Belantamab mafodotin

这篇文章于2022年发表在Organic Process Research & Development。主要总结了当前ADC有效载荷的最新情况。抗体药物偶联物（ADC）是一类重要的新型肿瘤治疗药物，它将肿瘤靶向抗体与细胞杀伤细胞毒性药物（payload） 相结合。过去20年，该领域取得了重大进展，目前已批准了11个ADC（表1）。ADC的开发和生产是一项复杂的任务，需要单克隆抗体（mAb）和细胞毒性有效载荷，然后需要偶联，然后必须对最终产品进行填充-成品。由于材料的毒性，需要在高密闭设施中执行大量操作，因此增加了复杂性。然而，这些项目代表了在生物分子（mAb）和合成分子（有效载荷）领域工作的开发科学家之间合作的绝佳机会。表1.市售ADC仅考虑有效载荷，这些分子的开发和放大对工艺化学家来说是一个重大而令人兴奋的挑战。被选为已推出ADC的有效载荷组分的分子是天然产物衍生的细胞毒素，具有高分子复杂性，这导致了漫长而复杂的合成路线。此外，这些分子的毒性要求合成的最后一部分必须在高度封闭的设施中进行，这增加了开发和制造的挑战。然而，由于有效载荷分子的高效性，高峰年销售所需的量明显少于标准小分子药物（公斤与吨），因此，可以部署工艺化学家通常不使用的合成方法和技术。此外，由于制造分子的合成路线如此广泛，因此存在引入新路线、开发和优化反应以及利用其他工艺化学专业知识来降低成本、质量和制造速度的绝佳机会。对于已成功推出的每个ADC，都采用了重要的工艺化学专业知识：Ozogamicin（Mylotarg 和 Besponsa）：Mylotarg和Besponsa的有效载荷基于calicheamicin enediyne天然抗肿瘤抗生素。Ozogamicin（1）由γ-calicheamicin 制备，后者使用发酵工艺制造。γ-calicheamicin被乙酰化，并且激活的连接物被连接。Vedotin（Adcetris，Polivy，和Padcev）Mafodotin（Blenrep）：Adcetris、Polivy、Padcev和Blenrep的有效载荷来源于海洋天然产物 （−）-dolastatin 10。vedotin的细胞毒性成分（2）是单甲基auristatin E，这是一种五肽，由氨基酸结构单元（包括两种非天然氨基酸多拉伯林和多立亮氨酸）汇聚合成而成。Mafodotin（3）含有单甲基auristatin F，其与 monomethyl auristatin E的C端基团不同。Emtansine（Kadcyla）：美坦新碱的细胞毒性成分是美坦新（（4），也称为 DM1），它基于美坦新，美坦新是一种天然产物，最初是从非洲灌木的树皮中分离出来的。Mertansine是通过半合成制备的，其中发酵得到 ansamitocin的混合物，这些混合物被还原成maytansinol。然后，侧链作为一种二硫化物，被还原得到硫醇。通过将双函数接头（5）初始连接到抗体上，然后是mertansine的偶联来实现偶联。Deruxtecan（Enhertu）和Govitecan（Trodelvy）：deruxtecan的细胞毒性成分（6）是exatecan，它是喜树碱的结构类似物，从Tesirine（Zynlonta）中分离出来。中医用的喜树。已经报道了大量方法用于组装这些类型的分子，其中底部两个环（AF）和顶部三个环（CDE）之间的弗里德兰德缩合是一种广泛应用的方法。可切割接头使用酰胺键形成一步连接到exatecan上。喜树碱的另一种结构类似物SN 38用作Govitecan的细胞毒性组分（7）。对于此有效载荷，接头分两个阶段连接：首先安装可裂解的碳酸盐基团，然后通过点击反应延伸接头以添加可共轭的马来酰亚胺基团。Tesirine （Zynlonta）Tesirine（8）使用细胞毒性吡咯并苯二氮卓二聚体二聚体基序，该基序基于抗肿瘤抗生素的蒽霉素家族。从高级中间体开始，结构的两半分别构建（包括掺入二肽触发器），然后二聚化。通过连接PEG-马来酰亚胺接头完成合成。许多文献都报道了按比例进行的综合，包括应用路线设计来减少高密闭步骤的数量，从而减少综合的总成本。上面介绍的分子结构说明了过程化学家在开发和商业化新ADC时任务的复杂性。发展新ADC的管线在整个行业中非常活跃，在此展示一系列涵盖该领域当前工作的文章。（1）Mersana及其合作伙伴报道了XMT-1864/TFA（一种auristatin F衍生物）的公斤级合成，其中已经完成了所需肽构建单元的开发和放大以及目标分子组装的广泛工作，包括杂质和立体异构体的鉴定和控制（DOI：10.1021/ac s.oprd.1c00449）。（2）百时美施贵宝提出了一种构建微管溶血素有效载荷三肽组分的新合成方法，专注于具有挑战性的异亮氨酸-微管绿氨酸酰胺键形成的有效方（DOI： 10.1021/acs.oprd.2c00010）。（3）赛诺菲报道了一种改进的氮杂-隐藻素类似物合成，重点是应用不对称的 Corey-Chaykovsky反应作为安装关键环氧化物的新方法（DOI：10.1021/acs.oprd.2c00080）。（4）基因泰克及其合作伙伴详细介绍了一种吡咯并苯并二氮卓类二聚体G-814和G-628的新方法，其中使用单体构建单元识别和开发新路线取代了涉及二聚体中间体差异化的低效策略（DOI：10.1021/acs.oprd.2c00129）。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

在医药行业，制药巨头们的年度营收排名一直是行业发展的重要风向标。2024年，全球制药行业经历了诸多变革与挑战，从专利到期到市场竞争，再到新兴市场的崛起，各大制药公司的表现也各有不同。本文将对2024年全球前20大制药公司的营收排名进行详细解读，分析每家公司的业绩表现、增长动力以及未来的发展趋势。快来一起看看吧！1. 强生公司（Johnson & Johnson）2024年营收：888亿美元 2023年营收：852亿美元 增长：4% 总部：美国新泽西州新不伦瑞克老大哥强生公司在2024年继续保持其在制药行业的领先地位！尽管面临诸多挑战，但强生在创新药物业务和医疗设备业务的强劲表现推动了整体营收的增长。2024年，强生公司的创新药物业务实现了近570亿美元的销售额，同比增长4%至5%，而其医疗设备部门也实现了近320亿美元的收入，同样实现了4%至5%的增长。强生公司表示，尽管面临Stelara生物类似药的竞争压力，但有信心其创新药物业务仍将在2025年至2030年间实现5%至7%的年增长率（Stelara是强生公司的一款重磅免疫学药物，但其专利保护在2025年初到期，导致销售额在2024年下降了4.6%，降至约104亿美元）。尽管如此，强生公司仍在积极拓展其药物管线，预计到2030年将推出70种新产品或标签扩展。其中包括多发性骨髓瘤药物Talvey、Tecvayli和口服药物icotrokinra，以及用于抑郁症治疗的Spravato等。此外，强生公司还计划在2025年推出一系列新药，包括用于炎症性肠病的Tremfya、用于肺癌的Rybrevant和Lazcluze等。图片来源：targetadvisor.com.br2. 罗氏公司（Roche）2024年营收：605亿瑞士法郎（约合653亿美元） 2023年营收：587亿瑞士法郎（约合653亿美元） 增长：3% 总部：瑞士巴塞尔凭借"眼科黑马"Vabysmo（湿性黄斑变性药物）45亿美元的亮眼成绩，罗氏在肿瘤战略调整期实现逆势增长——3%的营收增长。Vabysmo自2022年1月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，迅速成为罗氏公司的重要增长点，2024年销售额达到约45亿美元。此外，罗氏公司在癌症免疫治疗领域也经历了重大变化，其Genentech部门关闭了癌症免疫学研究部门，并将其功能与分子肿瘤学研究合并。尽管如此，罗氏公司仍在积极拓展其细胞治疗平台，2024年斥资15亿美元收购了Poseida Therapeutics，进一步巩固了其在血液病领域的优势。罗氏公司的血液病药物Hemlibra在2024年实现了12%的销售增长，达到45亿瑞士法郎，而其用于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的抗体药物偶联物Polivy也突破了重磅药物门槛，2024年销售额达到11亿瑞士法郎。罗氏公司预计，2025年其整体销售额将实现中等个位数的增长，其中Vabysmo仍将是主要增长驱动力。3. 默沙东（Merck）2024年营收：642亿美元 2023年营收：601亿美元 增长：7% 总部：美国新泽西州拉霍亚默沙东公司在2024年实现了7%的营收增长，主要得益于其重磅药物Keytruda的持续强劲表现。Keytruda是默沙东公司的一款PD-1抑制剂，2024年销售额达到294.8亿美元，同比增长18%。然而，默沙东公司也面临着未来不确定性的挑战，特别是在中国市场对疫苗需求下降的情况下，其HPV疫苗Gardasil的销售额下降了3%，降至86亿美元。默沙东公司预计，Keytruda将在2026年被纳入美国《通胀削减法案》（IRA）的“政府定价”范围，这将导致其在美国的销售额在2028年开始下降。此外，Keytruda的关键专利保护也将在2028年到期。为了应对未来的挑战，默沙东公司近年来积极进行业务拓展，投资了近400亿美元用于收购和研发，包括2024年以30亿美元收购眼科公司EyeBio。默沙东公司预计，2025年其销售额将在641亿至655亿美元之间，增长幅度较为谨慎。图片来源：postdigital.es4. 辉瑞公司（Pfizer）2024年营收：636亿美元 2023年营收：596亿美元 增长：7% 总部：美国纽约市常青树辉瑞公司在2024年也实现了7%的营收增长，主要得益于其对Seagen公司的收购。Seagen的加入为辉瑞带来了四款已获批的肿瘤药物，并显著提升了其研发管线。2024年，辉瑞公司的新冠相关产品Comirnaty和Paxlovid仍然贡献了约50亿美元的收入，尽管Comirnaty的销售额较2023年有所下降，但Paxlovid的销售额有所增长。辉瑞公司在2024年还面临了一些挑战，例如其呼吸道合胞病毒疫苗Abrysvo因美国疾病控制与预防中心（CDC）缩小了疫苗推荐范围，导致其销售额在第四季度下降了62%。然而，辉瑞公司预计，通过其成本重组计划，到2025年底将实现约45亿美元的净成本节省，这将有助于其恢复“可预测的增长”。辉瑞公司预计，2025年其营收将在610亿至640亿美元之间。5. 艾伯维（AbbVie）2024年营收：563亿美元 2023年营收：543亿美元 增长：4% 总部：美国伊利诺伊州北芝加哥艾伯维公司在2024年实现了4%的营收增长，尽管其重磅药物Humira在2023年失去了专利保护，导致其销售额大幅下降至89亿美元。然而，艾伯维公司凭借其免疫学药物Skyrizi和Rinvoq的强劲表现，成功弥补了Humira的损失。Skyrizi和Rinvoq在2024年实现了超过170亿美元的销售额，同比增长超过50%。艾伯维公司预计，Skyrizi和Rinvoq在2027年的合计销售额将达到310亿美元，其中Skyrizi预计将达到200亿美元，Rinvoq将达到110亿美元。此外，艾伯维公司还在积极拓展其帕金森病治疗药物Vyalev的市场，该药物有望在未来实现超过20亿美元的峰值销售额。艾伯维公司预计，2025年其销售额将实现中等个位数的增长。6. 阿斯利康（AstraZeneca）2024年营收：541亿美元 2023年营收：458亿美元 增长：18% 总部：英国剑桥阿斯利康公司在2024年实现了18%的营收增长，主要得益于其SGLT2抑制剂Farxiga、与赛诺菲合作的呼吸道合胞病毒预防药物Beyfortus、血液癌药物Calquence以及与第一三共合作的抗体药物偶联物Enhertu的强劲表现。Farxiga在2024年实现了29%的销售增长，达到77亿美元，成为阿斯利康公司最大的产品。然而，阿斯利康公司在中国市场的表现受到了一些影响，其中国区销售额在第四季度下降了3%。不过，阿斯利康公司预计，2025年其营收将实现高个位数的增长。阿斯利康公司还在积极拓展其研发管线，2024年斥资20亿美元收购了放射性药物公司Fusion Pharmaceuticals，并从CSPC Pharma获得了针对脂蛋白（a）的临床前候选药物。图片来源：nl.wikipedia.org7. 诺华公司（Novartis）2024年营收：503亿美元 2023年营收：454亿美元 增长：12% 总部：瑞士巴塞尔诺华公司在2024年实现了12%的营收增长，主要得益于其心血管药物Entresto、免疫学药物Cosentyx、多发性硬化症药物Kesimpta和乳腺癌药物Kisqali的强劲表现。Kisqali在2024年获得了新的适应症批准，进一步巩固了其市场地位。诺华公司预计，2025年其销售额将实现中等至高个位数的增长。尽管其心血管药物Entresto可能在2026年面临美国市场专利到期的风险，但诺华公司仍在积极拓展其研发管线，2024年斥资10亿美元收购了放射性药物公司Mariana Oncology，并从凯特治疗公司获得了脊髓性肌肉萎缩症基因治疗药物Zolgensma的进一步开发权。8. 百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）2024年营收：483亿美元 2023年营收：450亿美元 增长：7% 总部：美国新泽西州普林斯顿百时美施贵宝公司在2024年实现了7%的营收增长，尽管其白血病药物Sprycel失去了专利保护，导致销售额下降了33%。然而，其抗凝药物Eliquis的强劲表现弥补了这一损失，2024年销售额达到133亿美元，同比增长9%。百时美施贵宝公司预计，2025年其销售额将下降约5.8%，主要由于其重磅药物Revlimid的专利到期影响。此外，百时美施贵宝公司还在继续推进其成本削减计划，预计到2027年底将节省20亿美元的成本。9. 礼来公司（Eli Lilly）2024年营收：450亿美元 2023年营收：341亿美元 增长：32% 总部：美国印第安纳州印第安纳波利斯礼来公司在2024年实现了32%的营收增长，主要得益于其GLP-1类药物Mounjaro和Zepbound的强劲表现。Mounjaro在2024年第四季度实现了60%的销售增长，而Zepbound的销售额则增长了近11倍。礼来公司预计，2025年其销售额将在580亿至610亿美元之间，其中Mounjaro和Zepbound将继续贡献显著的收入。此外，礼来公司还在积极拓展其研发管线，计划在未来几年内推出一系列新药，包括用于癌症治疗的Jaypirca、用于特应性皮炎的Ebglyss、用于溃疡性结肠炎的Omvoh和用于阿尔茨海默病的Kisunla等。10. 赛诺菲（Sanofi）2024年营收：411亿欧元（约合445亿美元） 2023年营收：378亿欧元（约合401亿美元） 增长：9% 总部：法国巴黎赛诺菲公司在2024年实现了9%的营收增长，主要得益于其新药的强劲表现，包括用于呼吸道合胞病毒预防的Beyfortus、用于血友病的Altuviiio、用于庞贝病的Nexviazyme和用于移植物抗宿主病的Rezurock等。赛诺菲公司预计，2025年其销售额将实现中等至高个位数的增长。此外，赛诺菲公司还在积极投资其制造网络，2024年在法国和新加坡分别开设了新的生物制品和疫苗生产设施，并计划在中国建设一个新的胰岛素生产基地。11. 诺和诺德（Novo Nordisk）2024年营收：2900亿丹麦克朗（约合421亿美元） 2023年营收：2320亿丹麦克朗（约合339亿美元） 增长：26% 总部：丹麦巴格斯瓦德诺和诺德公司在2024年实现了26%的营收增长，主要得益于其GLP-1类药物Ozempic和Wegovy的强劲表现。Ozempic在2024年实现了1200亿丹麦克朗的销售额，而Wegovy则实现了582亿丹麦克朗的销售额。对此，诺和诺德公司对2025年的增长预期较为谨慎，预计销售额增长将在16%至24%之间。诺和诺德公司还在积极拓展其研发管线，计划在未来几年内推出一系列新药，并继续投资于其制造能力，以满足不断增长的市场需求。图片来源：tasnimnews.com12. 葛兰素史克（GSK）2024年营收：314亿英镑（约合401亿美元） 2023年营收：303亿英镑（约合377亿美元） 增长：3% 总部：英国伦敦葛兰素史克公司在2024年实现了3%的营收增长，主要得益于其HIV业务的强劲表现和其抗体药物偶联物Blenrep的复苏。Blenrep在2024年获得了两项3期临床试验的成功，预计其峰值销售额将超过30亿英镑。葛兰素史克公司预计，2025年其销售额将实现3%至5%的增长，尽管其疫苗业务可能面临一些挑战，包括美国市场对疫苗的整体需求下降。13. 安进（Amgen）2024年营收：334亿美元 2023年营收：282亿美元 增长：19% 总部：美国加利福尼亚州千橡市安进公司在2024年实现了19%的营收增长，主要得益于其收购Horizon Therapeutics后获得的罕见病药物Tepezza、Krystexxa和Uplizna的强劲表现。Tepezza在2024年实现了18.5亿美元的销售额，成为安进公司的重要增长点。安进公司预计，2025年其销售额将在343亿至357亿美元之间，尽管其骨质疏松症药物Prolia和Xgeva可能面临生物类似药的竞争。14. 武田制药（Takeda）2024年营收：4.58万亿日元（约合309亿美元） 2023年营收：4.17万亿日元（约合270亿美元） 增长：10% 总部：日本东京武田制药公司在2024年实现了10%的营收增长，主要得益于其胃肠病和炎症、罕见病、血浆衍生疗法、肿瘤学和疫苗业务的强劲表现。尽管其注意力缺陷多动障碍药物Vyvanse在2023年失去了专利保护，但武田制药公司通过其其他核心业务的成功表现，成功弥补了这一损失。武田制药公司预计，2025年其销售额将实现低个位数的增长，主要得益于其研发管线中的一系列新药的推出。15. 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）2024年营收：268亿欧元（约合290亿美元） 2023年营收：256亿欧元（约合277亿美元） 增长：5% 总部：德国英格尔海姆勃林格殷格翰公司在2024年实现了5%的营收增长，主要得益于其SGLT2抑制剂Jardiance和特发性肺纤维化治疗药物Ofev的强劲表现。Jardiance在2024年实现了84亿欧元的销售额，同比增长15%。勃林格殷格翰公司预计，2025年其销售额将实现“轻微”增长，尽管其具体原因尚未明确。图片来源：100daysinappalachia.com16. 吉利德科学（Gilead Sciences）2024年营收：286亿美元 2023年营收：269亿美元 增长：6% 总部：美国加利福尼亚州福斯特城吉利德科学公司在2024年实现了6%的营收增长，主要得益于其HIV业务的强劲表现和其长效HIV预防药物lenacapavir的推出。lenacapavir在2024年获得了FDA的批准，预计将在2025年中期作为HIV暴露前预防药物（PrEP）推出。吉利德科学公司预计，2025年其销售额将在282亿至286亿美元之间，尽管其具体增长预期尚未明确。17. 拜耳（Bayer）2024年营收：240亿欧元（约合260亿美元） 2023年营收：241亿欧元（约合261亿美元） 增长：-0.4% 总部：德国勒沃库森拜耳公司在2024年实现了0.4%的营收下降，主要由于其制药和消费者健康业务的销售额停滞不前。拜耳公司的顶级产品、血液稀释剂Xarelto的销售额在2024年下降了15%，从2023年的41亿欧元降至35亿欧元。拜耳公司预计，2025年其销售额将面临更大的压力，主要由于Xarelto的专利到期和生物类似药的竞争。18. 默克集团（Merck KGaA）2024年营收：176亿欧元（约合191亿美元） 2023年营收：173亿欧元（约合188亿美元） 增长：2% 总部：德国达姆施塔特默克集团在2024年实现了2%的营收增长，主要得益于其医疗保健业务的强劲表现。其医疗保健业务在2024年实现了85亿欧元的销售额，同比增长7%。默克集团预计，2025年其销售额将实现进一步增长，尽管其生命科学业务可能面临一些挑战。19. 梯瓦制药（Teva Pharmaceuticals）2024年营收：165亿美元 2023年营收：158亿美元 增长：4% 总部：以色列特拉维夫梯瓦制药公司在2024年实现了4%的营收增长，主要得益于其仿制药业务和创新药物业务的强劲表现。其核心产品Austedo在2024年实现了17亿美元的销售额，同比增长36%。梯瓦制药公司预计，2025年其销售额将在168亿至174亿美元之间，尽管其具体增长预期尚未明确。20. 杰特贝林（CSL）2024年营收：152亿美元 2023年营收：141亿美元 增长：7% 总部：澳大利亚墨尔本杰特贝林在2024年实现了7%的营收增长，主要得益于其免疫学业务的强劲表现。其免疫学业务在2024年实现了10%的销售额增长，主要得益于其免疫球蛋白产品Privigen和Hizentra的强劲表现。杰特贝林预计，2025年其销售额将实现进一步增长，尽管其疫苗业务可能面临一些挑战。综上，2024年全球制药行业呈现出多元化的发展态势，尽管许多制药公司面临专利到期和市场竞争的挑战，但它们通过积极拓展研发管线、推出新药和进行战略收购等方式，成功实现了营收增长。未来，随着生物技术的不断进步和新兴市场的崛起，制药行业将继续保持快速发展的势头。参考资料：The top 20 pharma companies by 2024 revenue本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~