Waldenstrom Macroglobulinemia

最近，医药圈可是炸开了锅，一场堪称 “王炸” 级别的专利大战落下帷幕，百济神州成功逆袭，把艾伯维旗下 Pharmacyclics 公司的专利 “炸” 得粉碎。到底咋回事？且听我细细道来。故事得从两款 “明星” 抗癌药说起，伊布替尼和泽布替尼，这两位可都是对抗癌症的 “猛将”。伊布替尼，那可是全球首个获批的 BTK 抑制剂，早在 2013 年就闪亮登场，堪称 BTK 抑制剂界的 “开山鼻祖”。由艾伯维的子公司 Pharmacyclics 和强生联手打造，一上市就迅速走红，在制药行业的地位那是相当 “扛打”。它的适应症广泛，从套细胞淋巴瘤到慢性淋巴细胞白血病，再到华氏巨球蛋白血症等，都能 “大显身手”，销售额也是一路飙升，2021 年更是达到了令人咋舌的 98 亿美元，在全球药品销售排行榜中位列第 7，妥妥的 “吸金王”。可随着时间推移，越来越多的 BTK 抑制剂如雨后春笋般涌现，伊布替尼的 “江湖地位” 受到了挑战。其中，百济神州的泽布替尼堪称 “最强劲敌”。2019 年，泽布替尼强势登陆美国市场，这速度快得让人咋舌，从申请到获批，短短不到 3 个月，简直是 “火箭式” 获批。而且，在 2022 年，泽布替尼公开了与伊布替尼头对头比较的全球 3 期临床研究数据，结果让人震惊，主要指标全面胜出！泽布替尼成为全球首个且唯一一款，在 PFS（无进展生存期）与总缓解率（ORR）上双双战胜伊布替尼的 BTK 抑制剂。市场数据最能说明问题，2024 年，泽布替尼全球销售额总计 188.59 亿元（约 26 亿美元），同比大增 106.4%，这增长速度犹如坐火箭一般。美国市场一马当先，贡献了 138.90 亿元（约 20 亿美元）的销售额，同比增长 107.5%。自 2023 年获 FDA 批准 CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤）适应症后，泽布替尼在美国的销售额就像开了挂，一路狂飙，2023 年全球销售额达 13 亿美元，成功跻身 “重磅炸弹” 药物行列 。欧洲市场这边也不逊色，销售额为 25.64 亿元，同比增长 195.4%，在德国、意大利、西班牙、法国和英国等主要市场，泽布替尼的份额蹭蹭往上涨。中国市场也稳步增长，销售额为 18.56 亿元，同比增长 35.2%，在已获批适应症领域，泽布替尼的销售一路飘红 。2024 年第一季度，在美国市场的销售额同比增速更是高达 120%，达到 9.50 亿元。如此强劲的销售数据，难怪伊布替尼坐不住了。泽布替尼如此 “凶猛”，伊布替尼这边自然坐不住了。2023 年 6 月 13 日，Pharmacyclics 公司一纸诉状，将百济神州告上了美国特拉华州地区法院，声称泽布替尼侵犯了其于 2023 年 6 月 13 日授权的美国专利编号为 11,672,803 的专利（也就是咱们说的‘803 专利）。这‘803 专利涉及使用口服 BTK 抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。消息一出，百济神州的股价那是像坐过山车一样，A 股、H 股股价大幅下跌超过 10%，业内也是一片哗然。Pharmacyclics 这一招可谓是 “来势汹汹”，从专利的权利要求来看，泽布替尼似乎真的落入了其保护范围。艾伯维这边也是信心满满，他们的诉讼策略那可是 “一箭多雕”。一方面，想用专利诉讼给泽布替尼的扩张势头来个 “急刹车”，同时也威慑一下其他竞争对手和仿制药企业；另一方面，要是胜诉了，不仅能拿到赔偿金小赚一笔，还能通过专利授权，从泽布替尼身上源源不断地获得专利许可费；就算退一步，和百济神州达成和解，那也是有利可图。此外，对外声称泽布替尼专利侵权，还能在舆论上给人一种伊布替尼才是 “正统”，泽布替尼创新性不足的感觉，以此对冲泽布替尼头对头实验胜出对伊布替尼造成的负面影响。面对这突如其来的 “攻击”，百济神州可没有选择 “坐以待毙”，而是积极 “应战”。2023 年 11 月 1 日，百济神州向美国专利商标局（USPTO）提交了‘803 专利授权后复审（PGR）申请。这一招可真是 “棋高一着”，2024 年 5 月 1 日，USPTO 批准了百济神州的 PGR 申请，并开始对‘803 专利的有效性进行审查。经过长达一年的 “较量”，2025 年 4 月 29 日，USPTO 终于做出了最终书面决定，宣告‘803 专利的全部权利无效！这个消息简直是 “平地一声雷”，百济神州成功逆袭，打赢了这场关键的 “专利保卫战”。百济神州对这个裁决那是相当满意，他们表示，这一决定充分证明了‘803 专利过于宽泛和无效，公司对泽布替尼的知识产权实力充满信心。泽布替尼作为百济神州的原研药品，是公司的核心产品，这次胜诉无疑给了百济神州一剂 “强心针”。USPTO 认定‘803 专利无效，有着充分且具体的理由。在百济神州向 USPTO 提交的 PGR 申请中，主要从书面描述（written description）和可实施性（enablement）以及新创性这几个关键方面对‘803 专利发起了挑战。在书面描述方面，百济神州指出，803 专利说明书中没有包括 Z‘部分的定义和相关的结构式 。要知道，专利说明书应当对发明创造作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。而这里 Z‘部分缺乏定义和结构式，就好比一本菜谱里对关键食材没有任何描述，厨师根本不知道该怎么下手做菜。不仅如此，803 专利的权利要求包含了数量极为庞大的 “billions” 种化合物，然而说明书中却没有提供足够有代表性数量的实施例，也没有阐述这些化合物共有的结构特征以及相关提示信息。这就好像告诉别人要建一座有无数房间的大楼，却不给出任何一间房间的设计图或者建造要点，让人无从下手。从可实施性角度，百济神州同样抓住了要害。由于权利要求中涵盖的化合物数量巨大，这意味着专利说明书中提供的信息远远不足。本领域的技术人员按照这份说明书，需要进行过度实验（undue experimentation），耗费大量的时间、精力和资源，还不一定能确定哪些化合物符合功能性（治疗）的要求。就如同按照一个模糊不清的地图，在茫茫大海里寻找一座不知道具体位置的小岛，难度可想而知。关于新创性，百济神州认为，803 专利所涉及的内容并非是全新的、具有创造性的发明。这其中，803 专利最终授权的权利要求中，对于 Z’（即艾伯维所称的被侵权的专利化合物）的描述从未在之前的说明书中出现过，而是艾伯维在 2022 年的一次修改中才首次添加进去的。并且，803 专利以及在先的专利均属于完全继续申请 (continuation application, ca)。在美国专利申请体系中，完全继续申请要求不再加入新的内容，并享受最早优先权。但从百济神州的无效理由来看，Z’未出现在最早的母案记载中，这表明 Z’的专利相较于母案增加了新特征。所以，百济神州认为 803 专利不属于 ca 申请，其新的权利要求范围没有记载在原始优先权申请中，新申请不能享受优先权，新申请的实际申请时间为 2020 年，这在时间上也不符合相关规定。回顾这场专利大战，其实背后有着深刻的意义。在医药创新的道路上，竞争是不可避免的。伊布替尼曾经的辉煌，激励着众多药企不断探索创新，泽布替尼的出现，就是创新的成果。而这场专利诉讼，也让我们看到了医药企业在维护自身知识产权方面的决心和努力。对于患者来说，药企之间的竞争和创新，最终受益的是他们。更多、更有效的抗癌药物的出现，意味着他们有了更多的治疗选择，有了更多战胜病魔的希望。未来，随着医药科技的不断发展，相信会有更多像泽布替尼这样的创新药物诞生，为人类对抗癌症的斗争带来更多的曙光。而药企之间的竞争，也将在法律和规则的框架内，继续推动着医药行业不断向前发展。这场百济神州与 Pharmacyclics 的专利大战，虽然暂时告一段落，但它留下的影响，将在医药行业的历史长河中持续发酵。 注：本文由AI辅助创作声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

从泽布替尼到索托克拉，百济神州血液肿瘤管线再突破。2025年4月28日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）正式受理百济神州在研BCL2抑制剂索托克拉片（英文通用名: sonrotoclax）的新药上市申请（NDA），并已纳入优先审评程序，拟用于治疗既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。索托克拉是百济神州自主研发的新一代BCL2抑制剂，也是百济神州继泽布替尼之后有望面市的又一款血液肿瘤的自研产品，或将进一步夯实百济神州在CLL/SLL治疗领域的研发实力。截图来自：CDE官网百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士表示：“CLL/SLL是成人常见的血液系统恶性肿瘤，改善患者的长期生存和生活质量至关重要。很高兴看到百济神州在新一代BCL2抑制剂领域取得突破。我们将继续致力于推动创新药物的研发与落地，以期为中国患者带来更多创新治疗选择。”CLL是一种危及生命的B淋巴细胞恶性肿瘤，是成人血液肿瘤最常见的类型之一1、2。CLL源于骨髓的异常白血病B淋巴细胞（白细胞的一种），并可累及外周血和淋巴组织。SLL与CLL是同一种疾病的不同表现，约20％的SLL会进展为CLL3。典型症状包括淋巴结肿大、脾肿大、疲劳、体重减轻和反复感染等4。中国CLL发病率约为三十七万分之一，每年新增患者7000-8000例，患者主要为老年人群，中位发病年龄为65岁5。相较西方国家，中国CLL患者的中位生存期较短，且更容易出现疾病进展和复发，总体预后情况较差6、7。随着中国人口老龄化加速及临床诊断水平提升，中国CLL发病率持续上升。近年来，创新治疗方式不断涌现，以BTK抑制剂、CD20单抗等为代表的靶向治疗药物不断改善CLL患者的预后，开启了CLL治疗的“无化疗”时代。但CLL患者的预后仍存在诸多未被满足的需求，包括缓解深度不够，高危患者生存期有待改善，长期用药依从性不佳等。为此，临床正在开展广泛探索以满足患者的未尽之需。围绕BCL2靶点的临床研究为改善CLL患者预后提供了新的可能。BCL2蛋白是一种调控细胞自然死亡的关键因子，在多种血液恶性肿瘤中有不同程度的表达，是肿瘤细胞逃避凋亡、以及产生耐药的重要因素之一8。BCL2抑制剂能特异性地结合并抑制BCL2蛋白，模拟自然细胞死亡信号，从而诱导癌细胞死亡。BCL2抑制剂的出现，为CLL治疗开辟了全新路径。索托克拉作为百济神州自主研发的新一代BCL2抑制剂，旨在阻断可帮助肿瘤细胞存活的BCL2蛋白。实验室和早期药物开发研究结果已表明，索托克拉半衰期短且无蓄积，已在多种B细胞恶性肿瘤中表现出良好的临床活性9。得益于BCL2抑制剂通过恢复凋亡程序增强其他疗法的杀伤效果，以及同时覆盖多通路以克服耐药性的核心作用机制，其在靶向联合、免疫联合等领域应用前景广阔。目前，临床上已有BCL2抑制剂与BTK抑制剂、化疗、免疫治疗等药物联合使用的临床研究，或可进一步提升临床获益。除了索托克拉单药治疗的探索，百济神州已开展了四项索托克拉联用泽布替尼的联合治疗相关临床研究，包括两项分别用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）、未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（TN CLL）的2期临床试验和两项分别用于治疗TN CLL、复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的3期临床试验。其中，索托克拉联合泽布替尼作为固定周期治疗方案，在3期CELESTIAL试验中用于CLL患者的一线治疗10，有望进一步推动CLL从长期治疗转变为有限周期治疗。根据百济神州公开披露信息，截至目前，百济神州围绕索托克拉已针对不同适应症和不同联合治疗入组了1800多例患者，且现有临床研究所获得的有效性信号和安全性数据持续印证了该药物在临床前试验中表现出的潜力。1.National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ)–Patient Version. Accessed November 2023. https://www.cancer.gov/types/leukemia/hp/cll-treatment-pdq.2.American Cancer Society. What is Chronic Lymphocytic Leukemia? Updated May 10, 2018. Accessed November 2023. https://www.cancer.org/cancer/types/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html.3.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会.中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）4.仝佳音,侯韶英,杨学文,赵小强,刘静静.慢性淋巴细胞白血病患者PD-1免疫抑制剂治疗的疗效及预后[J].实用癌症杂志,2024,39(6):953-956.5.朱水清,杜立哲,陶立波,肖敦明,张玥,徐映锐,宣建伟.中国慢性淋巴细胞白血病患者的年均经济负担分析[J].中国医疗保险,2018,(11):56-62.6.马兰,李艳,王继军,景红梅.慢性淋巴细胞白血病患者临床特征及长期生存分析[J].中国实验血液学杂志,2023,31(5):1345-13517.丁艳玲,李杰,袁军,李燕.慢性淋巴细胞白血病靶向治疗的研究进展[J].上海交通大学学报（医学版）,2024,44(2):264-270.8.曾文,田俊波,肖建华,董自强.Bcl-2抑制剂研究进展[J].实用医学杂志,2013,29(4):665-666.9.Pau Montesinos, et al. "Preliminary Safety and Antileukemic Activity of Sonrotoclax (BGB-11417), a Potent and Selective BCL2 Inhibitor, in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia." Montesinos BGB-11417-103 RR EHA Abstract 2024. EHA 2024.10.Mazyar Shadman et al. CELESTIAL-TNCLL: An ongoing, open-label, multiregional, phase 3 study of sonrotoclax (BGB-11417) + zanubrutinib vs venetoclax + obinutuzumab for treatment-naïve (TN) CLL.. JCO 42, TPS7087-TPS7087(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.TPS7087百济神州PD-1在美国开出首张处方！自有国际实体瘤商业化团队开启新篇章2024-10-28今晚8点！百济PD-1面临FDA大考2024-09-25百济神州持续深耕血液肿瘤领域引领全新时代2024-07-16点击这里，更多了解百济神州!

2025年4月28日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）正式受理百济神州在研BCL2抑制剂索托克拉片（英文通用名: sonrotoclax）的新药上市申请（NDA），并已纳入优先审评程序，拟用于治疗既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。索托克拉是百济神州自主研发的新一代BCL2抑制剂，也是百济神州继泽布替尼之后有望面市的又一款血液肿瘤的自研产品，或将进一步夯实百济神州在CLL/SLL治疗领域的研发实力。来源|CDE官网百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士表示：“CLL/SLL是成人常见的血液系统恶性肿瘤，改善患者的长期生存和生活质量至关重要。很高兴看到百济神州在新一代BCL2抑制剂领域取得突破。我们将继续致力于推动创新药物的研发与落地，以期为中国患者带来更多创新治疗选择。”CLL是一种危及生命的B淋巴细胞恶性肿瘤，是成人血液肿瘤最常见的类型之一1,2。CLL源于骨髓的异常白血病B淋巴细胞（白细胞的一种），并可累及外周血和淋巴组织。SLL与CLL是同一种疾病的不同表现，约20％的SLL会进展为CLL3。典型症状包括淋巴结肿大、脾肿大、疲劳、体重减轻和反复感染等4。中国CLL 发病率约为三十七万分之一，每年新增患者 7000~8000 例，患者主要为老年人群，中位发病年龄为65岁5。相较西方国家，中国CLL患者的中位生存期较短，且更容易出现疾病进展和复发，总体预后情况较差6,7。随着中国人口老龄化加速及临床诊断水平提升，中国CLL发病率持续上升。近年来，创新治疗方式不断涌现，以BTK抑制剂、CD20单抗等为代表的靶向治疗药物不断改善CLL患者的预后，开启了CLL治疗的“无化疗”时代。但CLL患者的预后仍存在诸多未被满足的需求，包括缓解深度不够，高危患者生存期有待改善，长期用药依从性不佳等。为此，临床正在开展广泛探索以满足患者的未尽之需。围绕BCL2靶点的临床研究为改善CLL患者预后提供了新的可能。BCL2蛋白是一种调控细胞自然死亡的关键因子，在多种血液恶性肿瘤中有不同程度的表达，是肿瘤细胞逃避凋亡、以及产生耐药的重要因素之一8。BCL2抑制剂能特异性地结合并抑制BCL2蛋白，模拟自然细胞死亡信号，从而诱导癌细胞死亡。BCL2抑制剂的出现，为CLL治疗开辟了全新路径。索托克拉作为百济神州自主研发的新一代 BCL2 抑制剂，旨在阻断可帮助肿瘤细胞存活的BCL2蛋白。实验室和早期药物开发研究结果已表明，索托克拉半衰期短且无蓄积，已在多种B细胞恶性肿瘤中表现出良好的临床活性9。得益于BCL2抑制剂通过恢复凋亡程序增强其他疗法的杀伤效果，以及同时覆盖多通路以克服耐药性的核心作用机制，其在靶向联合、免疫联合等领域应用前景广阔。目前，临床上已有BCL2抑制剂与BTK抑制剂、化疗、免疫治疗等药物联合使用的临床研究，或可进一步提升临床获益。除了索托克拉单药治疗的探索，百济神州已开展了四项索托克拉联用泽布替尼的联合治疗相关临床研究，包括两项分别用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）、未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（TN CLL）的2期临床试验和两项分别用于治疗TN CLL、复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的3期临床试验。其中，索托克拉联合泽布替尼作为固定周期治疗方案，在3期CELESTIAL试验中用于CLL患者的一线治疗10，有望进一步推动CLL从长期治疗转变为有限周期治疗。根据百济神州公开披露信息，截至目前，百济神州围绕索托克拉已针对不同适应症和不同联合治疗入组了1800多例患者，且现有临床研究所获得的有效性信号和安全性数据持续印证了该药物在临床前试验中表现出的潜力。参考来源：（滑动查看）1.National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ)–Patient Version. Accessed November 2023. https://www.cancer.gov/types/leukemia/hp/cll-treatment-pdq.2.American Cancer Society. What is Chronic Lymphocytic Leukemia? Updated May 10, 2018. Accessed November 2023. https://www.cancer.org/cancer/types/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html.3.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会.中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）4.仝佳音,侯韶英,杨学文,赵小强,刘静静.慢性淋巴细胞白血病患者PD-1免疫抑制剂治疗的疗效及预后[J].实用癌症杂志,2024,39(6):953-956.5.朱水清,杜立哲,陶立波,肖敦明,张玥,徐映锐,宣建伟.中国慢性淋巴细胞白血病患者的年均经济负担分析[J].中国医疗保险,2018,(11):56-62.6.马兰,李艳,王继军,景红梅.慢性淋巴细胞白血病患者临床特征及长期生存分析[J].中国实验血液学杂志,2023,31(5):1345-13517.丁艳玲,李杰,袁军,李燕.慢性淋巴细胞白血病靶向治疗的研究进展[J].上海交通大学学报（医学版）,2024,44(2):264-270.8.曾文,田俊波,肖建华,董自强.Bcl-2抑制剂研究进展[J].实用医学杂志,2013,29(4):665-666.9.Pau Montesinos, et al. "Preliminary Safety and Antileukemic Activity of Sonrotoclax (BGB-11417), a Potent and Selective BCL2 Inhibitor, in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia." Montesinos BGB-11417-103 RR EHA Abstract 2024. EHA 2024.10.Mazyar Shadman et al. CELESTIAL-TNCLL: An ongoing, open-label, multiregional, phase 3 study of sonrotoclax (BGB-11417) + zanubrutinib vs venetoclax + obinutuzumab for treatment-naïve (TN) CLL.. JCO 42, TPS7087-TPS7087(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.TPS7087