Bis-choline tetrathiomolybdate

风起，风落，当世卫组织宣布新冠疫情不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”时，这段短暂而波澜壮阔的岁月已成历史。但MNC药企的光荣与梦想，捷径与殊途，杀伐与征战，还在继续上演。2023年跨国药企的第一份季报，这些“标重点”的明星企业透露了太多。跨国药企2023年第一季报陆续公布。行至今天，有的MNC终于将梦想变为现实，而有的一字之差，其梦想沦为了现实。从去年走到今年，Q1财报首次验证了一些MNC积极或悲观的预言，回答了“梦醒后落差有多大”“下一款神药在哪”“谁有希望拿下2023年全球药企C位”等问题。有远超预期的数字留下无尽畅想，如司美格鲁肽的销售额；有在预料之中的回落，辉瑞营收同比下降29%，Moderna短暂在营收TOP20中混了一混；同时，有所处大环境下的取舍，艾伯维、辉瑞、Incyte等纷纷砍管线。2023年Q1财报透露了一些重要的的风向标，某种程度上来说也已能展望整个2023年，能在聚光灯下常驻的药企、产品和靶点是什么。同时，在全球突发大流行结束或重磅产品遭遇专利悬崖后，如何应对营收断崖式下降，清醒地把路走对、把路走宽，MNC们正在积极思索。接下来，选取三个关键词来概括几家颇具亮点和代表性意义的企业，把脉制药行业2023。新“神药”缔造者近期两个业内大热点：礼来市值突破4000亿美元，成纯制药企业天花板，阿尔兹海默领域梦想落地在即；诺和诺德司美格鲁肽一个季度就卖了40多亿美元，有望冲击2023畅销药TOP5。糖尿病领域出类拔萃的两家MNC，风光再也藏不住。两家MNC的营收虽还未在全球TOP10梯队，但其产品冲劲很足，其市值的表现如今已数度超预期。两者市值均已冲至全球前三，仅次于强生。尤其是礼来，突破4000亿美元大关卡，意味着礼来已成为纯制药企业全球第一，其股价2023年来累计上涨了50%。市值跃上顶尖舞台的同时，向外界释放了一个除糖尿病领域之外更值得关注的亮点：礼来已拿下阿尔兹海默领域这块难啃的骨头，其产品donanemab在治疗早期症状性阿尔茨海默病(AD)患者的III期研究中达到了主要终点，实现了35%的认知衰退缓解，患者进入疾病下一阶段的风险下降了39%。礼来表示，该药物有望在2024年上半年获批上市。攻克阿尔兹海默领域有多难，有目共睹，辉瑞、罗氏、强生、渤健等药企无功而返，近20年全球范围内上市的新药寥寥。礼来积极布局这一领域已有数年，前后共开发了5款药物，是在AD领域投入最多的企业之一。遭遇过数次失败，不久前还宣布另一款耗时十年的AD药物solanezumab研发终止，原因是在临床试验中未能减缓疾病进展。这是AD领域的又一阶段性胜利，同时很好地证明了，礼来在糖尿病以外的领域也已做到了全球靠前的位置。2023年Q1，礼来GLP-1R/GIPR双靶点激动剂tirzepatide迅速放量，收获5.68亿美元的销售额，超出预期。作为礼来支柱的糖尿病业务，目前有四个10亿美元的重磅产品来贡献现金流，包括度拉糖肽这样50亿美元级别的重磅产品，以此来支撑肿瘤、免疫和神经科学三大业务的未来发展，肿瘤板块阿贝西利销售额也在迅猛增长。未来，手握 “阿尔兹海默+减肥药”的礼来，其发展空间颇具想象空间。如果说礼来多领域“开花”向左，诺和诺德则在向右，虽也布局了罕见病等领域，但其重点耕作和最具优势的仍是糖尿病业务，目前已成了当之无愧的“王者”。司美格鲁肽今年一季度大卖285.59亿丹麦克朗，约42.24亿美元，有望成为新一代“神药”，其中司美格鲁肽注射液wegovy（减肥）更是同比大增225%。此外，司美格鲁肽注射液在中国上市第二年就卖出了21.96亿丹麦克朗的销售额，增长超600%，无疑成为一匹“黑马”。就近两年来看，这家企业凭其产品火速出圈，其市值与全球营收前三的MNC比肩。诺和诺德近几年在做的事很清晰：从糖尿病药物研发领域脱颖而出，打败一众药企。从胰岛素周制剂，葡萄糖敏感型胰岛素，再到治愈性疗法，诺和诺德在糖尿病领域一路“升级打怪”，并将司格美鲁肽从糖尿病拓展到肥胖领域，同时也专注于心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾病等严重慢性疾病上，并通过细胞治疗、蛋白质及多肽技术、siRNA技术等拓展创新边界。快刀斩管线者伴随修美乐的专利到期，艾伯维这一自免领域的老将似乎也几近“迟暮”，不禁让业界有 “廉颇老矣，尚能饭否”之感。AZ凭借和第一三共合作DS-8201“出圈”，辉瑞430亿美金并购ADC元老级公司Seagen，默沙东来中国百亿美元淘金科伦博泰数款ADC，MNC在抗肿瘤ADC领域狂欢，艾伯维却在自免ADC领域独树一帜。但最近，艾伯维却在此遭遇了挑战。外媒报道称，艾伯维CEO Rick Gonzalez在一季度财报电话会上表示，艾伯维将终止TNF ADC ABBV-154，虽然已经看到了一定的疗效，但并不足以支撑ABBV-154对比现有疗法呈现出更高的获益。值得注意的是，ABBV-154一直被认为有潜力成为修美乐的继任。对于艾伯维来说，公司正处在修美乐专利悬崖的过渡期，一方面需要平稳过渡，另一方面则需要找到下一个增长引擎。据悉，艾伯维一季度收入122.25亿美元，同比下降8.3%，免疫类产品是其收入的主要来源，全球收入为55.87亿美元，同比下降7.8%。其中，修美乐收入35.41亿美元，同比下滑24.3%，不过，艾伯维的另两款免疫类重磅炸弹Skyrizi和Rinvoq在一季度都取得了较高的增长，收入分别为13.6亿美元、6.86亿美元，同比增长46.3%、51.2%。Skyrizi和Rinvoq固然此时充当了两个极具潜力的增长动能，修美乐到期的第一年可以借此平稳渡过，但艾伯维的危机并没有过去，艾伯维的自研管线看上去还不能及时形成“补给”。在IDEA Pharma近期发布的全球制药发明指数榜单中，艾伯维在发明指数前30中下降最厉害，截至2023年1月，艾伯维管线中约有50款新分子实体药物，有240多项临床试验正在进行中，2023年还将计划启动110多项新的临床试验。其中艾伯维在自免领域虽有一定在研产品储备，但几乎都还处于临床II期。除此之外，艾伯维还把目光放在了并购上，Rick Gonzalez表示，艾伯维正在寻找机会出手并购，且不局限于小规模并购交易。同样砍管线的还有辉瑞，不过辉瑞更像是为资源利用优化，消化此前的多笔收购。辉瑞在一季报中披露停止了6个II期临床项目，涉及4款在研药物，包括APD418、Temanogrel、PF-06480605、RIST472，其中除了PF-06480605由辉瑞自主研发，其余都是辉瑞并购获得。此外，AZ也停止了一个项目，从收购亚力兄制药而来的ALXN1840，停止了该药物治疗威尔逊氏病的研发。值得注意的是，ALXN1840已经在2022年6月完成了III期临床试验，向FDA提交了上市申请，AZ也在2022年年报中预计将于2023年下半年获批。AZ在一季报中解释是基于监管机构对于III期和II期试验数据审查的反馈。新冠梦醒者辉瑞正在从抗新冠产品织造的梦里回归现实。前不久，辉瑞发布了2023年Q1财报，一季度收入预计下降26%到183亿美元，主要因为Comirnaty 和 Paxlovid的收入下滑，两款产品在一季度一共收入71亿美元，其中Comirnaty收入下滑75%，Paxlovid收入则增加了 28 亿美元。而如果不计算抗新冠产品Comirnaty 和 Paxlovid 的贡献，收入增长仅约5%。再看辉瑞已上市的产品更是危机四伏，安全性问题和黑框警告持续影响着辉瑞的重磅炸弹Xeljanz，一季度销售额2.37亿美元，同比下滑33%；3亿美元大单品舒普深在一季度虽然收入增长64%，但已经进入中国集采，前途未卜。身后是新冠产品带来的充沛现金流，眼前是除却新冠产品乏力增长的事实，辉瑞接下来的道路很清晰，通过“买买买”填充已经形成体系的商业运营模式，以寻得持续增长。不过辉瑞其实早已认知到抗新冠产品带来的高额增长就是南柯一梦，并在去年就做好了准备，一方面更明晰自身优势，布局了新的商业结构；另一方面对前两年抗新冠产品贡献的充沛现金流做出规划。去年第三季度，辉瑞进行了内部组织架构变革，建立了新的商业结构——以初级保健（主要为抗病毒产品）、专业护理（主要包括自免、罕见病类产品）以及抗肿瘤三大业务为主线，利用辉瑞的优势，未来也将围绕这三大业务开展新产品和新适应证的研发。手握充沛现金流，辉瑞先是在2022年以116亿美元收购了Biohaven获得了偏头痛药物Nurtec ODT，之后又以54亿美元收购了GBT获得了罕见血液病药物Oxbryta，两款产品在一季度分别贡献了1.67亿美元和7100万美元的收入。这些也仅仅是小试牛刀，一季度辉瑞又拟430亿美元并购ADC技术的元老级公司Seagen，直接“空降”MNC也竞争火热的ADC领域，未来希望通过辉瑞在抗肿瘤领域的商业化优势+Seagen的研发优势，重拾抗肿瘤领域霸业。同样在脱离新冠，回归主业的还有Moderna，由于新冠疫苗需求的下滑，一季度产品收入仅为18亿美元，同比下降69%，净利润更是下滑了97.8%。这样来看，Moderna似乎只是短暂地在TOP20里混了一下。Moderna在Q1财报中披露，未来将继续聚焦mRNA疗法和疫苗的开发，目前正在开展与Keytruda联合治疗黑色素瘤和肺癌的III期临床试验，未来还将推出6款呼吸道疫苗，预计到2027年年销售额将达到 80亿～150 亿美元。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐公司E眼 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

正文共：3374字 14图预计阅读时间：10分钟作者 | 辰公子文章来源 | 药时代公众号封面图来源 | 电影《食神》如果用一个比喻，形容阿斯利康刚刚终止的一款在研药物，那大概是：一位为了挑战马拉松而筹备多年的选手，上了赛场后，不负众望一路遥遥领先，结果在距离终点线还剩10米的时候摔了一跤，没站起来，然后被迫退赛了......这款药物代号为ALXN1840（以下简称“1840”），上一任持有者是罕见病巨头Alexion。2年多前，1840连同Alexion整个公司都被阿斯利康以390亿美元的巨资买走。尽管那笔并购的焦点被大多数人放在了C5补体抑制剂上，后者的代表依库珠单抗也成功在2022年拿下37亿美元的销售额，但Alexion庞大的管线还是有诸多待挖掘之处，1840正是其中之一。2023年2月9日，阿斯利康2022年财报透露，预计1840将在2023年下半年获批上市。毕竟在去年6月，该产品的就以3倍于标准治疗的效果完成了3期临床试验，让阿斯利康对其信心十足。然而就在2个多月后，在阿斯利康公布2023Q1业绩的时候，这款产品就从「即将获批上市」，变成了「被终止」。并给阿斯利康造成了2.44亿美元的减值。公告里给出的原因是：基于监管机构对3期关键试验和两项2期机制验证试验的反馈做出的决策。如果是因为一些小瑕疵，在收到CRL后重新申报上市并获批的情况也时有发生。那究竟是什么原因，让阿斯利康终止了一款只差“临门一脚”的药物？如果是一款从头错到尾的药，为什么又能做到3期临床，甚至做出积极结果？那些翘首以盼的患者们，又要等多少年，才能看到下一款带来希望的药物？“铜娃娃”的期待在弄清1840出了什么问题之前，我们先了解一下它的适应症——威尔逊病。威尔逊病学名“肝豆状核变性”，是一种常染色体隐性遗传病，因参与“铜代谢”的基因出了问题，无法正常排出过量的铜，导致“铜中毒”。临床上，患者多表现为肝脏疾病和神经系统疾病的症状，由于缺乏独特的指征，非常考验医生经验，误诊率很高。威尔逊病发病率约在万分之一到3万分之一之间，在小众疾病里属于发病率较高的。因此，尽管是一种罕见的遗传病，但威尔逊病却并非罕见病。为了便于理解，“铜娃娃”的概念于2011年出现，在中国，成为这类患者的代称。来源：电影《食神》威尔逊病的治疗药物大致分为两种，一种是可以“捕捉”体内多余的铜，与其螯合并一同被排出体外的铜螯合剂；另一种是抑制铜吸收的“锌化合物”。全球范围内，已上市的用于治疗威尔逊病的药物共有5款，其中有3款在国内上市。不过目前国内主流的治疗威尔逊病的药物并不是这些，而是二巯丙磺钠。这是一款1950年代上市的，用于治疗汞等重金属中毒的产品，后被发现可以治疗威尔逊病，属于老药新用，比二巯丁二钠和青霉胺的副作用小一些。因此，虽然没有适应症指导，临床上却很常用。但威尔逊病并没有引起科学界和制药界的足够重视。现有治疗药物全部来自上个世纪，大部分患者即便经过多年治疗还是会出现病情反复，且仍有难以抹去的副作用。目前的在研新药大部分在临床前，进入临床后期的除了基因疗法，便只有1840这一根独苗。1840是铜螯合剂的一种，在早期临床试验中展示出了极强的铜结合力，比其他的螯合剂强1万倍。“ALXN1840有望从根本上解决疾病带来的问题。”Alexion曾这样表示。到底错在哪1840其实也不是Alexion原研的产品，而是由一家名为Wilson的药企开发的。从名字上也能看出来，这家公司的成立，就是为了解决威尔逊病的问题。2018年4月11日，Alexion以8.55亿美元的金额并购了Wilson，将1840收入麾下。所以，这是一个转了2次手的药物。且药物在Wilson手上的时候，就已经启动了3期临床试验。那么临床试验出现问题也就不难理解了。这里也不卖关子，直接给结论：所有1840做的疗效相关的试验，在试验设计上都有问题。具体点说，所有试验都在终点设计上踏入了一个盲区，即：试验所测定的疗效结果，并不能真正反应疗效结果。再换句话说，Wilson的研究者们认为的疗效终点，实际上是替代终点。因此，无论临床结果做的多么惊艳，都不能证明药物是有用的！威尔逊病的特征是体内铜过量，但由于铜是存在一整条代谢途径的，因此处在不同代谢阶段的铜会以不同的形式存在。首先是肝铜，作为人体最大的代谢器官，肝脏是最先堆积过量铜的，这也是威尔逊病人最常出现肝脏疾病的原因。正常人体内过量的铜，会经过肝脏的处理后经过胆汁或粪便排出体外。接着是铜蓝蛋白结合铜（cNCC），铜蓝蛋白是体内运铜的货车，一个铜蓝蛋白能结合很多个铜原子，把肝脏里铜分销到身体的各个部位，相当一部分铜原子以接合铜的形式存在于体内。与之对应的是非铜蓝蛋白接合铜（dNCC），也就是游离铜，这些铜无处可去，就在血液里飘，飘到肾脏之后，会经过肾脏代谢，成为尿铜进入尿液，最后排出体外。由于排铜并非肾脏的本职工作，是替肝脏干的，长期干“兼职”谁都受不了，肾也受不了，因此，威尔逊病人也常发生肾脏疾病。威尔逊病患者的cNCC和dNCC含量都是超标的。这两个数值也是临床上常用的检测病情的指标。在3期临床FoCus研究里，共设定了1个主要终点和14个次要终点。主要终点为：治疗48周后，直接测量的dNCC变化——测的是游离铜。14个次要终点里，有5个是安全性终点；4个是测量评分表终点，应该是看患者的神经系统疾病症状改善；3个是cNCC变化，即结合铜的变化；另外两个，1个是响应率，1个是终末期肝病的评分。两个2期临床试验里，主要终点都是dNCC的变化，次要终点基本也都是评分表和dNCC、cNCC的变化。三个重要临床试验的终点，全部都是的测量游离铜和结合铜变化。但对患者来说，最致命的是那些藏在器官里的铜，游离铜和结合铜只是间接标准。打个比方，堆积了过量铜的脏器就好像是一个装满了水的气球。气球里的水太多，溢了出来流到了地上，你把地上的水擦的再干净，也不能说明，气球里没水了。怎么证明，患者体内器官里的铜，也减小了呢？再做个试验吧，根据阿斯利康2022年报，他们与FDA正在就1840做两个小型的验证性试验。样本量都不大，一个9人，一个31人。两个试验的终点分别为：患者体内每日铜平衡，以及，患者治疗48周后肝铜含量的变化。这个试验规模，说明FDA也没放在心上，你再补个试验把证据链补完，该批就批了。2个月后，阿斯利康终止了ALXN1840产品的开发。罕见病困局在早期进行的动物实验中，Wilson做了个更接近的研究。他们使用了威尔逊病的大鼠模型，对钼的代谢做了追踪。1840的通用名为双胆碱四硫代钼酸盐，所以钼代表了1840。在该实验里，健康大鼠体内有79%的钼经肾脏清除，7%由粪便排出；而在患病鼠体内，经肾脏清除的钼减小到了29%，粪便排泄率增加到了16%，且肝肾组织中的钼含量明显高于健康鼠。这个结果似乎印证了药物的作用机理：1840强效的铜结合性，捕捉了肝铜，并直接经由粪便排出体外，减小了尿铜量。但是实验结果只报告了168个小时的测量结果，并未进行长期验证。而且，都做到这一步了，为什么不顺便检测一下肝铜数呢？阿斯利康首席执行官 Pascal Soriot在媒体会上表示：“如果我们不能证明铜确实被清除了，那么就存在一种可能性，铜只是被重新分配到了其他组织中，而非排出体外。”1840有治疗价值吗？肯定是有的，次要终点里神经疾病症状的改善是真实存在的，但只能当成“大号锌剂”，对制药巨头们来说毫无意义，即便有1万倍的铜结合力。我们不知道，Wilson的研究者在试验设计上的纰漏是故意的还是不小心的，反正阿斯利康肯定是不想做了，从头梳理疾病机制、代谢路径，改良药物，再从1期临床一点点做上来，花费太大。没必要......“铜娃娃”们是幸运的，尽管身患罕见遗传病，但有药可治，甚至在控制得当的情况下，可以过上正常人的生活。“铜娃娃”们又是不幸的，对他们很重要的药物，在商业视角来看，却只剩一句：没必要。即便是已上市的治疗药物，也常有停产事件的发生。这也正是所有罕见病患者所面临的困局。做药很难，难到连患者都不奢求永远摆脱病魔，只希望能尽量不让其影响生活。做药很慢，慢到很多困扰人类上百年的疾病，依然能肆虐猖狂。做药很贵，贵到交易市场允许尚未盈利的生物科技公司IPO上市，减小筹钱的难度。向所有为罕见病药物问世做出过努力的人致敬！参考资料：1.阿斯利康官网、年报、季报2. 八点健闻 -《堪称最便宜罕见病特效药，它却停产了，上万患者陷入用药荒》3. 科学松鼠会-《孤儿中的“幸运儿”——Wilson's病》4. 铜娃娃-《铜娃娃：罕见病中的“幸运儿”》5. https://endpts.com/astrazeneca-cuts-alexions-phiii-wilson-disease-drug-takes-244m-writedown/6. https://clinicaltrials.gov/7.https://www.x-mol.com/paper/1213018771836571656?recommendPaper=8632668.其他公开资料2023年1月1日至今，~14笔中国新药出海交易横空出世，总金额高达上百亿美元！一时间，喜讯频传，令行业、企业和每一位同药振奋！曾经提出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的药时代团队再一次真切感受到：中国新药研发正当时！中国新药出海正当时！中国新药BD正当时！在这个BD如火如荼的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。药时代BD高阶研讨会火热报名中！