A Phase III Multicenter Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Parallel-Group Study To Evaluate The Efficacy And Safety Of Fenebrutinib Compared With Teriflunomide In Adult Patients With Relapsing Multiple Sclerosis

开始日期2023-02-28

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

100 项与 Fenebrutinib 相关的临床结果

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100 项与 Fenebrutinib 相关的转化医学

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100 项与 Fenebrutinib 相关的专利（医药）

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项与 Fenebrutinib 相关的文献（医药）

2024-06-01·Current opinion in neurology

Bruton tyrosine kinase inhibitors in multiple sclerosis: evidence and expectations

Review

作者: Kraemer, Julia ; Wiendl, Heinz

Purpose of review:

Despite availability of high-efficacy therapies for multiple sclerosis (MS), many patients experience significant disability worsening due to limited effects of currently available drugs on central nervous system (CNS)-compartmentalized inflammation. Bruton tyrosine kinase (BTK) is an intracellular signaling molecule involved in regulation of maturation, survival, migration, and activation of B cells and microglia, which are central players in the immunopathogenesis of progressive MS. Therefore, CNS-penetrant BTK inhibitors may better prevent disease progression by targeting immune cells on both sides of the blood–brain barrier. This review gives an overview on the preliminary results of clinical trials.

Recent findings:

Currently, the efficacy and safety of six BTK inhibitors are being evaluated in clinical trials in patients with relapsing and progressive MS. Evobrutinib, tolebrutinib and fenebrutinib have shown efficacy and safety in relapsing MS in phase 2 studies, and evobrutinib and tolebrutinib in their extension studies up to 3–5 years. However, evobrutinib failed to distinguish itself from the comparator drug teriflunomide in reduction of relapse rate (primary end point) in two phase 3 studies in relapsing MS.

Summary:

Inhibition of BTK has emerged as a promising therapeutic approach to target the CNS-compartmentalized inflammation. Results from phase 3 clinical trials will shed light on differences in efficacy and safety of BTK inhibitors and its potential role in the future MS landscape.

2024-06-01·DRUGS IN R&D

Comparative CNS Pharmacology of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Tolebrutinib Versus Other BTK Inhibitor Candidates for Treating Multiple Sclerosis

Article

作者: Gruber, Ross C ; Turner, Timothy J ; Ofengeim, Dimitry ; Brun, Pricilla

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Tolebrutinib is a covalent BTK inhibitor designed and selected for potency and CNS exposure to optimize impact on BTK-dependent signaling in CNS-resident cells. We applied a translational approach to evaluate three BTK inhibitors in Phase 3 clinical development in MS with respect to their relative potency to block BTK-dependent signaling and exposure in the CNS METHODS: We used in vitro kinase and cellular activation assays, alongside pharmacokinetic sampling of cerebrospinal fluid (CSF) in the non-human primate cynomolgus to estimate the ability of these candidates (evobrutinib, fenebrutinib, and tolebrutinib) to block BTK-dependent signaling inside the CNS.

RESULTS:

In vitro kinase assays demonstrated that tolebrutinib reacted with BTK 65-times faster than evobrutinib, while fenebrutinib, a classical reversible antagonist with a K_i value of 4.7 nM and slow off-rate (1.54 x 10^-5 s^-1), also had an association rate 1760-fold slower (0.00245 μM^-1 * s^-1). Estimates of cellular potency were largely consistent with the in vitro kinase assays, with an estimated IC₅₀ of 0.7 nM for tolebrutinib against 33.5 nM for evobrutinib and 2.9 nM for fenebrutinib. We then observed that evobrutinib, fenebrutinib, and tolebrutinib achieved similar levels of exposure in non-human primate CSF after oral doses of 10 mg/kg. However, tolebrutinib CSF exposure (4.8 ng/mL) (k_p,uu CSF=0.40) exceeded the IC90 (the estimated concentration inhibiting 90% of kinase activity) value, while evobrutinib (3.2 ng/mL) (k_p,uu CSF=0.13) and fenebrutinib (12.9 ng/mL) (kp,uu CSF=0.15) failed to reach the estimated IC₉₀ values.

CONCLUSIONS:

Tolebrutinib was the only candidate of the three that attained relevant CSF exposure in non-human primates.

2024-05-01·The Journal of allergy and clinical immunology

BTK signaling—a crucial link in the pathophysiology of chronic spontaneous urticaria

Review

作者: Maurer, Marcus ; Saini, Sarbjit S ; Bernstein, Jonathan A

Chronic spontaneous urticaria (CSU) is an inflammatory skin disorder that manifests with itchy wheals, angioedema, or both for more than 6 weeks. Mast cells and basophils are the key pathogenic drivers of CSU; their activation results in histamine and cytokine release with subsequent dermal inflammation. Two overlapping mechanisms of mast cell and basophil activation have been proposed in CSU: type I autoimmunity, also called autoallergy, which is mediated via IgE against various autoallergens, and type IIb autoimmunity, which is mediated predominantly via IgG directed against the IgE receptor FcεRI or FcεRI-bound IgE. Both mechanisms involve cross-linking of FcεRI and activation of downstream signaling pathways, and they may co-occur in the same patient. In addition, B-cell receptor signaling has been postulated to play a key role in CSU by generating autoreactive B cells and autoantibody production. A cornerstone of FcεRI and B-cell receptor signaling is Bruton tyrosine kinase (BTK), making BTK inhibition a clear therapeutic target in CSU. The potential application of early-generation BTK inhibitors, including ibrutinib, in allergic and autoimmune diseases is limited owing to their unfavorable benefit-risk profile. However, novel BTK inhibitors with improved selectivity and safety profiles have been developed and are under clinical investigation in autoimmune diseases, including CSU. In phase 2 trials, the BTK inhibitors remibrutinib and fenebrutinib have demonstrated rapid and sustained improvements in CSU disease activity. With phase 3 studies of remibrutinib ongoing, it is hoped that BTK inhibitors will present an effective, well-tolerated option for patients with antihistamine-refractory CSU, a phenotype that presents a considerable clinical challenge.

项与 Fenebrutinib 相关的新闻（医药）

2024-09-13

·药明康德

首批！只需一年两针，罗氏重磅抗体疗法获FDA批准

▎药明康德内容团队编辑今日，罗氏（Roche）宣布美国FDA已批准Ocrevus Zunovo（ocrelizumab & hyaluronidase）皮下制剂用于治疗复发性多发性硬化（RMS）和原发性进展型多发性硬化（PPMS）。之前公布的临床结果显示，Ocrevus Zunovo几乎完全抑制了患者的临床复发和脑部病变。根据新闻稿，Ocrevus Zunovo是首个获批用于治疗RMS和PPMS的皮下制剂，该药物每年仅需注射两次，每次注射时间仅需10分钟。多发性硬化（MS）是一种慢性疾病，影响全球280多万人。当免疫系统异常攻击中枢神经系统中保护神经细胞的髓鞘时，会引起炎症和神经损伤。这种损伤会引起广泛的症状，包括肌肉无力、疲劳和视力困难，最终可能导致残疾。大多数MS患者在20至40岁之间出现首发症状，使该疾病成为年轻人非创伤性残疾的主要原因。复发缓解型多发性硬化症（RRMS）是最常见的MS形式，其特点是出现新的或加重的症状（复发期），然后进入恢复期。约85%的MS患者最初被诊断为RRMS。大多数RRMS患者最终会转变为继发进展型多发性硬化症（SPMS），即随着时间的推移，残疾逐渐加重。RMS包括RRMS患者和仍然经历复发的SPMS患者。PPMS是另一种MS形式，患者症状逐渐加重，通常没有明显的复发或缓解期，占总MS患者约15%。这次美国FDA的批准主要是基于OCARINA II临床3期试验的关键数据。分析显示，在RMS和PPMS患者中，Ocrevus Zunovo皮下制剂与Ocrevus静脉制剂相比，其安全性、有效性以及在血液中的浓度皆没有临床显著差异。在今年4月公布的长期随访结果显示，Ocrevus Zunovo（920毫克；n=236）在治疗阶段内几乎完全抑制了复发活动（97.2%的患者在治疗期间未发生复发）。在48周的核磁共振成像（MRI）检测中的年复发率为0.04，绝大多数患者无Gd+T1病变和无新的/扩大的T2病变。这些病变类型分别是活动性炎症和疾病负担的标志。图片来源：123RF 在OCARINA II试验中，除了患者的注射反应外，Ocrevus Zunovo与Ocrevus静脉制剂已知的安全性结果一致。Ocrevus Zunovo最常见的不良事件是注射反应。第一次注射时报告的注射反应较频繁，49%的受试者在第一次注射后出现注射反应。所有注射反应均为轻度或中度，没有患者因此停止治疗。此外，在探索性的患者报告结果中，患者（n=52）报告了高水平的满意度（92.3%的患者感到满意或非常满意）和便捷性（90.1%的患者认为它方便或非常方便）。 Ocrevus是一种人源化单克隆抗体，旨在靶向CD20阳性B细胞，这是一种被认为造成髓鞘和神经细胞轴突损伤的特定类型免疫细胞。这种神经细胞损伤可能导致MS患者的残疾。临床前研究显示，Ocrevus可与表达在某些B细胞表面上的CD20蛋白结合，但不与干细胞或浆细胞结合，因此患者仍可维持其免疫系统的重要功能。根据新闻稿，Ocrevus是获批可同时用于RMS与PPMS治疗的首款疗法。 Ocrevus Zunovo皮下制剂结合了Ocrevus与Halozyme Therapeutics专有的ENHANZE药物递送平台。该平台基于专有重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20），这是一种在皮下空间局部和暂时降解透明质酸（一种体内的天然糖链）的酶。这增加了皮下组织的通透性，使Ocrevus能够进入并迅速扩散和吸收到血液中。这种半年一次、每次只需10分钟的皮下注射制剂使得医疗专业人员可在诊所或诊所外的环境中灵活使用，具潜力扩大Ocrevus在没有输液设施或输液能力有限治疗中心的使用。目前有多款MS在研疗法处于临床阶段。罗氏在这个月初公布临床2期试验FENopta的开放标签扩展（OLE）研究48周新数据。结果表明，接受其口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂fenebrutinib治疗长达一年的RMS患者中，高达96%患者没有发生疾病复发与进展。目前共有3项fenebrutinib相关的临床3期试验正在进行中，预计将于2025年底公布数据。今年4月，赛诺菲（Sanofi）公布其潜在“first-in-class”的CD40L靶向单抗frexalimab在2期试验中的积极结果，高达96%接受高剂量治疗的患者在48周治疗结束时没有发现新的脑部病灶。赛诺菲已启动相关3期临床试验对frexalimab作进一步检视。赛诺菲同时和Denali Therapeutics合作开发RIPK1小分子抑制剂SAR443820/DNL788用以治疗MS患者，该疗法目前处于2期临床阶段，预计在2025年完成试验。而由Zenas BioPharma开发的CD19和FcγRIIb靶向双功能单抗obexelimab目前也在2期临床阶段受检视。图片来源：123RF 除了抗体与小分子类疗法，细胞与基因疗法也逐渐成为MS的研发方向之一。例如，Kyverna Therapeutics在今年4月宣布，其所开发的CD19靶向CAR-T疗法KYV-101在两名进展性多发性硬化患者的脑脊液中观察到CAR-T细胞的存在和扩增，并且在一名患者中观察到鞘内抗体水平的下降，这意味着CAR-T细胞可以靶向中枢神经系统中的CD19阳性B细胞。而NeuroGenesis Bio公司的主打细胞疗法NG-01在2期试验中使得MS患者血清中神经丝轻链（NfL）水平一致降低，这是神经退行性病变和预测MS疾病进展的可靠生物标志物。百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的CD19靶向CAR-T疗法CD19 NEX-T目前则在1期试验当中受检视其治疗MS患者的潜力。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] FDA Approves Ocrevus Zunovo™ as the First and Only Twice-a-Year 10-Minute Subcutaneous Injection for People With Relapsing and Progressive Multiple Sclerosis. Retrieved September 13, 2024 from https://www.gene.com/media/news-features/fda-approves-first-and-only-twice-a-year-10-minute-subcutaneous-injection-for-people-with-relapsing-and-progressive-multiple-sclerosis [2] Roche’s OCREVUS subcutaneous administration approved by European Commission, as first and only twice-a-year injection for relapsing and primary progressive multiple sclerosis. Retrieved June 25, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/06/25/2903478/0/en/Roche-s-OCREVUS-subcutaneous-administration-approved-by-European-Commission-as-first-and-only-twice-a-year-injection-for-relapsing-and-primary-progressive-multiple-sclerosis.html [3] A Study to Evaluate the Effect of SAR443820 on Serum Neurofilament Levels in Male and Female Adult Participants With Multiple Sclerosis. Retrieved June 25, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05630547?intr=SAR443820&aggFilters=phase:2&rank=2 [4] Pipeline. Retrieved June 25, 2024 from https://zenasbio.com/pipeline/ [5] In the pipeline. Retrieved June 25, 2024 from https://www.bms.com/researchers-and-partners/in-the-pipeline.html 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床结果临床3期细胞疗法临床2期临床失败

2024-09-07

·CPHI制药在线

岸迈生物BCMA×CD3双抗授权海外，总交易额高达6.35亿美元；步长制药长效促红素1类新药申报上市 | 制药在线一周药闻复盘

点击蓝字关注我们本周，热点不少。先看审评审批方面，多个药注册有进展，很值得关注的就是步长制药长效促红素1类新药申报上市，还有默沙东PD-1单抗帕博利珠单抗以及恒瑞医药硫酸艾玛昔替尼片新适应症申报值得看一看；其次是研发方面，不少药取得好结果，但Athira Pharma的first-in-class阿尔茨海默病新药Ⅱ/Ⅲ期研究失败；最后是交易及投融资方面，岸迈生物BCMA×CD3双抗授权海外，总交易额高达6.35亿美元。本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大板块，统计时间为9.2-9.6，包含24条信息。审评审批 NMPA 上市申请 1、9月4日，CDE官网显示，步长制药1类治疗用生物制品注射用艾帕依泊汀α申报上市，用于正在接受促红细胞生成素治疗的成人透析患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血的治疗。艾帕依泊汀α为人促红细胞生成素（EPO）和人免疫球蛋白G2（IgG2）Fc片段组成的重组融合蛋白。 2、9月4日，CDE官网显示，默沙东（MSD）的帕博利珠单抗新适应症申报上市。帕博利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，已在中国获批14个适应症，涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、食管癌、肝癌、胆道癌等。 3、9月5日，CDE官网显示，诺和诺德（NovoNordisk）的帕西生长素注射液（somapacitan）申报上市。somapacitan是一种每周一次的含有与人体产生的生长激素相似的人生长激素类似物，可用于治疗成人生长激素缺乏症（AGHD），在中国开展的用于治疗因生长激素分泌不足而导致生长缓慢的儿童患者的一项Ⅲ期研究已经完成。 4、9月5日，CDE官网显示，罗氏（Roche）的格菲妥单抗注射液新适应症申报上市，推测为联合吉西他滨和奥沙利铂治疗不适合进行自体干细胞移植的弥漫性大B细胞淋巴瘤（2L+DLBCL）。格菲妥单抗是一款靶向CD20和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白。 5、9月5日，CDE官网显示，恒瑞医药的硫酸艾玛昔替尼片新适应症申报上市。艾玛昔替尼片（ivarmacitinibtablet）是一种口服高选择性的JAK1抑制剂，此前已经在中国递交3项上市申请，分别用于强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎。 6、9月5日，CDE官网显示，诺华（Novartis）的盐酸伊普可泮胶囊新适应症申报上市，推测为C3肾小球病。伊普可泮是一款特异性补体B因子口服抑制剂，于2024年4月在中国获批首个适应症，用于治疗用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者。临床批准 7、9月2日，CDE官网显示，神州细胞1类新药SCT520FF注射液获批临床，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。SCT520FF注射液是神州细胞自主研发的一款抗血管生成生物药。年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种潜在进展性黄斑病变，是老年人中央视力不可逆丧失的最常见病因。 8、9月4日，CDE官网显示，安进（Amgen）1类新药AMG451（rocatinlimab）获批临床，用于治疗结节性痒疹。AMG451是一款全人源化抗OX40单克隆抗体在研新药，安进通过一项高达12.5亿美元的合作获得了共同开发和商业化该产品的权益。优先审评 9、9月2日，CDE官网显示，恒瑞医药的注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）拟纳入优先审评，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌患者。瑞康曲妥珠单抗是以HER2为靶点的ADC，由抗HER2抗体曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组合而成。 10、9月2日，CDE官网显示，拜耳（Bayer）的利伐沙班片拟纳入优先审评。利伐沙班片是一种非维生素K拮抗剂类口服抗凝物，已获批多种适应症，包括用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者预防静脉血栓形成、非瓣膜性房颤成年患者、冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者、VTE预防及治疗等。突破性疗法 11、9月2日，CDE官网显示，葛兰素史克（GSK）的注射用belantamabmafodotin（Blenrep）拟纳入突破性治疗品种，用于与硼替佐米和地塞米松联合，用于治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤成年患者。belantamabmafodotin是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体偶联药物（ADC）。 12、9月2日，CDE官网显示，信诺维医药的XNW5004片拟纳入突破性治疗品种，用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。XNW5004是新一代EZH2小分子抑制剂，在血液瘤、前列腺癌等中已显示出较好的抗肿瘤疗效，目前正处于Ⅱ期临床。2023年4月，信诺维医药宣布与默沙东（MSD）就XNW5004开展联合用药临床试验进行合作。 13、9月6日，CDE官网显示，赞荣医药的ZN-A-1041肠溶胶囊拟纳入突破性治疗品种，联合卡培他滨和曲妥珠单抗用于既往接受过含曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性晚期脑转移乳腺癌患者。ZN-A-1041是一款口服小分子HER2靶向抑制剂。2023年5月，罗氏（Roche）与赞荣医药就收购这款在研药物全球权益达成了总额约6.8亿美元的协议。 14、9月6日，CDE官网显示，武田（Takeda）1类新药TAK-861片拟纳入突破性治疗品种，用于治疗发作性睡病1型（NT1）。TAK-861是一种口服食欲素受体2（OX2R）激动剂，旨在通过选择性刺激食欲素受体来解决NT1中的食欲素缺乏问题。激活食欲肽2受体的激动剂可能替代内源性食欲肽，激活促进清醒的信号通路。 FDA 临床批准 15、9月2日，FDA官网显示，锐正基因（Accuredit）的ART001获批临床，拟用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。ART001注射液由锐正基因研发，通过脂质纳米颗粒（LNP）将CRISPR基因组编辑组件递送到肝脏，对TTR基因进行编辑，从而阻断TTR蛋白的表达，从根源上避免产生淀粉样物质异常沉积。目前正在中国开展临床Ⅰ期试验。快速通道资格 16、9月4日，FDA官网显示，信达生物的PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363被授予快速通道资格，用于治疗既往接受过至少一线含PD-1/L1检查点抑制剂系统性治疗后进展的局部晚期或转移性黑色素瘤（脉络膜黑色素瘤除外）。目前，信达生物正在中国、美国、澳大利亚同时开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究探索IBI363在各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。研发临床状态 17、9月5日，CDE官网显示，丽珠集团启动一项Ⅲ期临床研究，评估司美格鲁肽注射液与原研司美格鲁肽注射液Wegovy相比，在成人肥胖受试者中作为减少热量饮食和增加体力活动的辅助治疗的有效性。这是国内第二个在肥胖适应症上进入Ⅲ期临床的国产版司美格鲁肽。司美格鲁肽在中国的核心序列专利将在2026年3月20日到期。临床数据 18、9月3日，Athira Pharma宣布，Fosgonimeton（ATH-1017）治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）患者的Ⅱ/Ⅲ期LIFT-AD研究未达到主要终点。Fosgonimeton是AthiraPharma开发的一款肝细胞生长因子（HGF）调节剂，可激活HGF/MET受体通路，进而抑制神经炎症反应。 19、9月3日，Dyne Therapeutics宣布，DYNE-251治疗杜氏肌营养不良症（DMD）患者的I/Ⅱ期DELIVER研究的最新数据。结果显示，DYNE-251在多个队列中表现出优于现有同类疗法的抗肌萎缩蛋白表达水平的提升和功能改善。DYNE-251由磷酸二酰胺吗啉低聚物（PMO）与片段抗体（Fab）偶联而成，该抗体与肌肉上高度表达的转铁蛋白受体1（TfR1）结合。 20、9月4日，罗氏宣布，fenebrutinib的Ⅱ期FENopta开放标签扩展（OLE）研究的最新结果。结果显示，接受fenebrutinib长达1年治疗的复发性多发性硬化症（RMS）患者保持非常低的疾病活动水平，并且残疾状况没有进展。Fenebrutinib是一种口服、可逆、非共价BTK抑制剂，可阻断BTK的功能。交易及投融资 21、9月2日，先声药业旗下先声再明宣布，与深圳市塔吉瑞生物就ALK/ROS1双重受体酪氨酸激酶抑制剂TGRX-326订立合作协议。根据协议，先声再明将获得TGRX-326在中国大陆的独家商业化权益（包括但不限于对TGRX-326进行推广、相关策略的制订、调整及获得与此相关利益的权利等）。塔吉瑞将获得逾2000万美元首付款，并将向先声再明支付推广服务费。 22、9月4日，岸迈生物和Vignette宣布，双方就岸迈生物靶向BCMA的T细胞接合（TCE）分子EMB-06达成一项授权协议。根据协议，岸迈生物将授予Vignette在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区）以外开发和商业化EMB-06的独家权利，岸迈生物将以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。 23、9月5日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，与江苏海莱新创达成临床研究合作协议。根据协议，双方将结合临床前研究结果，共同开展阿斯利康免疫检查点抑制剂联合海莱新创的电场治疗，在以胆道恶性肿瘤为代表的消化道肿瘤等实体瘤中应用的临床研究。 24、9月5日，礼来宣布，与GeneticLeap达成基因疗法药物开发合作，将利用GeneticLeap的RNA靶向药物的人工智能（AI）平台，为礼来选定的靶点开发寡核苷酸药物。根据协议条款，除了分级特许权使用费外，GeneticLeap还将从礼来获得高达4.09亿美元的预付、开发、临床、监管和商业里程碑付款。 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

上市批准优先审批临床3期申请上市

2024-09-06

·BioSpace

Roche and Sanofi MS Trials Show Potential, Challenges of Oral BTK Inhibitors

iStock, WhataWin Roche’s fenebrutinib this week scored a mid-stage win in relapsing multiple sclerosis, while Sanofi’s tolebrutinib met the primary endpoint in a Phase III trial for progressive MS but flopped in two late-stage relapsing MS studies. It was a big news week for multiple sclerosis clinical trial readouts involving oral BTK inhibitors, which leverage their small molecular structure to cross the blood-brain barrier. Roche was the outright winner while Sanofi announced mixed results. Sanofi’s tolebrutinib on Monday missed the primary efficacy endpoints in two Phase III studies, failing to significantly reduce annualized relapse rate (ARR) in patients with relapsing MS (RMS), while succeeding in a third late-stage trial showing that the BTK inhibitor significantly delayed disability progression in patients with a less common form of progressive MS. Still, according to GlobalData, tolebrutinib “stands out as being particularly promising” and is expected to generate sales of approximately $2.6 billion in 2030 across seven major markets—the U.S., France, Germany, Italy, Spain, U.K. and Japan. The data analytics firm predicted worldwide sales of fenebrutinib will only reach $810 million that same year. Jefferies analysts described positivity around tolebrutinib, saying in a note to investors that despite the “mixed news,” Sanofi’s drug “now appears a largely de-risked perhaps $1–2 billion opportunity.” Meanwhile, just two days after Sanofi’s announcement, Roche’s fenebrutinib scored a mid-stage win in RMS, demonstrating near-total elimination of disease activity. GlobalData said the BTK inhibitor “shines” with 96% of patients treated free of relapses at one year, with data from three ongoing Phase III trials expected by the end of next year. According to Spherix Global Insights, orally administered BTK inhibitors are “already established in oncology” with U.S. neurologists “eagerly” awaiting the drug class for MS. However, the market research firm contends that setbacks involving safety have created an environment of uncertainty. Liver Safety and Secondary Endpoints in Focus While the overall sentiment for BTK inhibitors for MS is positive, the safety pro these treatments remains a point of concern. Sanofi’s Phase III tolebrutinib studies were placed on partial clinical hold by the FDA in June 2022 after researchers found cases of drug-induced liver injury in some patients, while the regulator put Roche’s fenebrutinib under a partial clinical hold in December 2023 after two patients experienced elevated hepatic transaminase and bilirubin levels indicative of liver injury. According to Jefferies analysts, liver safety “will be a key focus” at the Sept. 20 presentations of Sanofi’s HERCULES and GEMINI 1 and 2 full results at the 40th Congress of European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis in Copenhagen, Denmark. Shiv Saidha, professor of neurology at Johns Hopkins University, said on a Jefferies call Thursday that another important aspect of these data will be the benefit across secondary endpoints, noting the failure last year of Merck KGaA’s BTK inhibitor evobrutinib to show benefit on these measures in MS before the German pharma decided in March 2024 to terminate its development. Although Sanofi’s Phase III GEMINI 1 and 2 trials did not demonstrate a reduction in ARR, GlobalData observed that pooled data from secondary endpoints suggested a significant delay in the onset of confirmed disability worsening, aligning with the positive confirmed disability progression findings from the late-stage HERCULES study, and “providing a measure of support for tolebrutinib’s potential efficacy.” Nevertheless, there appears to be a bit of a confidence problem in the wider drug class, Jefferies analysts noted. “Investor expectations have likely been notably lower after competitor Merck KGaA’s evobrutinib RMS failure.” So the question remains: Can orally administered BTK inhibitors ultimately succeed in MS like they have in oncology?

临床3期临床结果

100 项与 Fenebrutinib 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11457	-	-	DB14785

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性多发性硬化	临床3期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-03-17
复发性多发性硬化	临床3期	中国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-03-17
复发性多发性硬化	临床3期	阿根廷	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-03-17
复发性多发性硬化	临床3期	多米尼加共和国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-03-17
复发性多发性硬化	临床3期	芬兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-03-17
复发性多发性硬化	临床3期	格鲁吉亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-03-17
复发性多发性硬化	临床3期	德国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-03-17
复发性多发性硬化	临床3期	中国香港	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-03-17
复发性多发性硬化	临床3期	匈牙利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-03-17
复发性多发性硬化	临床3期	意大利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-03-17

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05119569 (FENopta-OLE, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	复发性多发性硬化	109	Fenebrutinib	築襯窪鹹膚膚憲觸鹽夢(廠選簾繭獵襯憲鏇艱鹽) = 鹽簾遞鏇衊憲遞壓夢選簾艱觸構獵選獵膚窪構 (夢齋齋膚觸獵衊餘鬱獵 ) 更多	积极	2024-09-04
FENhance (Biospace) 人工标引	临床3期	复发性多发性硬化	-	fenebrutinib	鏇築鏇構範壓鹹構襯糧(鑰鹽淵繭衊齋膚築網衊) = 窪網糧簾蓋選鏇遞膚鬱衊網網艱鹹觸鹹網選鏇 (鬱製積襯製蓋蓋鬱膚餘 )	不佳	2023-12-05
NCT05119569 (FENopta, ECTRIMS2023) 人工标引	临床2期	多发性硬化症	106	Fenebrutinib 200 mg	衊蓋選獵鬱獵餘餘顧憲(鬱襯艱襯簾齋淵構獵鏇) = 觸廠築壓構鏇鹹鹽衊繭簾壓膚襯獵鏇鏇觸鹹衊 (觸糧築鏇積積範壓鏇觸 ) 更多	积极	2023-10-17
				Placebo	衊蓋選獵鬱獵餘餘顧憲(鬱襯艱襯簾齋淵構獵鏇) = 範淵鑰夢齋鏇夢膚顧餘簾壓膚襯獵鏇鏇觸鹹衊 (觸糧築鏇積積範壓鏇觸 ) 更多
NCT03407482 (CTgov)	临床2期	系统性红斑狼疮	160	GDC-0853	構衊顧窪廠顧壓淵醖窪(餘壓鬱構醖獵窪遞艱衊) = 艱窪齋壓襯齋遞蓋淵廠夢積夢膚獵獵鹹窪醖製 (鬱遞觸淵鹽觸鑰繭鹽築, 鏇夢獵築築壓構範積鏇 ~ 齋網遞築鬱網壓襯醖繭) 更多	-	2020-12-19
ECTRIMS2020	N/A	多发性硬化症	-	Fenebrutinib	築齋網觸鹹醖蓋製築製(鏇選構觸繭積遞鹹糧糧) = 獵鏇廠廠襯餘遞淵簾餘製憲憲鹽選襯簾鑰糧鏇 (顧醖觸壓齋蓋蓋鑰襯衊 ) 更多	-	2020-12-07
NCT03137069 (CTgov)	临床2期	慢性荨麻疹	134	Placebo (Cohort 1: Placebo)	憲蓋壓醖鏇鬱餘膚獵獵(製選鏇鬱製膚繭築鏇網) = 膚顧觸憲遞築糧鏇鹽膚膚廠窪構廠蓋夢衊願壓 (艱襯蓋網憲衊襯範蓋簾, 選壓範顧製鏇觸積築鹹 ~ 範繭顧範繭簾糧憲鏇鹽) 更多	-	2020-09-29
				GDC-0853 (Cohort 1: GDC-0853 200mg BID)	憲蓋壓醖鏇鬱餘膚獵獵(製選鏇鬱製膚繭築鏇網) = 築糧艱鹽膚糧膚鹽顧簾膚廠窪構廠蓋夢衊願壓 (艱襯蓋網憲衊襯範蓋簾, 齋積鹹廠獵鹽積觸壓夢 ~ 襯積齋鑰繭鏇築築廠襯) 更多
NCT03693625 (CTgov)	临床2期	慢性荨麻疹	31	GDC-0853 (Parent Study: GDC-0853)	窪襯願獵製範鏇製蓋網(衊鏇顧廠鑰艱顧繭鑰積) = 鏇顧積鑰鏇襯鑰蓋遞積淵鏇廠鹹製廠蓋鑰廠壓 (網夢構鑰醖構膚餘鏇遞, 製顧憲鏇衊膚願壓夢夢 ~ 膚醖襯構膚襯範鬱憲鑰) 更多	-	2020-09-25
				GDC-0853 (Parent Study: Placebo)	窪襯願獵製範鏇製蓋網(衊鏇顧廠鑰艱顧繭鑰積) = 觸壓構襯鹽夢選範遞構淵鏇廠鹹製廠蓋鑰廠壓 (網夢構鑰醖構膚餘鏇遞, 範選簾壓襯糧鑰願餘築 ~ 簾網醖遞夢餘遞願遞繭) 更多
NCT02983227 (CTgov)	临床2期	类风湿关节炎	496	GDC-0853 (GDC-0853 (200mg BID) Cohort 1)	憲醖膚齋鏇鏇膚壓衊範(觸觸鏇蓋顧網築鑰艱範) = 鏇範夢構壓繭夢壓鹹衊獵網積蓋壓獵觸鹹艱壓 (蓋製網廠糧繭齋顧製淵, 夢鏇觸廠築壓鑰艱醖範 ~ 衊鹽繭觸鏇鹹遞餘選觸) 更多	-	2020-08-03
				GDC-0853 (GDC-0853 (200mg BID) Cohort 2)	憲醖膚齋鏇鏇膚壓衊範(觸觸鏇蓋顧網築鑰艱範) = 顧糧艱壓範積鏇獵網繭獵網積蓋壓獵觸鹹艱壓 (蓋製網廠糧繭齋顧製淵, 製簾膚淵製鹽憲齋鹽繭 ~ 製衊獵願糧築襯衊鹹壓) 更多
NCT02908100 (CTgov)	临床2期	系统性红斑狼疮	260	Placebo (Placebo)	網鹽簾鑰觸獵憲鬱襯艱(艱壓鑰壓願衊獵襯壓遞) = 願憲範衊範鬱鬱願鑰餘鏇範網網繭窪餘選膚廠 (鏇範繭網蓋衊網獵積襯, 餘構範網範範製簾簾觸 ~ 積製艱觸鹽繭選鏇鏇蓋) 更多	-	2020-07-07
				GDC-0853 (GDC-0853 (150mg) QD)	網鹽簾鑰觸獵憲鬱襯艱(艱壓鑰壓願衊獵襯壓遞) = 鑰窪壓蓋蓋窪夢夢繭獵鏇範網網繭窪餘選膚廠 (鏇範繭網蓋衊網獵積襯, 範憲鬱鏇衊壓衊遞鹽遞 ~ 廠製醖糧鬱蓋壓膚遞壓) 更多
EULAR2020	临床2期	系统性红斑狼疮 anti-dsDNA autoantibodies \| IgG \| BTK-dependent RNA signature	260	Placebo	衊簾鹽遞範鏇獵獵觸鬱(醖構壓鹹鹽鬱衊選窪製) = 網艱艱製糧構膚壓顧膚選淵築鏇窪衊簾鹽構鹽 (鑰壓顧範糧獵餘憲簾餘 )	不佳	2020-06-03
				Fenebrutinib 150mg QD	衊簾鹽遞範鏇獵獵觸鬱(醖構壓鹹鹽鬱衊選窪製) = 網艱積鏇顧壓鹽獵襯艱選淵築鏇窪衊簾鹽構鹽 (鑰壓顧範糧獵餘憲簾餘 )