界面突变而减弱的其他天然 PPI。β-连环蛋白的例子还凸显了弱质子泵抑制剂生化筛选的潜在陷阱；也就是说，如果结合太弱而无法检测，则可能难以开发检测方法，并且生物学相关性可能会受到损害。 参考： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(24)00130-2 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

作者｜木桃 上一期，我们介绍了Nurix Therapeutics的技术平台、研发管线、融资现状，本期我们走进C4 Therapeutics。（详见：PROTAC：Nurix Therapeutics技术平台、研发管线、融资现状） C4 Therapeutics成立于2015年，是继Arvinas、Kymera、Nurix之后上市的第四家专注靶向蛋白降解剂（TPD）的生物科技公司。 C4 Therapeutics专有TORPEDO®平台源自丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute），由后者独家许可给C4T。C4T分别于2016年和2020年获得7300万美元A轮融资和1.7亿美元B轮融资，并于2020年10月1日在纳斯达克上市。   01   C4 Therapeutics四条管线总览 C4 Therapeutics的四条公开管线目前均已进入临床或通过临床试验审批。 CFT7455：由于剂量限制性毒性不得不调整给药周期，调整后与地塞米松联用展现了更佳的有效性和安全性，不过与Mezigdomide的优劣还有待临床验证； CFT1946：在三种癌症的体内模型中均优于标准治疗（SOC），目前正处临床I期； CFT8919：临床前数据并未全面优于奥希替尼，对EGFR L858R多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼，但在H1975 EGFR-L858R-T790M异种移植模型中，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼； CFT8634：拥有优异的临床前体内外模型表现，但在临床试验中有效性却不乐观，32名患者中只有1名患者出现了部分缓解，8名患者的最佳疗效是病情稳定，官网管线中已不见其身影。 2024年C4T将优先推动CFT7455和CFT1946两条优势管线，并支持贝达药业在大中华区的CFT8919临床I期试验启动工作，具体原因及四条管线的详细数据见后。   02   C4 Therapeutics的技术平台：TORPEDO® C4T用其专有的TORPEDO®平台发现和开发MonoDACTM和BiDACTM。 MonoDACTM（Monofunctional Degradation Activating Compound）是单功能降解激活复合物，也就是常说的分子胶（Molecular Glue Degraders）。 BiDACTM（Bifunctional Degradation Activating Compound）是双功能降解激活复合物，也就是常说的PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）。 这两种药物都需要利用生物自身的蛋白质降解系统（泛素-蛋白酶体系统）降解靶点蛋白，通过药物将靶点蛋白和E3连接酶拉近，从而将靶点蛋白标记上泛素后被蛋白酶体降解。MonoDAC与E3连接酶结合，在E3连接酶上创造一个新表面，从而促进E3连接酶降解靶点蛋白。BiDAC分子两头是靶点蛋白连接配体和E3连接酶配体，分别连接致病靶点蛋白和E3连接酶，实现靶点蛋白降解。 CFT7455就是一种MonoDAC（即分子胶）。以CFT7455的发现为例，C4T的TORPEDO平台拥有一个针对CRBN这种E3连接酶的MonoDACTM文库，从4000多个化合物中发现了一系列苯并咪唑酮类似物CRBN配体（Benzoimidazolone-based CRBN ligands），与CRBN有高结合亲和力，这些配体的接头受到CRBN的蛋白共晶结构启发。 虽然这些苯并咪唑酮类似物CRBN配体没有IKZF1/3的降解活性，但对结合接头的结构研究和对IKZF1/3降解的药效团知识令研究团队识别出一个苯并咪唑酮类似物配体，相较来那度胺，与CRBN结合亲和力上升了十倍，对H929 MM细胞系增殖抑制效力提高30倍。再对其进行基于结构的药物设计（SBDD）、降解和表型分析，最终得到了CFT7455，这一高效、选择性的口服IKZF1/3降解剂。 C4T还开发BiDACTM，也就是PROTAC，另外三条管线CFT1946、CFT8919和CFT8634均属此列。   03   管线详解：CFT7455 CFT7455是一种靶向IKZF1/3的降解剂，IKZF1/3是多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中癌细胞增殖和存活必需的转录因子，转录因子没有活性位点结合口袋，所以依靠占据活性位点来抑制蛋白功能的抑制剂不能靶向它们，降解剂是唯一的治疗方法。已上市的IKZF1/3降解剂有沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺(Pomalidomide)，也被称为免疫调节剂（IMiDs）。 这三大“度胺”的创造者新基医药（Celgene）于2019年被百时美施贵宝（BMS）收购，现在开发的新一代IKZF1/3降解剂Mezigdomide（C4T资料中的CC-92480，由BMS研发）处于临床III期。同为IKZF1/3降解剂、同样旨在成为MM的后线疗法，CFT7455能否有优于Mezigdomide的临床表现将是决定其未来市场表现的关键之一。 3.1 剂量限制性毒性，临床Ⅰ期早期数据不佳 2022年4月C4T公布其推进最快的管线CFT7455单药治疗多发性骨髓瘤的临床I期数据后股价当日腰斩，从22.63美元跌至11.32美元，因为结果显示5名患者有4名出现3/4级中性粒细胞减少，而有效性方面，3名患者最佳疗效是病情稳定（SD），2名患者最佳疗效是病情进展（PD）。随后，C4T决定调整给药周期继续进行临床I期试验。 3.2 CFT7455与Mezigdomide临床前数据对比 在H929异种移植模型中，Mezigdomide（图中为CC-92480）剂量是CFT7455剂量的10倍，但4小时后血浆和肿瘤中已检测不到Mezigdomide，而CFT7455在血浆中浓度能维持在DC80以上约18个小时，在肿瘤中浓度能维持在DC80以上至少48小时（DC80指降解80%靶点蛋白所需要的药物浓度）。 这两种药物都能百分百降解靶点蛋白，但是CFT7455的降解持久度更好，使用Mezigdomide的48小时后IKZF3恢复到原水平的90%左右，使用CFT7455的48小时后IKZF3恢复到原水平的30%左右，而使用泊马度胺24小时后IKZF3已恢复到比原水平更高的水平了。 3.3 CFT7455的临床I期数据较早期数据有所改善 2023年12月，C4T公布了CFT7455在复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中单药剂量递增队列的最终数据和与地塞米松（Dex）联合治疗队列的期中数据。给药周期从21天给药7天停药（21/7）调整为14天给药14天停药（14/14）。 单药递增队列的临床I期试验已经完成。22名患者接受的剂量方案有20μg MWF、50μg MWF、75μg MWF、50μg QD、75μg QD（MWF代表每周一、三、五给药一次，QD代表每日一次）。患者中位年龄为64岁（范围为47-79岁），既往接受过中位数为7的治疗（范围3-21，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T、T细胞衔接器），所有患者都接受过来那多胺、泊马度胺和CD38单抗治疗，且在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。 研究结果显示：有效性方面，在22名患者中，有2名报告了轻微缓解（MR），1名报告了部分缓解（PR）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少的发生率是50%（N=22），比2022年公布的早期结果（4/5）有所降低，有2名受试者出现中性粒细胞伴发热。在后三个剂量组里分别出现了1、1、2起剂量限制性毒性（DLT），但没有因DLT导致的退出试验。22名患者中有3名仍在继续治疗。 与地塞米松（Dex）联合治疗队列的临床I期试验正在进行中。9名患者接受的剂量方案有50μg MWF +Dex 40mg QW和37.5μg QD + Dex 40 mg QW（QW指每周一次）。患者中位年龄为68岁（范围59-82岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围4-12，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T和T细胞衔接器），所有患者都对CD38单抗疗法有耐药，在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。 研究结果显示：有效性方面，在9名患者中，有2名报告了部分缓解（PR，其中1名此前报告了轻微缓解），有1名报告了非常好的部分缓解（VGPR）后报告了严格意义的完全缓解（sCR），尤其在37.5μg QD+Dex组，可评估的3名患者最差结果是病情稳定。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少发生率为33%（3/9），其中37.5μg QD+Dex组为50%（2/4），3/4级中性粒细胞减少伴发热发生率为22%（2/9）。没有不良事件导致剂量减少、退出试验或者剂量限制性毒性。 3.4 Mezigdomide的II期临床试验结果 BMS正在研发的Mezigdomide的有效性和安全性如何呢？值得注意的是，由于并非头对头试验，两个临床试验结果并不直接可比。 BMS在2023年8月公布了Mezigdomide和地塞米松联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的I/II期临床数据。I期是剂量递增试验，II期是剂量扩展试验。 基于I期研究结果，II期给药方案为21天给药7天停药，每日口服1mg Mezigdomide并服用地塞米松。有101名患者参与II期试验，中位年龄为67岁（范围42-85岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围3-15）。所有患者都属于三重难治，即对免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗三种疗法耐药，并且在最后一次抗黑色素瘤治疗后的60天内有疾病进展。 研究结果显示：有效性方面，客观缓解率（ORR）为41%（95% CI，31-51），包括严格意义的完全缓解（2%）、完全缓解（3%）、非常好的部分缓解（20%）、部分缓解（16%）。中位缓解持续时间(DOR)为7.6个月（95% CI, 5.4-9.5，数据尚不成熟），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI, 3.0-5.5）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少为75%，3/4级中性粒细胞减少伴发热为15%。几乎所有不良事件都是可逆的。不良事件导致29名患者（29%）降低Mezigdomide剂量，其中有10名患者（10%）至少两次降低剂量，6名患者（6%）退出试验，其中有5名患者退出试验与Mezigdomide有关。78名患者使用了粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其中69名是由于中性粒细胞减少使用的，66名是由于3/4级中性粒细胞减少使用的，47名预防性使用G-CSF。 可以看到，CFT7455和Mezigdomide都会造成一定比例的中性粒细胞减少。事实上，在所有使用IKZF1/3降解剂的治疗中都观察到了中性粒细胞减少，这是因为IKZF1是控制干细胞分化成中性粒细胞的天然转录因子，降解骨髓中的IKZF1会导致干细胞分化成其他血细胞系，随着时间累积，中性粒细胞的数量补充不足，出现中性粒细胞减少。所以所有的IKZF1/3降解剂都需要在可控的中性粒细胞减少和抗癌活性之间找到平衡点。纳入停药期让中性粒细胞的数量恢复到原水平是一种办法，与地塞米松联用也能够帮助维持这种平衡。 CFT7455在临床上的有效性和安全性还需要与地塞米松联合治疗的剂量递增和剂量扩展试验数据的进一步验证。预计2024年下半年公布CFT7455+地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的临床I期剂量递增试验完整结果，也是下半年公布CFT7455单药治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）临床I期剂量递增试验结果。 3.5 多发性骨髓瘤的治疗现状 多发性骨髓瘤近年来出现了很多新疗法，患者的总生存期（OS）中位数也从3年变成了8-10年，但是仍然不可治愈。前线的标准治疗（SOC）是免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗联合治疗。但几乎所有患者都会出现复发、耐药、或二者兼具，复发/难治性多发性骨髓瘤仍有大量未满足的医疗需求。 据C4T，美国2023年需要接受四五线治疗的多发性骨髓瘤患者大约32000人，CFT7455与地塞米松联合治疗是潜在的治疗选择，可能申请到FDA的加速批准（Accelerated Approval）；美国2023年需要接受二三线治疗的多发性骨髓瘤患者大约54000人，CFT7455进入二三线治疗可能方案是与达雷妥尤单抗（Daratumumab）或者蛋白酶体抑制剂（PI）三药联合，或者与BCMA BiTE，CAR-T和其他二三线免疫调节剂联合；美国2023年需要接受一线治疗的多发性骨髓瘤患者大约33000人，CFT7455进入一线治疗的可能组合是和达雷妥尤单抗或者蛋白酶体抑制剂三药联合，其中约11000人适用干细胞移植，CFT7455也可能适用于移植后的单药维持治疗。 对于Mezigdomide，BMS官网显示，目前临床研究的适应症为二线及以上（2L+）与Vd或Kd联合治疗多发性骨髓瘤（Vd代表硼替佐米+地塞米松，Kd代表卡非佐米+地塞米松）。目前泊马度胺已经在后线治疗中取代来那度胺，而来那度胺自2005年首次获得FDA批准上市后，随着适应症不断扩大，销售额不断攀升，2019-2021年连续三年销售额超过百亿美元，是名副其实的明星小分子药物。   04   管线详解：CFT1946 CFT1946的临床前数据优于标准治疗（SOC） CFT1946是基于CRBN的双功能分子，选择性降解BRAF V600突变蛋白，目前正在进行CFT1946单药治疗结直肠癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等BRAF V600突变实体瘤的临床I期剂量递增试验，剂量有20mg BID，80mg BID，160mg BID，320mg BID，已经确认320mg是安全剂量，并在更高剂量水平入组受试者，预计2024年下半年公开试验结果。 人类癌症有8%源于BRAF V600突变（通常是V600E突变），包括60%的黑色素瘤（Melanoma），12%的结直肠癌（CRC）和4%的非小细胞肺癌（NSCLC）。已上市的BRAF抑制剂（BRAFi）选择性抑制BRAF V600突变蛋白，通常与MEK抑制剂（MEKi）联合治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，与EGFR抗体如西妥昔单抗（Cetuximab）联合治疗结直肠癌。但原发性耐药和获得性耐药限制了这些药物的效用。另外，BRAF V600突变黑色素瘤经过BRAFi或MEKi治疗后经常出现脑转移，而已上市的BRAFi穿透血脑屏障能力较差。 2024年4月，C4T公布了CFT1946的临床前研究数据。数据显示CFT1946在多个BRAF V600E突变CDX和PDX模型中优于标准治疗（SOC）。 (1)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤的CDX和PDX模型中优于已上市BRAFi 在BRAF V600E纯合子（图A）和BRAF V600E杂合子（图B）异种移植模型中，CFT1946较两种BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）和康奈非尼（Encorafenib）产生更深度的肿瘤消退。在BRAF V600E杂合子携带激活突变MEK1 P124S的黑色素瘤模型中（图C），CFT1946单药比BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）+MEKi曲美替尼（Trametinib）更能抑制肿瘤体积增长。 在A2058 CDX模型（图D）中CFT1946单次给药后的BRAF V600E和pERK蛋白水平大大低于达拉非尼单次给药后的水平。PDX ST28708模型（图E）中的人源细胞来自一位在使用达拉非尼+曲美替尼治疗后有病情进展且出现了BRAF V600E激酶区复制的患者，小鼠在治疗21天后停药，CFT1946+曲美替尼展现了停药后仍能持续的肿瘤消退。 (2)CFT1946在BRAFi+MEKi治疗无效的BRAF V600E突变非小细胞肺癌PDX模型中使肿瘤消退 CFT1946单药和CFT1946+曲美替尼都能使肿瘤消退，后者在停药后的药效更持久。达拉非尼单药或达拉非尼+曲美替尼治疗，肿瘤都会增长。 (3)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤脑转移的颅内模型中能延长生存时间 BALBc/Nude雌性小鼠接受荧光素酶标记A375肿瘤细胞的颅内移植。 图A的生存曲线显示，CFT1946相较康奈非尼能延长生存时间。图B是每个小鼠的荧光信号，代表肿瘤负荷，CFT1946组小鼠的肿瘤负荷最低且停药后可维持一段时间。图C展示了个体小鼠的肿瘤进展。图D展示了康奈非尼和CFT1946的血浆暴露（左图）和大脑暴露（右图），在中枢神经系统肿瘤中，给药1小时后康奈非尼已经低于可量化水平，CFT1946浓度还能维持在100ng/g左右。 (4)CFT1946在BRAF V600E突变结直肠癌CDX模型中比已上市BRAFi或EGFR抗体产生更佳缓解 在HT-29（MSS）模型（图A）中，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗（Cetuximab）展现出比康奈非尼+西妥昔单抗更佳的肿瘤消退。图B是研究结束时的小鼠组织，CFT1946+西妥昔单抗对pERK水平的降低程度最大。图C是研究结束时小鼠体内的肿瘤BRAF V600E蛋白水平，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗对BRAF V600E的蛋白水平降低远远超过康奈非尼、西妥昔单抗及二者联用。   05   管线详解：CFT8919 CFT8919的临床前数据并未全面优于奥希替尼 CFT8919是一种口服、具有中枢神经系统活性、基于变构位点、选择性降解EGFR-L858R突变的降解剂，用于治疗对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）。 2023年5月30日，C4T和我国的贝达药业基于CFT8919达成一项合作协议，贝达药业将在大中华区开发、生产和商业化CFT8919。CFT8919于2023年7月15日通过美国FDA的临床试验审批，同年12月4日通过中国NMPA的临床试验审批。 10%-15%的NSCLC存在EGFR突变，在亚洲人中EGFR突变占比达到将近40%。而EGFR突变NSCLC中有25%-45%由L858R激活突变驱动。第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib）治疗L858R突变NSCLC的中位无进展生存期（PFS）为14.4个月，奥希替尼治疗19号外显子缺失型NSCLC的中位PFS为21.4个月，并无证据显示L858R突变型侵袭性更强，因此L858R突变患者在已上市EGFR抑制剂治疗中获益不足。 EGFR-L858R突变NSCLC患者接受奥希替尼一线治疗后可能会继发C797S突变，接受第一代EGFR TKI一线治疗后可能会继发T790M突变，再接受奥希替尼二线治疗后可能会再继发C797S突变。而对这几种突变，CFT8919都能够靶向降解。  2021年10月29日，C4T公布了CFT8919的临床前研究数据。 （1）体外模型 在人类癌细胞系中CFT8919选择性降解EGFR-L858R，并且不受到T790M和C797S突变的影响。对L858R、L858R-T790M和L858R-T790M-C797S三种突变，CFT8919的IC50 低于第一代EGFR抑制剂厄洛替尼（Eriotinib）和第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib），说明抑制能力优于后两者（细胞系见图C）。 在Ba/F3细胞系（图B）中，CFT8919对L858R和L858R-T790M的GI50高于奥希替尼，对其他多种继发突变的GI50低于奥希替尼。说明CFT8919对前两种突变的抑制能力略劣于奥希替尼，对其他多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼。 (2) 体内模型 在对第一代和第三代EGFR抑制剂耐药的小鼠模型中，CFT8919产生肿瘤消退。 在H1975 EGFR L858R-T790M异种移植模型中，肿瘤PD和肿瘤消退的深度与CFT8919剂量成正比。10mpk BID剂量的CFT8919不能使肿瘤消退，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼。 06   管线详解：CFT8634 CFT8634的临床I期期中数据不乐观 CFT8634是基于CRBN的双功能分子，能够选择性降解BRD9，一种对SMARCB1突变癌细胞增殖必需的蛋白。SMARCB1突变癌症包括滑膜肉瘤（携带SS18-SSX融合基因）和像上皮样肉瘤这类的SMARCB1缺失癌症。 CFT8634在SMARCB1突变癌细胞的体内外模型里展现了对BRD9稳健的剂量依赖性降解，在人源性肿瘤异种移植模型（PDX）中展现了优异的剂量依赖性抗肿瘤活性。 C4T正在进行CFT8634的开放标签、多中心、I/II期剂量递增和剂量扩展试验，2023年11月公布了期中数据。 这次数据来源于32名SMARCB1突变癌症患者。这些患者患有不可切除或脑转移的滑膜肉瘤或者SMARCB1缺失癌症，23名（71.9%）患有滑膜肉瘤，6名（18.8%）患有上皮样肉瘤，1名（3.1%）患有差分化脊索瘤，1名（3.1%）患有卵黄囊瘤，1名（3.1%）患有肾髓质癌。既往至少接受过一种治疗，其中27名（84.4%）接受过至少三种治疗。最大靶病灶直径的中位数为42mm（范围4mm-188mm）。患者中位年龄为39.5（范围19-65mm）。 患者每日口服一次CFT8634，剂量有六组分别为2mg、4mg、8mg、15mg、30mg、50mg。 研究初步结果显示：有效性方面，32名患者中，有1名报告了部分缓解（PR），有8名报告的最好结果是病情稳定（SD）。安全性方面，所有人都有治疗期间出现的不良反应（TEAE），65.6%的患者出现了CTCAE标准下3级及以上的TEAE，6.3%的患者出现了与CFT8634有关的治疗期间出现的严重不良反应（TESAE），都出自最高剂量50mg组，81.3%患者有至少一次可能与CFT8634有关的TEAE。 可能由于这一不太乐观的结果，目前官网的管线一栏已无CFT8634的身影，今年5月公司的最新展示也未将其纳入其中。   07   C4T现金可再支撑两年多 最新发布季报显示，截至2024年3月31日，公司有现金和类现金2.992亿美元，今年前3个月净亏损为2840万美元，粗略估计公司现金储备可再支撑两年多。C4T预计，公司现金储备可支持营业成本和资本支出至2027年。 靶向蛋白降解剂（TPD）能够靶向“不可成药”蛋白，克服对抑制剂的耐药，有望在低给药剂量、低给药频次下实现持久疗效，这些突破性优势吸引了大量资本和药企布局，不过正如C4 Therapeutics，实际药物开发仍充满不确定性与挑战。 C4T成立之初，就与罗氏签订了潜在价值7.5亿美元的协议，并在2019年1月拓展为潜在价值9亿美元的协议，不过2020年11月罗氏终止一项EGFR靶点合作协议并退回全部权益。2017年3月C4T与谷歌旗下Calico达成为期五年的战略合作，共同开发治疗癌症等衰老疾病的新疗法。2019年1月C4T与渤健达成潜在价值4.15亿美元的战略合作，开发包括阿兹海默症和帕金森症在内的神经疾病新疗法。2023年5月C4T与我国的贝达药业就CFT8919达成一项预付款1000万美元、里程碑付款3.57亿美元的合作协议，并将收到后者2500万美元一次性股权投资。2023年12月C4T与默沙东签订了一项预付款1000万美元、里程碑付款6亿美元的协议，开发针对一个癌症靶点的抗体偶联降解剂（DAC），如果默沙东行使对三个额外靶点的选择权，潜在付款将高达25亿美元。2024年3月C4T与德国默克签订一项预付款1600万美元、里程碑付款7.4亿美元的协议，共同开发两款靶向蛋白降解剂（TPD）。上述合作管线除了CFT8919外均无详细公开信息。  主要参考文献  [1] www.businesswire.com/news/home/20160107005259/en/C4-Therapeutics-Launches-with-73-Million-Series-A-Financing [2] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-raises-170-million-financing-bring-robust [3] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2023 [4] aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/ND13/704795/Abstract-ND13-The-discovery-and-characterization [5] CFT7455 Phase 1/2 Cohort A Data Investor Call. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/08898602-156c-4a12-a7d5-930d83a1b6d5 [6] C4 Therapeutics根据Hansen JD, et al. J Med Chem. 2020;63(13):6648-6676中描述的化合物合成的。 [7] CFT7455 Phase1 Update. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/ec59b02e-3074-484d-ad88-e81831bf37ed [8] CFT7455 Phase1 Update Investor Call. https://edge.media-server.com/mmc/p/rjwervs3/ [9] www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303194 [10] ir.c4therapeutics.com/static-files/7c5337d1-6e94-42ba-900f-702b406dfd70 [11] ir.c4therapeutics.com/static-files/406f3756-40d7-475a-bdd7-9c6a014b66cd [12] ir.c4therapeutics.com/static-files/7fe6aac1-0797-4f1e-b576-60bdb86339a7 [13] ir.c4therapeutics.com/static-files/8ec542a3-c691-4271-b143-b196cedaad01 [14] www.businesswire.com/news/home/20160107005265/en/C4-Therapeutics-Enters-Strategic-Drug-Discovery-Collaboration-in-the-Promising-New-Field-of-Targeted-Protein-Degradation [15] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-transformation-strategic-collaboration [16] ir.c4therapeutics.com/static-files/22ec9ab4-ebcf-4a6c-bce4-3bf9671ea690 [17] www.calicolabs.com/press/c4-therapeutics-and-calico-enter-strategic-partnership-to-discover-novel-therapeutics-based-on-targeted-protein-degradation/ [18] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-c4-therapeutics-enter-strategic-collaboration [19] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-and-betta-pharmaceuticals-announce-exclusive [20] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-license-and-research-collaboration [21] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-strategic-discovery-research [22] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-first-quarter-2024-financial-results-and   BiG 十周年预告   6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会  会议门票：审核制(免费)； 含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。 咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信） 参会/会员：Kathy 17621909690（同微信） 媒体合作：静 渝   18335445068（同微信） 秘书长：李 圆   18521514899（同微信） 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？