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2025年2月20日，FDA发布了一篇在2024年11月20日的483，是给到国内某制药企业，共有8个发现项：主要是数据完整性和记录管理、质量控制和调查、生产设备和工艺管理、清洁验证和样品采集等。下面主要针对发现项3进行回顾，并给到调查指南和案例讨论。OBSERVATION 3：实验室调查不充分对于设备清洁样品的超标（OOS）调查，未提供科学依据和文件记录来支持根本原因的判断。具体案例：（1）使用新的TOC样品瓶被认为是导致测试失败的原因，但未进行模拟实验验证。（2）未记录清洁样品溶液制备的原始数据，导致调查结果不可靠。OBSERVATION 3观察项 3Laboratory investigations are not adequately conducted to determine the root cause.未充分开展实验室调查以确定根本原因。Specifically,具体来说Your Out-of-Specification (OOS) investigations for equipment cleaning samples (rinse and swab) failures do not include scientific justification supported with documented evidence for the probable root cause based on which the investigations were closed. For example,你们针对设备清洁样本（冲洗样和擦拭样）不合格情况所开展的超标（OOS）调查中，并未包含基于合理推测出的可能根本原因且有文件记录证据支持的科学依据，而调查却据此结案。例如A.OOS investigation numbers: OOS-CQC 22149, OOS-CQC 150, and OOS-CQC 151, date initiated: December 13, 2022, description of OOS event:(b)(4) Cleaning solution batch was not within acceptance limit criteria for TOC test. The following results were obtained:超标（OOS）调查编号：OOS-CQC 22149、OOS-CQC 150和OOS - CQC 151，发起日期：2022年12月13日，超标事件描述：(b)(4)清洁溶液批次的总有机碳（TOC）测试结果不符合接受限度标准。结果如下lFor OOS-CQC 22149, Batch number:(b)(4), Result:(b)(4)mg/L, Acceptance Limit:＜ (b)(4)mg/L, Sample type: Rinse sample, Equipment type:(b)(4)ID: (b)(4)对于 OOS-CQC 22149，批号：(b)(4) ，结果：(b)(4) mg/L，接受限值：＜(b)(4) mg/L，样品类型：冲洗样品，设备类型：(b)(4) ID：(b)(4)。lFor OOS-CQC 22150, Batch number:(b)(4), Result:(b)(4)µg/cm2, Acceptance Limit: ＜(b)(4) µg/L, Sample type: Swab sample, Equipment type(b)(4)ID: (b)(4).对于 OOS-CQC 22150，批号：(b)(4)，结果：(b)(4) µg/cm，接受限：＜(b)(4) µg/L，样品类型： 拭子样品，设备类型(b)(4) ID：(b)(4)。lFor OOS-CQC 22151, Batch number:(b)(4), Result:(b)(4)µg/cm2, Acceptance Limit:  ＜(b)(4) µg/L, Sample type: Swab sample, Equipment type(b)(4)ID: (b)(4)对于 OOS-CQC 22151，批号：(b)(4)，结果：(b)(4) µg/cm2，接受限：＜(b)(4) µg/L，样品类型：拭子样品，设备类型：(b)(4) µg/L：拭子样品，设备类型(b)(4) ID: (b)(4)。Your Quality Unit determined the probable root cause for failing test result was due to the use of a new TOC sample bottle. We observed the following deficiencies in these OOS investigations:你们的质量部门认定测试结果不合格的可能根本原因是使用了新的总有机碳（TOC）样品瓶。我们在这些超标（OOS）调查中发现了以下缺陷：1)There were (b)(4)cleaning samples (swab and rinse) analyzed using TOC. During your Phase I (laboratory investigation), your firm failed to determine that the raw test data pertaining to cleaning sample solution preparation, along with calculations used for calculating test results, were not documented for all samples tested using TOC. In the absence of documented raw test data, there is no assurance over the reliability of reported test results for all samples.共有(b)(4)个清洁样本（擦拭样和冲洗样）采用总有机碳（TOC）分析法进行了检测。在你们的第一阶段（实验室调查）期间，你们公司未能确认与清洁样本溶液制备相关的原始测试数据以及用于计算测试结果的计算过程，并未针对所有采用TOC检测的样本进行记录。由于缺乏有记录的原始测试数据，无法确保所有样本所报告的测试结果的可靠性。2)There was no simulation experiment conducted to scientifically prove whether the above three cleaning samples failed to meet acceptance limit was due to the use of a new TOC sample bottle.并未开展模拟实验，以从科学角度证明上述三个清洁样本未能达到接受限度是否是由于使用了新的总有机碳（TOC）样品瓶所致。As a result of the deficiencies mentioned above and categorizing the root cause due to laboratory error, your firm did not reclean equipment(b)(4) and(b)(4) continued to use them in the manufacturing of APIs.由于存在上述缺陷，且将根本原因归结为实验室误差，贵公司并未对设备(b)(4)进行重新清洁，而是继续使用这些设备来生产原料药。B.OOS investigation number: OOS-COC 24011, date initiated: January 30, 2024, description of OOS event:(b)(4) Cleaning solutionbatch (b)(4) was not within acceptance limit criteria for TOC test.B.超标（OOS）调查编号：OOS-COC 24011，发起日期：2024年1月30日，超标事件描述：(b)(4)清洁溶液批次(b)(4)的总有机碳（TOC）测试结果不符合接受限度标准。Result:(b)(4)mg/L, Acceptance Limit: ≤ (b)(4)mg/L, Sample type: Rinse sample.结果：(b)(4)mg/L，接受限值：≤(b)(4)mg/L，样品类型：冲洗样品。Your Quality Unit determined the probable root cause was due to the production operator keeping the stopper of the sampling flask on the ground before sampling, thereby contaminating the cleaning solution from the stopper. We observed the following deficiencies:你们的质量部门认定可能的根本原因是生产操作人员在取样前将取样瓶的瓶塞放在地上，从而使瓶塞上的污染物混入了清洁溶液中。我们发现了以下缺陷：1)During your Phase I (laboratory) investigation, your firm failed to determine that the raw test data pertaining to cleaning sample solution preparation, along with calculations used for calculating test results, were not documented for all samples tested using TOC. In the absence of documented raw test data, there is no assurance over the reliability of reported test results for all samples.在你们的第一阶段（实验室）调查期间，贵公司未能确认与清洁样本溶液制备相关的原始测试数据以及用于计算测试结果的计算过程，并未针对所有采用总有机碳（TOC）检测的样本进行记录。由于缺乏有记录的原始测试数据，无法确保所有样本所报告的测试结果的可靠性。2)There is no documentation of the total number of samples collected by the operator and the impact of his sample collection technique on other cleaning samples test result reliability.没有关于操作人员所采集样本总数的记录，也没有记录其采样技术对其他清洁样本测试结果可靠性的影响。As a result of the deficiencies mentioned above and categorizing the root cause to the production operator's sample collection technique, your firm did not re-clean the equipment and continued to use them in the manufacturing.由于上述缺陷，并将根本原因归结为生产操作人员的采样技术问题，贵公司并未对设备进行重新清洁，而是继续在生产过程中使用这些设备。下面是江苏省局关于药品生产检验结果超标调查指南制定的地方标准，对于出现OOS调查不充分的情况解决会有一些启发与帮助。1 范围药品生产检验结果超标调查指南本文件提供了药品生产检验结果超出标准时对超标数据的调查流程和方法。本文件适用于超出质量标准的实验室检验项目，包括物料(原料药、辅料、药品包装材料)、中间产品、成品及稳定性考察样品等的检验。本文件不适用于分析方法验证、检验员培训，新购进仪器和系统验证(如计算机化系统)期间产生的数据，过程分析技术(PAT)产生的数据，微生物相关检验项目。2 基本流程OOS调查流程分为两个阶段，第一阶段为实验室初步调查；第二阶段为全面的OOS调查，包括相关部门调查和附加的实验室调查。调查流程见附录A。3 OOS报告3.1 检验员判断OOS结果检验员使用的仪器设备性能应符合检验要求，并经校准/检定。当确认的系统适用性不符合要求时，不应用于样品检验，应对原因进行排查，若已有数据产生，应对 数据进行评估，并采取纠正措施和预防措施。实验过程中发生明显错误，如样品溶液泄漏或样品溶解、转移不完全，检验员应立即对所发生情况加以记录，同时报告实验室负责人。检验员不应继续实验，以期望结果符合规定，或结果不符合规定时通过明显实验异常来判定数据无效。检验员按照批准的SOP或方案对样品进行检验，在样品检验完成后，销毁供试样前，应检查数据是否符合质量标准。如果不符合质量标准，经检查检验记录和计算过程准确无误后，即判断该结果为OOS，并立即向实验室负责人报告，同时对实验现场进行保护。在报告时，注意正确使用平均值。示例:某制剂品种含量标准为95.0%~105.0%，平行样1检验结果为94.7%，平行样2检验结果为95.3%，平均值为95.0%，平均值符合规定，平行样1不符合规定，报告OOS。3.2 实验室负责人审核实验室负责人组织人员对OOS数据的准确性进行确认，若检验记录和计算过程准确无误，则确认为OOS结果，同时回顾其重复发生情况，并一同报告给质量保证部门。3.3 质量保证部门风险评估质量保证部门收到OOS报告后，根据OOS来源进行初步的影响评估和预防行动。a) 当OOS来自中间产品时，应评估是否需要暂停生产。中间产品一般具有时效性，经评估可优先进行重新取样和复测。因时间紧急非书面报告复测结果的，应有相关审批流程，并尽快提交书面报告。b) 当OOS涉及已上市产品时(如稳定性考察样品)，质量保证部门应优先关注，以确认是否需要告知药品监管部门。应根据OOS事件的风险程度，确定完成实验室调查的时间表。如调查结果可能会影响上市产品的质量趋势，应制定相关产品的后续稳定性考察跟踪计划。4 实验室初步调查4.1实验室调查在实验室初步调查过程中，实验室负责人不应预先直接假定OOS发生的原因，应与检验员一起对 可能的原因进行客观及时的调查。主要是对检验过程中涉及的人、机、料、法、环等方面进行初步排查。 如发现明显异常，应如实记录现场情况，保留可供调查的证据，包括但不限于下列情况。a)人员:人员是否经过培训，是否具备相应的知识、技能和经验，是否能够正确执行检验操作，是否 正确使用仪器、分析器具和试剂。b) 仪器设备:1) 仪器设备运行是否正常，如采用高效液相色谱仪时，进样过程中色谱柱柱压是否稳定;基线、噪声等是否满足要求;2) 仪器是否进行校验，校验结果是否在合格范围内，校验用标准是否正确;3) 可对供试溶液的原进样小瓶中溶液(确保溶液稳定)在原检验条件下再次检验，以排查是否为仪器错误。c) 样品信息及供试溶液制备:1) 样品的分发、处理是否正确;2) 包装、贮存条件是否符合相关SOP规定;3) 对照品、比色液等是否正确，是否在有效期内;4) 供试溶液制备过程是否与SOP规定的相一致，制备过程中有无发生明显的操作错误或出现异常现象，如移液、稀释、定容过程、过滤时间及过滤方式、针头式过滤器材质等是否正确。溶液配制过程中是否存在提取时间不足的情况。示例2:试验过程中所用的容量瓶或移液管的规格是否与SOP规定的一致。d) 检验方法: 方法是否经过验证或确认，方法参数设置等是否正确。e) 环境:确认溶液配制过程、样品储存过程中的环境温湿度是否正常;是否符合样品的特殊要求，如避光等。f) 其他排查:可根据产品特性，对可能影响检验结果的关键参数进行额外排查，如可对历史检验数据进行排查，同时查看其他批次的稳定性考察样品是否存在相同情况。4.2质量保证部门评估质量保证部门对实验室初步调查结果进行评估，评估项目包括但不限于调查结果的充分性、是否需 要进一步启动全面调查等。若初步调查阶段发现存在明显的实验室错误，且确定该错误是导致出现OOS结果的直接原因，可不进行全面调查。实验室针对发现的原因，启动纠正措施和预防措施，同时安 排原检验员或更换其他检验员按照批准的复测方案进行单人单份复测，复测样品来源可根据7.4.2执行。5. 全面的OOS调查5.1 全面调查的启动当初步调查未发现明显的实验室错误，或发现可能的实验室错误，仍需进一步证实该错误与OOS结果的关联性，则进入全面的OOS调查。全面的OOS调查，应成立调查小组，指定有资质的质量保证人员为负责人，包括相关部门调查和附 加的实验室调查两部分。涉及的相关部门，应根据异常现象对本部门内部进行调查并提交调查报告。最 终由质量保证人员审核评价调查是否充分。5.2 相关部门调查此调查应涉及所有与OOS可能有关的其他部门，包括取样、生产、仓储、工程、设备等。由各部门指定人员进行调查，如物料入库包装是否正常，取样器具是否经过清洗，生产过程中各部中间产品存储环境 是否符合要求等。所有涉及的工厂场地都应当被包括在调查之中，若由合同生产商或多个生产厂地生 产，则需同时对潜在的问题进行确认和调查。经调查发现，在生产过程中发生过偏差，如该偏差会导致此次OOS结果，可不进行附加的实验室调 查，直接报告原OOS结果，扩展到其他批次或者其他产品的不合格调查应继续完成;如该偏差不会导致 此次OOS结果，附加的实验室调查仍应继续进行。5.3 附加的实验室调查实验室负责人与检验员一起对检验过程再次地深入调查，确定可能会导致OOS结果的实验室原因，以制定调查性检验方案，经质量保证部门批准后可执行。调查性检验方案示例见附录B。5.4复测5.4.1复测方案的制定实验室负责人需根据调查的最终结论确认OOS的复测方案，并由质量保证部门批准后执行。复测 次数应按照批准的复测方案执行，不应根据复测结果对复测次数进行调整，直至得到预期的结果。a) 未找到可能的原因，无需复测，报告所有结果，生产部门或相关部门应针对导致OOS的所有原因启动偏差调查程序。b) 找到可能原因，分为以下两种情况。1) 可能的原因得到证实，实验室至少进行单人单次复测，即由一名检验员(原检验员或更换其他检验员 )按照SOP要求对发生OOS的项目进行一次完整检验，重新检验的结果取代最 初检验结果，若复测结果不符合规定，且与原OOS现象一致，则实验室不再进行调查，直接报告原结果。2) 可能的原因未得到证实，可根据统计学原理，安排其他检验员进行多人多次复测，如3名检 验员分别进行2次完整异常项目的检验或1名检验员进行5次、7次或9次完整的异常项目 的检验，复测检验员与原检验员应有同等的经验和资质。如果复测有任一次结果不符合质 量标准规定，则报告原OOS结果和全部复测结果，以原OOS结果为最终报告结果。如果 所有的复测结果都符合质量标准规定，则报告原OOS结果和全部复测结果。质量保证部 门在批放行时应考虑所有数据。5.4.2复测样品的来源复测优先使用实验室同批剩余的样品或留样，以保证样品的一致性。重新取样将根据批准的取样方 案进行，以下情况可申请重新取样:a) 经过前面的调查评估，样品不具有批次质量代表性;b) 由于产品的特性(如吸湿性、光敏等)，重新检验原来的样品已不具有代表性; c)实验室剩余样品不足检验量。6 OOS调查结论调查结果应找到导致OOS发生的根本原因。如果最终确认检验结果超标是因为样品不符合质量标准，应由相关部门启动偏差调查并进行整改。7 纠正措施与预防措施针对产生OOS的根本原因采取相应的纠正措施和预防措施，质量保证部门需对纠正措施及预防措 施的实施情况进行审核确认。示例:检验员在试验过程中将20 mL容量瓶错拿成25 mL容量瓶，导致检验结果不符合规定。表面现象是人员粗心，拿错 容量瓶，根本原因是两种规格的容量瓶外观接近，易混淆，在整改过程中，除了加强人员培训外，需针对根本原因(容量瓶 外观接近易混淆)制定纠正措施，如将外观接近的容量瓶放置在不同的位置，使用不同颜色的盖子或绳子进行区分。作为预防措施，实验室需对其他外观接近易混淆的容器进行相应整改，如相近规格的移液管分区存放等。10 OOS总结分析定期对所有的OOS进行趋势分析，确认已采取的纠正措施和预防措施是否有效，同时针对重复发 生的同类型OOS，确认是否需要进一步采取纠正措施和预防措施。附录B(资料性)附加的实验室调查示例下面给出全面的OOS调查阶段附加的实验室调查示例。示例1:某注射剂有关物质项目检验，未知单杂平行样1为0.24%，平行样2为0.10%，标准规定未知杂质不能超过0.20%。检验结果不符合规定，启动OOS。备注:该实验中供试溶液配制过程:取该产品4支，倒至同一烧杯中，混合均匀，分别倒入 两个进样小瓶。初步调查阶段，将两个原进样小瓶中溶液重新进样，杂质峰位置及大小均重现，基本排除仪器偶发因素，未发现根本 原因，进入全面调查阶段。在全面调查阶段，查阅该品种的方法验证资料，确认该杂质并非降解杂质;查阅历史检验情况，之前未检出该杂质峰。 可能在其他阶段引入污染，根据以上调查情况制定调查性检验方案:调查性检验方案1: 推测进样小瓶被污染，导致检验结果异常。将原供试溶液分别倒入3个新的进样小瓶，若均未检出 异常峰，则说明调查性检验方案成立，若仍检出杂质峰，则说明调查性检验方案不成立。调查性检验方案2: 推测样品配制过程中烧杯瓶口污染，导致检验结果异常。分别采用吸取和倾倒两种方式将烧杯中 供试溶液转移至进样小瓶中，同时采用棉签对烧杯瓶口进行擦拭取样。若采用倾倒方式转移的溶液检出该杂质峰，采用 吸取方式转移的溶液中未检出该杂质峰，或明显小于采用倾倒方式转移的溶液，且瓶口擦拭提取液中也检验出该杂质峰， 则说明调查性检验方案2成立。对杂质进行质谱检验，分析污染物及污染方式。反之，调查性检验方案不成立。示例2:某制剂产品含量检验结果为89.0%，标准要求为90%~110%，检验结果不符合规定，启动OOS，实验室初步调查未发 现明显错误，全面调查阶段，为证实是否为原样品母液未摇匀导致的含量偏低，实验室制定调查性检验方案，对剩余原样 品母液进行充分振摇后，平行配制两份供试溶液，检验结果为90%、91%。平均值为90.5%，虽然符合质量标准，但检验结 果更倾向于肯定初始的OOS结果，不符合预期，调查性检验方案不成立。调查性检验的结果只能用于证明调查性检验方 案是否成立，不能用调查性检验结果代替原OOS结果。推荐文章：1. AI智能体发布大家都在用的“智能体小程序”作者精彩原创集锦1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点2、创新药研发中「制剂工」常见难点3、创新药研发中「变更」相关难点4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1）5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2）6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完)12、CDE：ICH指南在国内的实施概况13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容14、FDA：IND阶段CMC关注点15、药品注册检验难点与建议16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考17、不同国家地区注册检验差异对比曾文亮 博士  近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。  受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。  更多精彩内容可关注：▲ 关注文亮频道，探索未知世界

“点击蓝字 关注我们信达生物玛仕度肽第二项头对头司美格鲁肽临床研究：在中国超重或肥胖合并脂肪肝受试者中的III期临床研究GLORY-3完成首例受试者给药 PPS 2025年5月16日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售用于治疗肿瘤、自免、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，宣布：胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽在中国超重或肥胖合并代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的受试者中的一项III期临床研究（GLORY-3）完成首例受试者给药。该研究是一项在中国超重或肥胖合并MAFLD受试者中比较玛仕度肽与司美格鲁肽有效性和安全性的多中心、随机、开放标签的III期临床研究（NCT06884293）。该研究计划入组约470例超重或肥胖（BMI≥27 kg/m2）合并代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MAFLD）受试者，按1:1的比例随机分配至玛仕度肽9 mg组或司美格鲁肽2.4 mg组。研究的主要终点是第48周时磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估肝脏脂肪含量较基线百分比变化及第48周时体重较基线的百分比变化。在一项中国肥胖受试者（BMI≥30 kg/m2）中开展的II期研究(NCT04904913)结果显示，在给药48周后，玛仕度肽9 mg组体重降幅相较安慰剂组的差值达−18.6%，平均变化值与安慰剂组的差值达−17.8 kg；玛仕度肽 9 mg组中51.2%的受试者体重较基线下降15%以上，34.9%的受试者体重较基线下降20%以上。在基线肝脏脂肪含量（由MRI-PDFF测量）超过5%的受试者中，玛仕度肽9 mg组治疗24周后肝脏脂肪含量较基线平均百分比下降73.3%，该降幅在48周延长治疗期得以维持。提示玛仕度肽可有效降低超重或肥胖受试者的体重及肝脏脂肪，为超重或肥胖合并MAFLD的患者带来获益。该项研究的主要研究者、北京医院郭立新教授表示：“代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MAFLD）是全球最常见的慢性肝病，且已经取代病毒性肝炎成为中国第一大慢性肝病。肥胖是MAFLD的危险因素之一，中国肥胖人群MAFLD患病率为81.8%[1]。GLP-1类药物如司美格鲁肽已被最新的《中国肥胖患者长期体重管理和药物临床应用指南》推荐可用于肥胖合并MAFLD的治疗。作为GCG/GLP-1双受体激动剂，玛仕度肽9mg在超重或肥胖人群中减重疗效强劲，且因其对GCG受体的额外激动作用，可使肝脏脂肪含量和肝酶水平大幅降低，可为受试者带来更显著的肝脏获益。GLORY-3将在超重或肥胖合并MAFLD的受试者中比较玛仕度肽9mg和司美格鲁肽2.4mg的疗效和安全性，这也是第一个在这类患者人群对比GCG/GLP-1双受体激动剂和GLP-1单靶点药物的临床研究。我将与GLORY-3的研究者们一起同心协力推进和高质量完成此项研究，在获得高质量的临床证据的同时，为中国超重或肥胖合并MAFLD的人群提供更优的治疗选择。”信达生物制药集团临床开发高级副总裁钱镭博士表示：“玛仕度肽作为GCG/ GLP-1双受体激动剂，相较于GLP-1单受体激动剂药物，激动GCG受体可促进脂肪分解和脂肪酸氧化，并带来一系列代谢综合获益。在中国肥胖受试者中开展的II期研究中，基线肝脏脂肪含量超过5%的受试者接受玛仕度肽9 mg组治疗24周后其肝脏脂肪含量即可较基线平均百分比下降73.3%，初步证明了玛仕度肽降低肝脏脂肪含量的疗效。我非常有信心玛仕度肽在GLORY-3研究中会继续在前期研究中的强大减重及改善肝脏代谢等临床指标，为超重或肥胖且合并MAFLD的患者带来全面的代谢获益和更优的治疗选择。”关于肥胖中国是全球超重和肥胖人口最多的国家，且呈现逐渐上升趋势[2]。肥胖可以导致一系列并发症或者相关疾病，进而影响预期寿命或者导致生活质量下降。在较为严重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和某些肿瘤的发生率及死亡率明显上升。2019年超重和肥胖导致的死亡在慢性非传染性疾病相关死亡中占比11.1%，相比1990年的5.7%显著增加[3]。肥胖症是需要长期治疗的慢性疾病，目前缺乏长期有效且安全的治疗手段。生活方式干预是超重或肥胖者的首选和基础治疗手段，但是仍有相当一部分患者由于种种原因不能达到期望的减重目标，需用药物辅助减重。传统减肥药减重效果有限，且存在安全性问题，对疗效更好且安全的减肥疗法的需求尚未得到满足。关于代谢相关脂肪肝病（MAFLD）MAFLD是全球最常见的慢性肝病，全球MAFLD总体患病率估计为32.4%，且患病率逐年升高。肥胖作为MAFLD的危险因素之一，全球肥胖人群中的MAFLD患病率达到75.3%。在中国，MAFLD且已经取代病毒性肝炎成为中国第一大慢性肝病。中国肥胖人群MAFLD患病率为81.8%[1]。同时，中国MAFLD年发病率在正常人群或肥胖人群中均为全球最高。MAFLD治疗目标包括减少体质量和腰围、改善胰岛素抵抗、防治代谢相关综合征、逆转纤维化等等，与肥胖患者的治疗原则存在相似之处。对于超重或肥胖合并MAFLD的患者，在生活方式干预的基础上辅以药物治疗是实现有效减重、改善合并症以及提高生活质量的优选方案。关于玛仕度肽（IBI362）玛仕度肽（IBI362）是信达生物与礼来制药共同推进的一款胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂。作为一种哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物，玛仕度肽除了通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动GCGR增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。玛仕度肽已在多项临床研究中展现出优秀的减重和降糖疗效，以及降低腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量，以及改善胰岛素敏感性，带来多重代谢获益。玛仕度肽当前共有两项NDA获NMPA受理审评，包括：用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制；用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。玛仕度肽当前共开展了六项III期临床研究，包括：在中国超重或肥胖受试者中开展的III期临床研究（GLORY-1）；在中国中重度肥胖受试者中开展的III期临床研究（GLORY-2）；在中国超重或肥胖合并MAFLD受试者中开展的对比玛仕度肽和司美格鲁肽的III期临床研究（GLORY-3）;在初治的中国2型糖尿病受试者中开展的III期临床研究（DREAMS-1）；在口服药物治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病受试者中开展的对比玛仕度肽和度拉糖肽的III期临床研究（DREAMS-2）；在中国2型糖尿病合并肥胖的受试者中开展的对比玛仕度肽和司美格鲁肽的III期临床研究（DREAMS-3）。其中，GLORY-1、DREAMS-1和DREAMS-2研究均已达成终点。此外，玛仕度肽的多项新临床研究计划启动，其中包括治疗青少年肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的两项III期临床研究，以及治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、射血分数保留心力衰竭（HFpEF）等新临床研究。关于信达生物“始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让信达生物的工作惠及更多的生命。公司已有15个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®），氟泽雷塞片（达伯特®），匹妥布替尼片(捷帕力®)，己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐®），利厄替尼片（奥壹新®）和替妥尤单抗N01注射液（信必敏®）。目前，同时还有3个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有15个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及20余万普通患者，药物捐赠总价值36亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。参考文献：[1] Chen K, Shen Z, Gu W, Lyu Z, Qi X, Mu Y, Ning Y; Meinian Investigator Group. Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults. Diabetes Obes Metab. 2023 Nov;25(11):3390-3399.[2] Pan XF, Wang L, Pan A. Epidemiology and determinants of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 373–92.3Institute for Health Metrics and Evaluation. Global Health Data Exchange. GBD results tool.http://ghdx.healthdata.org/gbd-resultstool (accessed Jan 10, 2021).文章来源：信达生物美编排版：陈鑫茹文章审核：隋艾蓉 陈鑫茹 罗琪【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟