GATE1: A Multicenter Phase II Study of Pirtobrutinib, Rituximab and Venetoclax Combination Therapy for Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma

Primary Objectives:
To estimate the percent of participants who achieve a best response of complete response by the end of the PRV combination therapy in the induction therapy phase in patients with previously untreated MCL.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT06572618 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of BTK Inhibitor Nemtabrutinib in Combination With Rituximab in Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma

This phase II trial tests how well nemtabrutinib works with rituximab for the treatment of patients with mantle cell lymphoma. Nemtabrutinib is in a class of medications called kinase inhibitors. It blocks a protein called BTK, which is present on B-cell (a type of white blood cells) cancers such as mantel cell lymphoma at abnormal levels. This may help keep cancer cells from growing and spreading. Rituximab is a monoclonal antibody. It binds to a protein called CD20, which is found on B cells (a type of white blood cell) and some types of cancer cells. This may help the immune system kill cancer cells. Giving nemtabrutinib with rituximab may kill more cancer cells in patients with mantle cell lymphoma.

开始日期2025-02-11

申办/合作机构

Hope Medical Center

[+1]

NCT06466122 / Recruiting临床2期IIT

Phase 2 Study of Combination Pirtobrutinib (LOXO-305) and Venetoclax in CLL Patients With Resistance to Covalent BTKi

This phase II trial tests how well pirtobrutinib (LOXO-305) and venetoclax works in treating patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) that remains despite treatment (resistant) with covalent bruton tyrosine kinase inhibitors (BTKi). Pirtobrutinib is in a class of medications called kinase inhibitors. It works by blocking the action of the a protein that signals cancer cells to multiply. Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking BCL-2, a protein needed for cancer cell survival. Giving pirtobrutinib and venetoclax may kill more cancer cells in patients with CLL or SLL that is resistant to covalent BTKi.

开始日期2024-12-31

申办/合作机构

Ohio State University Comprehensive Cancer Center

100 项与 BTK C481S 相关的临床结果

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100 项与 BTK C481S 相关的转化医学

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0 项与 BTK C481S 相关的专利（医药）

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项与 BTK C481S 相关的文献（医药）

2024-02-22·Journal of Medicinal Chemistry1区 · 医学

Discovery and Preclinical Pharmacology of NX-2127, an Orally Bioavailable Degrader of Bruton’s Tyrosine Kinase with Immunomodulatory Activity for the Treatment of Patients with B Cell Malignancies

1区 · 医学

Article

作者: Hansen, Gwenn ; Perez, Luz ; Auger, Paul ; Powers, Janine ; Ye, Jordan ; Sands, Arthur T. ; Karr, Dane ; Tan, Ying Siow ; Rountree, Ryan ; Robbins, Daniel W. ; Tenn-McClellan, Austin ; Chan, Ming Liang ; Konst, Zef A. ; Panga, Jaipal Reddy ; Mihalic, Jeff ; Murphy, Brent ; Kato, Daisuke ; Cherala, Ganesh ; McKinnell, Jenny ; Ma, Jun ; Peng, Ge ; Kelly, Aileen ; McIntosh, Joel ; Brathaban, Nivetha ; Clifton, Matthew C. ; Cass, Robert ; Wu, Jeffrey ; Guiducci, Cristiana ; Cohen, Frederick ; Noviski, Mark A. ; Ingallinera, Timothy G. ; Weiss, Dahlia R. ; Gajewski, Stefan

Bruton's tyrosine kinase (BTK), a member of the TEC family of kinases, is an essential effector of B-cell receptor (BCR) signaling. Chronic activation of BTK-mediated BCR signaling is a hallmark of many hematological malignancies, which makes it an attractive therapeutic target. Pharmacological inhibition of BTK enzymatic function is now a well-proven strategy for the treatment of patients with these malignancies. We report the discovery and characterization of NX-2127, a BTK degrader with concomitant immunomodulatory activity. By design, NX-2127 mediates the degradation of transcription factors IKZF1 and IKZF3 through molecular glue interactions with the cereblon E3 ubiquitin ligase complex. NX-2127 degrades common BTK resistance mutants, including BTK^C481S. NX-2127 is orally bioavailable, exhibits in vivo degradation across species, and demonstrates efficacy in preclinical oncology models. NX-2127 has advanced into first-in-human clinical trials and achieves deep and sustained degradation of BTK following daily oral dosing at 100 mg.

2023-08-15·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

B-cell Receptor Pathway Mutations Are Infrequent in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia on Continuous Ibrutinib Therapy.

Article

作者: Wiestner, Adrian ; Byrd, John C ; Ghia, Paolo ; Kwei, Kevin ; Chong, Elizabeth ; Moreno, Carol ; Dean, James P ; Cheung, Leo W K ; James, Danelle F ; Woyach, Jennifer A ; Jones, Daniel ; Ahn, Inhye E ; O'Brien, Susan M

PURPOSEAcquired mutations in Bruton's tyrosine kinase (BTK) or phospholipase C-γ2 (PLCG2) genes are associated with clinical progressive disease (PD) in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) treated with BTK inhibitors. Data on mutation rates in patients without PD on ibrutinib treatment are limited.EXPERIMENTAL DESIGNWe evaluated frequency and time to detection of BTK and PLCG2 mutations in peripheral blood samples from 388 patients with previously untreated (n = 238) or relapsed/refractory (n = 150) CLL across five clinical trials.RESULTSWith median follow-up of 35 months (range, 0-72) without PD at last sampling, mutations in BTK (3%), PLCG2 (2%), or both genes (1%) were rare in previously untreated patients. With median follow-up of 35 months (range, 1-70) without PD at last sample, mutations in BTK (30%), PLCG2 (7%), or both genes (5%) were more common in patients with relapsed/refractory CLL. Median time to first detection of BTK C481S mutation was not reached in previously untreated patients and was >5 years in patients with relapsed/refractory CLL. Among patients evaluable at PD, previously untreated patients (n = 12) had lower rates than those with relapsed/refractory disease (n = 45) of BTK (25% vs. 49%) and PLCG2 mutations (8% vs. 13%). Time from first detection of BTK C481S mutation to PD was 11.3 months in 1 previously untreated patient and median 8.5 months (range, 0-35.7) among 23 patients with relapsed/refractory CLL.CONCLUSIONSThis systematic investigation describes development of mutations over time in patients without PD and informs the potential clinical opportunity to optimize ongoing benefits for such patients.

2022-08-01·Current Topics in Medicinal Chemistry

Next-generation Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitors Potentially Targeting BTK C481S Mutation- Recent Developments and Perspectives

Review

作者: Wang, Jingbing ; Das, Debasis ; Hong, Jian

Abstract:Bruton’s tyrosine kinase (BTK) plays a vital role in B-cell antigen receptor (BCR) sig-nalling transduction pathway. Controlling BCR signalling by BTK inhibitors is a promising thera-peutic approach for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases. Since the approval of ibrutinib for the treatment of different haematological cancers in 2013, great efforts have been made to explore new BTK inhibitors. Despite the remarkable potency and efficacy of first and second generation irreversible BTK inhibitors against various lymphomas and leukaemia, there are also some clinical limitations, such as off-target toxicity and primary/acquired drug resistance. Acquired drug resistance due to the C481S mutation in BTK is the major challenging problem of irreversible inhibitors. After, the BTK C481S mutation, the irreversible covalent inhibitors cannot form covalent bond with BTK and drop activities. Hence, there is an urgent need to develop novel BTK inhibitors to overcome the mutation problem. In recent years, a few reversible BTK inhibitors have been de-veloped and are under clinical evaluation stages. In addition, a few reversible BTK-PROTACs have been explored and under developments. A number of reversible non-covalent BTK inhibitors, in-cluding MK1026/ ARQ531, LOXO305, fenebrutinib are at different stages of clinical trials for au-toimmune diseases. In this review, we summarized the discovery and development of next-generation BTK inhibitors, especially targeting BTK C481S mutation and their applications for the treatment of lymphomas and autoimmune diseases.

项与 BTK C481S 相关的新闻（医药）

2024-10-29

·空之客

【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：罗氏ROG

1 整体表现虎落平阳的肿瘤一哥罗氏，医药板块的业绩增长只能说看起来有了起色的一点微弱的迹象，因而市值也就只能在$250b左右徘徊不前。全年收入增长预计在mid single digit，EPS增长也就high single digit，就很符合欧洲的调性。 2 已上市产品罗氏的增量依然是几乎只来源于眼科单一品种Vabysmo，而在医药史上那一堆其灿如言的商品名，如今基本都已经成为下滑的来源。肿瘤板块实在是标准的英雄末路，从Rituximab到Atezolizumab这一堆说多都是泪，哪怕Kadcyla和Obinutuzumab也都陷入停滞，更令人失望的是两款身处末线的CD20/CD3双抗单季距离$100m都相去甚远，这一派萧瑟令人唯有扼腕；唯二还能看一看的品种，HER2复方抗体Phesgo还在不断替代市场、不过转化率已经爬到43%、与公司自称的50%目标距离也所剩无几，Polivy在这个季度突然跃升到$300m以上、在1L DLBCL的份额爬升到28%。自免板块纵不至于像肿瘤那样绝望，但增量也已经相当有限，CD20单抗Ocrelizumab的LTM累计接近$6.7b、已经基本上开始走平，尽管公司再次强调在皮下制剂获批后能带来新的增量，峰值看到$2b，且现在80%新患都开始用皮下剂型；IgE单抗Omalizumab在哮喘的份额不断被侵蚀、但公司斩钉截铁且不给任何解释地断定其生物类似药明年并不会出现，而IL6单抗Tocilizumab的生物类似药则已经快要杀到面前。最终扛住公司业绩的反倒是当年的闲棋冷子：眼科双抗Emicizumab目前还基本保持着线性的爬坡曲线，目前LTM累计已达到$3.6b，公司明确披露在AMD/DME/RVO等几个适应症的份额都还在持续提升，新患的份额已经提升到50%左右，看样子上个季度嘲讽的隔壁Eylea HD拿J-code确实尚未产生可见的“任何影响”，而且公司也明确表示Eylea生物类似药也并不会带来什么实质的影响、毕竟Avastin和Lucentis的生物类似药早已充斥了整个眼科市场；眼科下一个被寄予厚望的就是坎坷归来的Susvimo植入剂，公司给了今年几百、明年几千、后年上万的种植例数目标；血友病双抗Emicizumab看起来确实扛住了长效八因子的竞争冲击，重新进入增长轨道，目前LTM累计已达到$4.3b，未来还能维持5%增长；SMA药物Risdiplam如预期地在上个季度的招标等一次性因素之后，本季度环比有所回落，目前LTM累计已达到$1.6b；小惊喜的是基因治疗Elevidys获批后，已经迅速治疗了50多例，单季销售额也突破$100m。 3 在研管线首先就是PI3Kα抑制剂Inavolisib终于获得FDA批准治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌，在PI3K哀鸿遍野（参见【药海听涛】PI3K之殇：确定性的不确定性？）和Roche在乳腺癌的霸权全面崩溃（参见【药海听涛】Roche已死，AZ当立？SABCS 2022回眸）的形式下，总算留下了一口气。紧接着还是在HR+HER2-乳腺癌上，Roche豪掷$850m首付款拿下齐鲁锐格的CDK2/4/6抑制剂RGT-419B，该药仍在临床一期，去年底SABCS公布过单药Ph1a剂量爬坡试验的初步结果，12例患者中做出了3例PR。除此以外，值得关注的进展还包括：获批消息包括PD-L1单抗Atezolizumab的皮下注射剂型，CD20单抗Ocrelizumab的半年一次皮下注射剂型，C5单抗Crovalimab在欧盟获批，Vabysmo在欧盟获批RVO适应症等；临床读出包括CD20单抗Obinutuzumab在狼疮肾炎的三期临床积极结果，BTK C481S抑制剂Fenebrutinib在多发性硬化症的三期临床结果，流感药物Baloxavir首个降低传染性的三期临床结果，SMN2药物Risdiplam针对儿童SMA的三期临床结果等；但更吸引眼球的反而是Roche不声不响的瘦身，一下抹掉了好多管线，其中还不乏TLR7和siRNA的乙肝管线、PD1/LAG3双抗、Tau单抗等多个曾经红极一时的热点方向。 4 有关减肥的审美疲劳在电话会最后，CEO居然戏剧性地对没人提问减肥相关问题进行了吐槽，仿佛小学生花了一晚上背课文却发现老师抽查没抽到自己的失落^_^ 罗氏总给人一种值得进商学院教科书的感觉，其兴也肿瘤、其落也肿瘤，最强大的能力铸就了曾经的辉煌、也可能恰恰成为眼下的桎梏，而打破它的方法是否就需要跳出那些舒适区呢？看起来，让这个在肿瘤领域叱咤风云凡二十余载的巨头走出困境，很有可能要靠眼科和减肥品种了？

生物类似药基因疗法

2024-10-08

·医药魔方

2024Q4，这5款重磅新药有望在中国获批

2024年过去的9个月，国家药品监督管理局（NMPA）共批准了70多款创新药，其中肿瘤药物22款，占比近30%，与去年持平。肿瘤领域是创新药物的集聚地，医药魔方将在本文中着重盘点2024年Q4有望在中国批准上市的5款重磅抗肿瘤新药，供大家参考。晨泰医药：佐利替尼（Zorifertinib）表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移是靶向治疗时代的热点和难点。佐利替尼是针对EGFR基因19号外显子缺失（19Del）或21号外显子L858R突变（L858R）的新一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），专为治疗伴中枢神经系统（CNS）转移的EGFR敏感突变晚期NSCLS患者设计。经临床前和临床评估，该药具有100%的血脑屏障透过率，可以产生并维持脑组织和脑脊液中的有效药物暴露。佐利替尼最初由阿斯利康研发，2018年1月，晨泰医药与阿斯利康签订了合作协议，引进了该药。随机、开放、国际多中心的II/III期EVEREST研究（NCT03653546）结果显示，与第一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼相比，佐利替尼一线治疗伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者表现出更优的颅内和全身抗肿瘤疗效，佐利替尼组的中位PFS（9.6 vs 6.9个月，HR=0.719，p=0.0024）、ORR（68.6% vs 58.4%，p=0.027）、中位DoR（8.2 vs 6.8 个月，p=0.0997）均优于对照组。佐利替尼组的颅内PFS为15.2个月，对照组为8.3个月（HR=0.467, P<0.001）；佐利替尼组的颅内ORR为75.0%，对照组为64.2%（OR=1.658）。安全性方面，佐利替尼的不良事件符合预期且可控。佐利替尼后续进展耐药时以T790M突变为主, 患者可序贯第三代TKI治疗，中位总生存期可达37.3个月。佐利替尼是全球首个专门针对伴未经治疗CNS转移EGFR突变阳性NSCLC 患者开展注册性临床研究并取得显著成果的药物，2023年1月，晨泰医药宣布已提交佐利替尼的新药上市申请（NDA）并获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理。第三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼在一线治疗局部晚期/转移性NSCLC的注册临床研究（FLAURA、AENEAS、FURLONG等）中也显示出对CNS转移具有良好疗效，但数据均来源于亚组分析，样本量较少，患者基线欠均衡，证据级别相对较低。EVEREST研究产生的高级别临床证据表明，佐利替尼在包括有CNS转移症状的患者和各类分层中，均确定了一致的临床获益。佐利替尼一旦获批，将成为伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的治疗新选择。安斯泰来：佐妥昔单抗（zolbetuximab）佐妥昔单抗是一款first-in-class的靶向Claudin-18.2（CLDN18.2）的IgG1抗体，最初由德国Ganymed Pharmaceticals研发，2016年12月，安斯泰来收购了该公司。CLDN18.2主要在胃上皮细胞中表达，并在胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌等原发性恶性肿瘤中高度表达。临床前研究表明，佐妥昔单抗通过激活两种不同的免疫系统途径（抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性）诱导癌细胞死亡。佐妥昔单抗联合化疗一线治疗HER2阴性、CLDN18.2阳性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌患者的疗效和安全性已在两项国际多中心、随机双盲III期临床研究（SPOTLIGHT研究和GLOW研究）中有所验证。SPOTLIGHT研究结果显示，相比于安慰剂联合mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），佐妥昔单抗联合mFOLFOX6方案显著降低了患者的疾病进展或死亡风险（HR=0.75，p=0.0066），佐妥昔单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为10.61个月和8.67个月；与安慰剂相比，佐妥昔单抗治疗也显著降低了患者的死亡风险（HR=0.75，p=0.0053），两组的中位OS分别是18.23个月和15.54个月。同样，GLOW研究结果显示，佐妥昔单抗联合CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案对比安慰剂联合CAPOX在该类患者中具有更优的疗效。佐妥昔单抗是全球首个CLDN18.2靶向治疗药物，已在日本和欧洲获批上市。2023年8月，CDE受理了佐妥昔单抗一线治疗胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌的上市申请，一旦获批，该药将成为HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的治疗新选择。华东医药：索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine）索米妥昔单抗是ImmunoGen（已被艾伯维收购）开发的一款first in class叶酸受体α（FRα）ADC，由FRα结合抗体、可裂解的连接子和美登木素生物碱DM4组成。2020年10月，华东医药与ImmunoGen达成协议，获得了索米妥昔单抗在中国的开发和商业化权益。 2022年11月，索米妥昔单抗凭借单臂III期SORAYA研究的积极结果获FDA加速批准上市。随着验证性III期MIRASOL研究的顺利完成，索米妥昔单抗也在今年3月获得了FDA的完全批准，用于治疗既往接受过多达3种治疗的FRα阳性的铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者。MIRASOL研究结果显示，相比于单药化疗（包括紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星或拓扑替康），索米妥昔单抗显著延长FRα阳性、铂耐药卵巢癌患者的OS（16.46 vs. 12.75个月，HR=0.67，P=0.005）和PFS（5.62 vs. 3.98个月，P<0.001）。 2023年10月，索米妥昔单抗的上市申请被CDE受理，并被纳入优先审评目录。索米妥昔单抗是全球首款FRα ADC，一旦在国内获批上市，将为铂耐药的晚期卵巢癌患者提供新的治疗选择。礼来：匹妥布替尼（pirtobrutinib）匹妥布替尼是礼来研发的first-in-class 非共价BTK C481S抑制剂。共价BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼、阿可替尼和奥布替尼，都是通过与BTK的C481残基结合，阻断ATP结合口袋，抑制BTK酶的活性从而发挥抗肿瘤作用，但C481突变会引起耐药，而非共价抑制剂匹妥布替尼不依赖C481也可与BTK高选择性结合，能够克服C481突变导致的耐药。 I/II期BRUIN研究显示，匹妥布替尼在接受过共价BTK抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，ORR达到了50%，13%的患者完全缓解。基于此，2023年1月，匹妥布替尼被FDA加速批准用于既往接受过至少二线系统治疗（包括BTK抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，该药成为了FDA批准的第一个非共价BTK抑制剂。同年12月，匹妥布替尼被FDA加速批准用于既往接受过至少二线系统治疗（包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。礼来于2023年12月向CDE提交了匹妥布替尼用于治疗既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者的上市申请，并获得了优先审评资格。匹妥布替尼是全球首款非共价BTK抑制剂，该药一旦在国内获批，将成为共价BTK抑制剂C481突变耐药患者的治疗新选择。科伦博泰：芦康沙妥珠单抗芦康沙妥珠单抗（sac-TMT/MK-2870）是国产首款靶向晚期实体瘤的新型人滋养细胞表面抗原2（TROP2）ADC。该药采用新型连接子进行开发，贝洛替康衍生的拓扑类异构酶I抑制剂作为有效载荷，药物抗体比（DAR）达到7.4。水解连接子允许细胞外pH敏感裂解和细胞内酶切，以释放膜渗透性有效载荷，从而实现「旁观者效应」。该设计旨在在体循环中稳定性保持与肿瘤细胞内ADC有效载荷释放之间达到更加有效的平衡。芦康沙妥珠单抗物采用差异化设计理念，提高了ADC稳定性并保持ADC生物活性，从而增强其靶向能力，也降低其脱靶和在靶脱瘤毒性，有望扩大治疗窗。针对既往接受过治疗的局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的III期OptiTROP-Breast01研究显示，相比于化疗，芦康沙妥珠单抗将患者的疾病进展或死亡的风险降低69%（HR=0.31，P<0.00001）。芦康沙妥珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为5.7个月和2.3个月。在OS的首次计划期中分析中，相比化疗，芦康沙妥珠单抗的OS显示出具有统计学意义的显著优势（HR：0.53；95% CI：0.36~0.78；P=0.0005)；芦康沙妥珠单抗的中位OS尚未达到，而化疗的中位OS为9.4个月。芦康沙妥珠单抗组和化疗组的ORR分别为43.8%和12.8%。科伦博泰于2023年12月向CDE提交了芦康沙妥珠单抗用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者的上市申请，并获得了优先审评资格。吉利德的戈沙妥珠单抗是全球首个也是国内首个获批的TROP2 ADC，芦康沙妥珠单抗作为国产首款TROP2 ADC，一旦获批，将成为TNBC患者的治疗新选择。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

申请上市临床结果上市批准

2024-09-12

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百济神州BTK降解剂获FDA快速通道资格，还有哪些玩家在布局？

关注并星标CPHI制药在线近日，美国FDA授予百济神州BGB-16673快速通道资格，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。 BGB-16673是一种BTK降解剂，同时也是一种异双功能小分子，通过泛素化诱导BTK降解。在临床前模型中，BGB-16673可降解野生型BTK以及已知的共价和非共价BTKi抗性突变蛋白，导致肿瘤消退。早在2021年，泽布替尼还未曾大显神威的时候，百济神州就开始将PROTAC技术应用到BTK的药物开发上。资料显示，百济神州启动的首个临床PROTAC项目便是BGB-16673，于2021年8月百济神州在ClinicalTrials.gov进行了临床试验登记，2022年3月又在国内启动临床。 BGB-16673通过泛素化诱导BTK降解，展现出在解决BTK抑制剂耐药性问题上的巨大潜力。本次快速通道认定的申请主要基于BGB-16673用于解决发生疾病进展的CLL/SLL患者尚未满足的医疗需求的潜力。在今年6月举行的2024年欧洲血液学协会年会上，百济神州公布了该项正在进行的1/2期首次人体试验数据，研究突显出该药物用于治疗既往接受过多线治疗的R/R CLL/SLL患者具有可耐受的安全性和良好的有效性。 BTK抑制剂耐药难题日益凸显 BTK抑制剂是2013年首次在美国上市，它的出现延展了B细胞淋巴瘤患者的生存期，使部分患者向慢性病方向发展，带病生存成为了常态。攻下血液肿瘤之后，多数的已上市BTK药物拓展适应症势在必行，自免领域的相关适应症成了BTK的下一个用武之地。据华创证券统计，当前在自身免疫性疾病领域探索的BTK抑制剂超过20款，适应症聚焦在多发性硬化症（MS）、自发性荨麻疹、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病。然而，随之而来亟待解决的就是BTK耐药后的痛点。第一代BTK抑制剂-伊布替尼，和第二代抑制剂-阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼、太拉布替尼，它们通过共价结合BTK蛋白第481半胱氨酸，封闭了ATP结合口袋，从而阻断BTK自磷酸化和下游事件。BTK共价抑制剂治疗后，BTK激酶获得C481到S的耐药突变。第三代BTK抑制剂为非共价抑制剂，目前有吡妥布鲁替尼获准上市。非共价抑制剂同样阻断了ATP结合，并且不依赖于C481，因此可用于既往BTK抑制剂治疗并产生耐药的患者。在接受吡妥布鲁替尼临床实验的病人中，出现了新的耐药突变。意想不到的是，虽然新的耐药突变同样位于激酶功能域，突变造成了BTK自磷酸化水平降低。但检查BCR下游事件发现，AKT，ERK没有受到影响，甚至B细胞BCR活性相关的钙离子流出现了异常增高。这一研究提示了第三代BTK抑制剂的耐药突变造成了BCR通路的持续激活。临床治疗需要新的分子克服新的耐药突变。获批上市的6款BTK抑制剂图片来源：医药经济报 5款BTK降解剂已进入临床阶段共价BTK抑制剂长期使用存在BTK C481突变耐药的问题，Pirtobrutinib是唯一一款已上市的非共价结合型BTK抑制剂，不需要通过C481与BTK结合，可以解决BTK C481突变耐药的问题。但除C481外，BTK尚存在多种其他获得性突变，这些突变可能会导致ncBTKi出现耐药，甚至出现交叉耐药。此外，BTK除激酶活性外，还存在"支架功能"，即使激酶活性受损，仍能维持BCR信号通路的激活。 BTK降解剂可以解决"获得性耐药"和"BTK的支架功能"两大问题，相比BTK抑制剂，理论上可以使患者得到更大的获益。目前尚无BTK降解剂上市，很多药企在开发BTK的蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs），如百济神州的BGB-16673、海思科的HSK29116、Nurix的NX2127和NX-5948等。均处于早期临床阶段。部分临床在研的BTK的PROTACs 图片来源：药渡 NX-2127 NX-2127是Nurix Therapeutics开发的一种将BTK降解与Aiolos (IKZF3)和Ikaros (IKZF1)降解的免疫调节活性相结合的新型异双功能口服给药的PROTACs药物。 Nurix Therapeutics在2023年12月的美国血液学会年会上披露了NX-2127临床数据，数据表示NX-2127具有剂量依赖性的药代动力学，平均半衰期为2-4天。此外，无论患者的绝对BTK起始水平、肿瘤类型或剂量如何，NX-2127都会快速、强大和持续降解BTK 今年3月Nurix Therapeutics宣布随着生产工艺的改进，NX-2127在B细胞恶性肿瘤中的1期研究已被FDA批准继续进行，之前Nurix Therapeutics主动向FDA提出为改进生产工艺，试验暂时搁置。再次归来，1期试验的入组将重新启动，将优先考虑先前已出现耐药反应的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。该研究的主要终点是剂量限制性毒性、最大耐受剂量、总体缓解率以及不良事件和实验室异常的发生率。次要终点包括药代动力学、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和完全缓解率，该研究预计将于2025年12月完成。 NX-5948 NX-5948是Nurix的第二代BTK降解剂，区别在于NX-5948可以通过血脑屏障，在颅内发挥BTK降解作用。在临床前研究中，NX-5948能够显著降低动物大脑中的肿瘤负担，并且延长动物的生命。目前NX-5948在1a/b期临床试验的积极数据。分析显示，NX-594在复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者身上引起快速、深度的缓解，客观缓解率（ORR）达近70%，这些患者之前曾接受大量治疗并带有BTK抑制剂耐药突变。Nurix预计在2025年启动NX-5948的关键临床试验。 NX-5948 作用机制图片来源：参考来源6 HSK29116 HSK29116是海思科自主研发的一种口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物，是由靶向BTK蛋白的配体、E3泛素连接酶的招募配体和连接两个配体的linker组成的三联体。HSK29116能够直接诱导BTK和BTK C481S的降解，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖。且在不同的小鼠移植瘤模型中，有效抑制荷瘤小鼠皮下移植瘤的生长。目前，HSK29116针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的国际多中心1期临床试验正在推进中。参考来源： 1. E. Wang et al., Mechanisms of resistance to noncovalent Bruton's tyrosine kinase inhibitors. N. Engl. J. Med. 386,735-743 (2022). 2. Seymour et al. First Results from a Phase 1, First-in-Human Study of the Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Degrader BGB-16673 in Patients (Pts) with Relapsed or Refractory (R/R) B-Cell Malignancies. ASH 2023 3. Montoya S, Bourcier J, Noviski M, et al. Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127[J]. Science, 2024, 383(6682): eadi5798. 4. Woyach J A, Flinn I W, Awan F T, et al. Efficacy and safety of nemtabrutinib, a wild-type and C481S-mutated Bruton tyrosine kinase inhibitor for B-Cell malignancies: Updated analysis of the open-label phase 1/2 dose-expansion bellwave-001 study[J]. Blood, 2022, 140(Supplement 1): 7004-7006. 5. Danilov A, Tees M T, Patel K, et al. A First-in-Human Phase 1 Trial of NX-2127, a First-in-Class Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Dual-Targeted Protein Degrader with Immunomodulatory Activity, in Patients with Relapsed/Refractory B Cell Malignancies[J]. Blood, 2023, 142: 4463. 6. Searle E, Forconi F, Linton K, et al. Initial Findings from a First-in-Human Phase 1a/b Trial of NX-5948, a Selective Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Degrader, in Patients with Relapsed/Refractory B Cell Malignancies[J]. Blood, 2023, 142: 4473. END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床1期蛋白降解靶向嵌合体临床2期临床结果