Omeprazole

2024年5月，Zachary Fralish等人在《Nature Reviews Drug Discovery》发表的综述文章，首次利用化学信息学和数据科学方法对目前已批准的前药进行了整体分析，以揭示前药的开发趋势。综述中，作者全面描述小分子前药的现状。查阅了（FDA）最近批准的前药之后，确定了 178 种获得 FDA 批准的前药，约占所有获批小分子药物的 9%。分析这些前药的各种特征，包括开发理由、适应症、理化性质和生物转化机制，并根据观察到的趋势讨论了前药开发中的挑战和机遇。引言前药是活性药物成分（APIs）的分子衍生物，本身几乎没有或根本没有预期的生物活性，但与相应的 APIs 相比，它们表现出有益的特性，包括改善药代动力学或减少副作用。给药后，前药通过各种酶/或化学过程进行生物转化，生成 API（图 1a）。图 1：原药结构和用途作者的数据库收录了178种临床批准的前药，这些数据来源于ChEBI数据库、治疗目标数据库以及以往前药综述的手动提取，并且手动筛选了过去5年内FDA的最新批准，以包括尚未被数据库和综述覆盖的前药。作者没有将分析限定在特定时间段，旨在识别所有截至2022年底批准的前药。前药的生物活化细节来自治疗目标数据库和DrugBank，并在这些数据库信息不可用时手动补充了原始文献来源。半衰期、清除率和稳态分布体积的数据来自DrugBank。所有药物批准的背景分布是从DrugBank提取的，从中确定了抗感染和化疗药物。从治疗目标数据库提取294种研究中的前药、155种API结构以及125种研究中的promoieties，并从它们的化学结构计算了它们的物理化学属性。表 1.  2018-2022 年美国 FDA 批准的原研药（按批准日期排序）前药开发的理由改善生物利用度：超过半数的前药设计目标是提高生物利用度，主要通过增加药物的穿透性（35%）或溶解度（15%）。靶向药物递送：约24%的前药旨在实现靶向药物递送至特定组织，例如通过肠道细菌选择性激活的磺胺类药物。延长作用时间：15%的前药设计目的是延长药物的作用时间，例如通过缓慢水解成活性形式的药物。最小化毒性：7%的前药设计目标是减少药物的毒性，例如通过主要在细胞内转换来降低副作用的药物。提高API稳定性：6%的前药旨在提高活性药物成分（API）的化学或代谢稳定性。开发新剂型：使用“co-drug”方法，即通过将两种API结合到单一前药结构中来开发新剂型。应对复杂ADMET挑战：尽管目前批准的前药主要用于提高生物利用度，但研究中的前药正在越来越多地解决更复杂的ADMET挑战。改善药物的物理化学属性：通过添加promoieties，前药的物理化学属性被调整，使其更接近治疗领域内成功药物的属性。图 2：目前已批准的原药特征前药设计的新策略前药设计的新策略集中在解决治疗中的复杂问题，如抗生素抗性，通过利用抗性微生物的进化适应性，开发仅对β-内酰胺酶产生有效的前药，减少对其他微生物的损害；创新前药设计允许主动运输，如通过侧链结合增加抗生素的细菌摄取；实现疾病组织的靶向，例如使用与血清白蛋白共价结合的促进基团来减轻心脏毒性；开发脑部靶向前药，通过二氢吡啶类化合物的氧化还原策略，创建可生物氧化的前药，以增强药物穿透血脑屏障的能力并减少外周副作用。此外，随着计算方法的进步，机器学习有望加速前药开发，通过引导设计达到理想的ADMET特性，同时代谢模型的应用将进一步优化促进基团的设计，确保适当的药物释放。前药适应症对数据集中 178 种已获批前药的适应症进行了整理，共整理出 186 种适应症，因为有些前药被批准用于多种适应症。总体而言，作者发现目前获批的前药中最大的一类是抗感染药（33%，58 种原研药），其次是化疗药（18%，32 种原研药）、抗高血压药（14%，25 种原研药）和消炎药（12%，21 种原研药）。在药物库（DrugBank）确认的所有 1,799 种已批准的小分子药物中，只有 296 种（16%）是抗感染药， 202 种（11%）是化疗药。这意味着前药在抗感染药和化疗药的药库中更为丰富。从 2018 年到 2022 年，多种前药获批用于热带传染病，包括治疗疟疾的他非诺喹和青蒿琥酯、治疗结核病的丙托马尼等。前药的化学多样性通过对前药的全面分析，从整体上了解前药与其APIs的不同之处，从而勾勒出前药的设计空间。值得注意的是，前药的生物转化机制可大致分为三种不同类型： 第一类是与API相比具有额外原子的前药，需要裂解promoieties以释放API（例如，fospropofol，图1b）；第二类前药是API的亚结构，需要通过代谢添加来产生API（例如，ganciclovir）；第三类是通过分子重排和替换产生API的前药（例如，omeprazole，图3f）。图 3：对市场产生重大影响的原药实例前药的化学多样性主要体现在所用promoieties的种类和结构上。在178种FDA批准的前药中，57%的前药属于较大的衍生物，它们通过附加在活性药物成分（API）上的promoieties来实现，这些基团之后会被内源性机制裂解以释放API。这些前药仅使用了56种不同的promoieties，其中大部分是脂肪族基团（73%），包括简单的烷基链和酯化的烷基链，其次是芳香环（16%）和磷酸基团（11%）。此外，特定的官能团常用于优化理化性质，如磷酸基团可提高溶解度，脂肪链可提高渗透性（图 1b,c）整体上，尽管目前批准的前药在化学多样性上相对有限，但它们在设计上倾向于使用简单的promoieties，这些基团可以作为“主力军”用于未来的前药设计。前药向API的生物转化在分析的178种FDA批准的前药中，94%的生物转化过程是酶促反应，其中水解酶类占主导，特别是酯酶和磷酸酶。氧化还原酶和激酶也在前药激活中扮演重要角色。非酶促转化占6%，包括pH依赖性和谷胱甘肽参与的反应。特定的硝基还原酶用于胃肠道内的靶向激活。前药的半衰期分析显示，大多数前药设计为快速转化，但也有一些作为缓释制剂以延长API的作用时间。前药的释放和半衰期受给药途径影响，静脉注射的前药通常半衰期短，而口服给药的前药半衰期较长，可能因为肠道或肝脏的首过效应。此外，前药的清除率和分布体积（Vdss）数据显示，前药倾向于具有较高的Vdss，这可能与它们的靶向性质有关。往期文章《回顾与展望｜JMC杂志主编推荐：片段库到先导药物的必读观点》，介绍的综述总结了2022年发表的基于片段的药物发现的相关文章，并讨论了其在2015-2022年的综合案例的特征，如靶点类别、筛选方法和配体效率。《「知识通讯」浩瀚的分子库里如何寻找到潜在的活性分子？》介绍了提高化学空间覆盖率，探索药物发现中的潜在靶点的相关研究。前药的理化性质引入前药的目的是为了改善API的ADME特性，这通常涉及对分子的物理化学性质进行精确调整。研究中量化了30种旨在提高细胞穿透性的前药与相应的API相比，在亲脂性上有显著增加，而13种旨在提高溶解度的前药则显示出亲脂性降低。这种设计反映了即使是简单特性的改善，也需要根据具体情况进行细致考量。通过分析102种已批准的1类前药，发现添加的promoieties分子量在15到280 Da之间变化，平均为84 Da，且promoieties的大小与API的大小无直接关联，而是与其功能直接相关。图 4：目前获批原药的理化性质目前批准的前药尽管化学修饰通常较小且简单，导致它们与API在物理化学性质上相似，但与研究中的前药相比，后者往往更复杂，分子量也更大，表明前药开发正逐渐从简单的功能化转向采用更复杂的化学结构，以实现更显著的药代动力学和功能性改变，满足如靶向递送、减毒和缓释等设计目标。结论随着药物设计中使用的化学成分越来越复杂，前药策略的应用可能会越来越普遍。目前，大多数已获批准的前药都能提高溶解度或渗透性，开发出了越来越多的研究性前药，以应对更复杂的ADME挑战。通过合理设计来封装更广泛、更复杂的化学空间，设计前药可以为未来的个性化医疗提供量身定制的药代动力学特征。参考文献：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41573-024-00914-7声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

对话决策层！如何打剂型差和产品差？产品立项和开发如何塑造壁垒？创新药企业都是产品为王，产品决定一个企业的胜败。小企业的成功靠产品，中型企业的成功靠一条产品管线，而大企业的成功靠管线管理——不同管线的推陈出新、各管线内产品的生命周期维持与延续。管线强则企业强，管线差则企业弱，制药巨头亦是如此。本文以阿斯利康为例，介绍管线管理的重要性、以及管线搭建与维护的方法。因为创新乏力，管线青黄不接，阿斯特拉与捷利康在1998年进行了合并，组建了阿斯利康。通过合并与整合，两个公司的资源与能力产生了很大的协同性，并推出了洛赛克（奥美拉唑）的迭代品耐信（埃索美拉唑，奥美拉唑的一种手性单体），形成以了以消化、中枢神经、抗肿瘤、心血管，呼吸和抗感染为特色的六大管线，具体产品如下表所示：虽然合并之后，阿斯利康的管线得到了明显的强化，业绩在强化销售力量和耐信等核心产品的带动下，实现了持续、稳步增长，但是创新乏力的问题并未得到解决，专利悬崖始终是挥之不去的阴影。2010年之后，阿斯利康陷入了爆品后时代的危机——销售额下滑，产品管线青黄不接，研发管线储备不足，股价一蹶不振。在阿斯利康最黑暗的时候，辉瑞曾两次报价欲收购该公司。然而令阿斯利康更为气愤的是，辉瑞对这家百年巨头的两次报价均远远不及新生的“牛犊”艾尔建。这样的阿斯利康，要么接受被收购的命运，要么背水一战——逐步完成管线的升级与延伸。幸运的是，阿斯利康在至暗的时刻迎来了救世主——总裁Pascal Soriot和研发副总裁Mene Pangalos。Pascal Soriot霸气回绝了辉瑞的收购邀约，并放出豪言，要让阿斯利康的销售额在未来的十年里翻两倍，随后便对阿斯利康进行了大刀阔斧地改革。Mene Pangalos则提出5R决策框架，在该框架的影响下，阿斯利康的研发效率在短短几年间发生了显著的变化，研发成功率几乎翻了5倍。The 5R framework2012年10月，原罗氏首席运营官Pascal Soriot加入了阿斯利康，出任阿斯利康的CEO。2013年3月，阿斯利康制定了实现销售额恢复增长和建立科学领导者地位的战略目标，其核心内容包括以下六点：1）扭转因专利悬崖和收入下滑所致的不利局面，驱动业绩恢复增长；2）加速二期临床管线的开发，以扩充三期临床管线的规模和提升生物制品管线的潜力；3）坚定不移地推出专科药，以抹平阿斯利康在普药领域的历史优势；4）通过各地团队的共同努力和获取全球认可的科学集群，以创新和差异化定位的科研重塑阿斯利康的研发平台；5）显著性简化业务，提高生产力，建立支持长期成功的文化；6）利用商务拓展和收购机遇，强化产品管线。为了达成该战略目标，阿斯利康停掉了大量夕阳性领域的产品研发，聚焦于朝阳性的领域。在开发新分子实体的同时，也不断投资产品的生命周期管理（如，开发埃索美拉唑新剂型、新规格、新用法、新适应症、新复方、OTC等）。为了支持研发，阿斯利康大幅增加了研发投入，平均研发投入强度从2008-2012年间的16.4%，迅速提升至2013-2017年间的25.5%；为了在专利悬崖之下提振业绩，阿斯利康也大幅增加了销售投入，通过在专利悬崖效应不显著的区域市场提升销售力量来最大化产品价值。为此，该公司的平均市场&一般管理费投入强度从2008-2012年间的34.2%，迅速提高至2013-2017年间的50.2%（在跨国巨头中，几乎已是最高水平）。除此以外，阿斯利康还以“不惜血本”的态度引进、投资或收购产品或管线资产。在2013-2017年间，阿斯利康收购了Ardea Biosciences、百时美施贵宝的糖尿病业务部门、Amplimmune、Spirogen、Pearl Therap、Omthera Pharma、Definiens、ZS pharma、阿特维斯在北美的呼吸系统品牌药管线，控股了Acerta Pharma，总合同金额高达140亿美元。除了企业兼并，阿斯利康还花掉了41亿美元，用以授权引进了纳洛西醇、罗沙司他、monalizumab（phase 3）等20多个产品或研发项目。高强度的研发投入、高强度的销售费用和高频率的收购，必然导致阿斯利康的利润下跌。平均净利润水平从2008-2012年间的15.3%下降至2013-2017年间的10.7%，加之销售额的逐渐下滑，年平均净利润也从2008-2012年间的48.71亿美元下降至25.81亿美元。为此，阿斯利来不得不在2016年进行资产重组，剥离大量的非核心资产套现，以推动战略的继续执行。2016年阿斯利康集中甩出的资产：2016年2月，将高血压药非洛地平和单硝酸异山梨酯缓释片的中国权益以5亿美元卖给康哲；2016年3月，将便秘药Naloxegol的欧洲权益卖给ProStrakan，交易金额未知；2016年4月，将痛风药lesinurad的美国权益以2.65亿美元卖给Ironwood；2016年6月，将麻醉部门的区域权益以7.7亿美元转让给Aspen；2016年6月，将痛风药lesinurad的欧洲和拉美权益以2.3亿美元卖给Gruenenthal；2016年8月，将小分子感染部门以15.75亿美元卖给辉瑞；2016年7月，将tralokinumab和brodalumab以10亿美元卖给Leo pharma；2016年10月，将在研的IL-23单抗MEDI2070以15.2亿美元卖给艾尔建；2016年10月，将在研的COPD药物AZD7986以1.5亿美元卖给强生子公司；2016年10月，将Rhinocourt Aqua的美国以外权益以3.3亿美元卖给强生子公司；2016年10月，将艾塞那肽的中国权益以1亿美元卖给三生制药。通过资产重组，阿斯利康完成了二次战略聚焦，不仅大幅压缩了人员规模，而且显著提升了资产利用率和运营效率。经过资产的重组，阿斯利康仅剩下抗肿瘤、心血管&代谢、呼吸三条特色管线，2017年总销售额分别为40.42亿美元，72.66亿美元和47.06亿美元，其它无法归类、低收益或专利失效的产品，进行了集中化管理，总销售额为41.56亿美元。因为资产的大量剥离和长期的产品管线青黄不接，阿斯利康的销售收入在2017年达到2004年以来的历史低谷，仅为201.52亿美元。但相比2012年，阿斯利康不仅基本完成了产品管线的推陈出新，而且研发管线中储备了多个高潜力值的产品。经过2016年的资产重组，阿斯利康放弃了夕阳性的抗感染、消化管线，整合了心血管和糖尿病等普药管线，强化了朝阳性的抗肿瘤管线。随着管线的不断强化，阿斯利康在随后的几年里，大量甩出了老旧的产品权益或管线资产，用以套现并换取新的管线资源。除此以外，阿斯利康为了最大化资产的价值，除了生命周期管理（如奥拉帕利开发新适应症、新疗法），还将部分产品的权益授权给了其它公司。例如，将奥拉帕利的部分适应症权益授权给默沙东，让其与Keytruda形成捆绑销售，从而提升经济效益。2017年的形势虽然有了明显的好转，但仍需坚持才能达到战略意义上的成功。为此，阿斯利康在研发投入强度保持不变的前提下，大幅增加了产品引进的强度。2018-2022年间，阿斯利康的项目交易总金额达329亿美元，引进了Evusheld（Cilgavimab/tixagevimab）、Vimovo（奥美拉唑/碳酸氢钠）、Wainua（eplontersen）、Andexxa（andexanet alfa）、Enhertu（trastuzumab deruxtecan）、新冠疫苗等产品，以及Sipavibart（phase 3）、camizestrant（phase 3）、ceralasertib（phase 3）、IPH5201（phase 2）、monalizumab（phase 3）等重要研发项目。除此以外，阿斯利康在此期间还兼并了5家公司，总合同金额约为425亿美元。通过对Alexion的收购，阿斯利康不仅快速布局了罕见病，还成为了赛道的领头羊。经过10年的苦心经营，阿斯利康的变化是显而易见的。通过对老化的、非核心的产品的剥离与出售，产品管线实现了推陈，通过内部研发、投资引进、交易并购等多重方式，产品管线又实现了出新。如今的阿斯利康，不仅形成了以抗肿瘤、心血管&肾病与代谢、呼吸与免疫、疫苗与免疫、罕见病为特色的五大管线。而且还在抗肿瘤、罕见病等领域建立了领先的优势，不论是产品管线还是研发管线的稀缺性都有了显著的提升。正因为此，最近两年来，阿斯利康逐渐降低了销售投入，市场&一般管理费支出已经下降至销售额的42%左右。对于创新药企业而言，现有的产品管线只能代表过去和现在的成功，而能代表未来的是研发管线。所以，相比现有产品，研发管线是影响企业市值高低的最重要因素。根据阿斯利康2023年年报披露的数据，该公司一共有178个产品处于研发管线中，项目高度聚焦于抗肿瘤、生物制药和罕见病三大领域，其中处于开发晚期阶段的新分子实体有17个，123个新分子实体或产品生命周期管理的项目处于临床二期或三期阶段。因为阿斯利康逐渐形成了强大产品管线和研发管线，股价也一路飙升，2023年的市值已相比2014年翻了两倍有余，销售额方面，该公司2023年的总营收达458亿美元，相比2014年几乎也翻了两倍，Soriot成功兑现了他的承诺。本文作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》和《仿制药企兴衰启示录》，本文内容来自正在撰写新书《制药企业的战略设计与产线规划》中的实例。因为内容是初稿，可能存在表达和内容的轻微偏误，欢迎广大朋友提供宝贵的意见。推荐阅读