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点击上方“蓝字”关注我们吧！ 呼吸道合胞病毒（RSV）是儿童急性呼吸道感染的主要病因之一，暴露于包括香烟烟雾、颗粒物、苯、臭氧（O3）、一氧化碳（CO）或二氧化氮（NO2）在内的空气污染则可能增加RSV发病率和严重程度。世界卫生组织（WHO）已公布六种最重要的空气污染物清单，包括颗粒物≤直径10μm的颗粒物（PM10）、直径在0.1至2.5μm之间的颗粒物（PM2.5）、NO2、O3、二氧化硫（SO2）和CO。 目前关于RSV和空气污染的确切病理机制数据较少，主要结论集中在宿主抗病毒能力下降、促进病毒进入和病毒载量增加、病毒从主要感染细胞释放增加、炎症反应延长和/或加重（可能导致组织病理改变，粘液分泌增强和气道高反应（AHR）），其中最重要的共同机制之一似乎由氧化应激所介导。 N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为一种具有抗氧化和抗炎特性的粘液溶解药物，已广泛应用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张症、特发性肺纤维化等临床研究中。一篇发布在《International Journal of Molecular Sciences》（IF=4.9）的系统综述回顾现有文献以确定NAC在治疗RSV感染和空气污染中的分子作用机制[1]。 研究设计 研究者对Scopus、PubMed（Medline）和Cochrane数据库进行了系统的文献检索，检索数据库中1998年至2023年9月7日期间所有分析NAC在RSV感染或空气污染中的分子作用机制的原始研究。共检索出167项研究，去重后，根据摘要和标题排除了122项研究，阅读全文最后筛选出28项原始研究纳入系统综述。 研究结果 NAC可减少病毒进入 空气污染主要通过两种机制促进病毒进入： (1)损伤保护屏障（由于现有屏障受损或存在额外的运输通道）； (2)病毒吸附增加（由于细胞表面的变化促进病毒粘附，或RSV获得特殊毒力，从而促进其粘附到细胞表面或进入），但暂未发现关于RSV毒力增加的信息（图1）。 ①NAC可改善上皮屏障通透性 Smallcombe等人在人支气管上皮细胞和小鼠模型中证明，TiO2-NP通过破坏顶端连接复合物（AJC）和重塑细胞内细胞骨架肌动蛋白对AJC的锚定以增强RSV诱导的上皮屏障瓦解，使上皮变得“渗漏”，从而增强病毒感染。通过评估病毒降低滴度，NAC治疗减少了AJC分解，改善了上皮通透性，降低了RSV感染程度。 氧化应激在其中扮演着不容忽视的作用，研究发现共暴露于RSV和TiO2-NP后细胞内活性氧（ROS）水平迅速增加，并保持高水平长达36小时；Wen等人的研究证实暴露于TiO2-NP后过氧化氢酶（CAT）活性增加，ROS上调，许多细胞间隙和内皮层通透性增加，内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）表达降低，而NAC的使用逆转了氧化应激和间隙的形成，表明其在氧化应激中发挥关键作用。 ②NAC可抑制血清细胞间粘附分子1（ICAM-1）表达 ICAM-1是一种存在于多种细胞表面的糖蛋白，包括上皮细胞和内皮细胞、淋巴细胞和单核细胞，RSV感染诱导人内皮细胞上ICAM-1表达呈时间和剂量依赖性过度增加。 Mata等研究表明，在RSV培养的原代正常人支气管上皮细胞（NHBEC）中，使用NAC预处理可消除ICAM-1表达增加现象；Modestou等人发现香烟烟雾提取物抑制干扰素-γ（IFN-γ）诱导的人器官支气管上皮细胞（hTBE）中ICAM-1的表达，但NAC和谷胱甘肽单乙基酯（GSH-MEE）能够减轻这种抑制作用。 除ICAM-1外，空气污染还可能诱导其他表面分子表达：TiO2-NP诱导内皮细胞中ICAM-1、血管细胞间黏附分子1（VCAM-1）、血小板内皮细胞黏附分子（PECAM-1）和选择素（E和P）的表达，以及它们在单核细胞上的配体包括早期[E-选择素配体（sLex）和P-选择素配体（PSGL-1）]和晚期粘附分子[ICAM-1配体（LFA-1）、VCAM-1配体（VLA-4）和PECAM-1配体（αVβ3）]的受体表达，而NAC可抑制表面受体的表达。 ③NAC可阻断表皮生长因子受体（EGFR）磷酸化 RSV进入细胞的另一种机制涉及EGFR的磷酸化和激活以及与EGFR相关信号因子的级联反应（PI3K、PKC、Cdc42、PAK1和N-Wasp）。RSV与细胞表面结合即激活EGFR的磷酸化及其下游信号级联，通过微胞饮作用引起肌动蛋白重排和内吞。NAC可阻断人支气管上皮细胞（HBECS）中EGFR的磷酸化，从而阻止病毒的内吞作用并减少感染。 NAC可抑制病毒载量增加 病毒载量增加可能源于宿主抗病毒反应降低、感染开始后RSV释放加速（通过促进从主要感染细胞释放）或由于RSV获得异常毒力（图2）。 ①NAC可恢复抗病毒反应 人T细胞和自然杀伤（NK）细胞具有产生IFN-γ的能力，IFN-γ与其受体结合，并通过磷酸化Stat1导致Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路激活，二聚磷酸化的Stat1随后易位到细胞核并激活抗病毒基因。香烟烟雾提取物（CSE）抑制Stat1的磷酸化，并抑制IFN-γ介导的RSV mRNA和RSV蛋白表达降低，而使用NAC或GSH-MEE可恢复IFN-γ的抗病毒作用。 ②NAC可抑制病毒释放 在暴露于CSE和RSV的hTBE细胞中观察到较高的病毒载量似乎与香烟烟雾可能阻止RSV诱导的caspase激活有关。在受CSE和RSV侵袭的细胞中，坏死比凋亡更明显，这导致病毒从感染细胞中释放出来，而不是凋亡。 一系列实验表明，使用NAC和醛脱氢酶能够部分逆转上皮细胞从凋亡到坏死的转变，这表明ROS和丙烯醛在这一复杂系统中发挥了重要作用。细胞模型显示，无香烟烟雾暴露的RSV也会产生ROS，并激活蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶点（AMPK-MTOR）信号通路，从而诱导自噬，促进病毒感染。敲除自噬基因（如beclin1）或用AMPK抑制剂（化合物C）或NAC治疗能够抑制RSV复制，但化合物C仅能阻断自噬依赖性RSV复制，NAC则具有抑制自噬依赖性和自噬非依赖性途径的能力。 Zhou等人的研究将细胞凋亡标志物的评估与临床角度相结合，在126例老年慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中采用口服NAC、吸入硫酸特布他林和两者联合三种治疗方法。所有治疗方案均可降低Fas受体/凋亡抗原1（Fas/APO-1）和可溶性Fas（sFas）水平，改善氧化还原状态，即ROS降低、氧化应激指标丙二醛（MDA）降低，并伴有超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）升高，且两药合用效果最佳。 NAC可减轻过度的宿主反应 ①NAC可减轻过度的促炎反应 A． NAC可减少促炎趋化因子和细胞因子的产生 许多促炎趋化因子和细胞因子被认为与RSV感染和空气污染共同暴露后的强烈的免疫反应有关，具有广泛数据支持的包括白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的作用，以及在激活后调节的正常T细胞表达和分泌（RANTES）（图3）。 Lei Chi等人的研究证实了NAC的抗炎作用：NAC处理后细胞上清液中mRNA表达和细胞因子浓度（TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18）均显著降低；Mata等人的研究也表明NAC抑制IL-6、IL-8和TNF-α的表达；在苯并[a]芘引起的急性肺损伤小鼠模型中，NAC预处理能够减轻炎症反应，降低TNF-α、IL-6、MCP-1、MIP-2（巨噬细胞炎症蛋白2，Cxcl2）基因的表达。 B．NAC可降低NF-κB刺激作用 Carpenter证明了NAC抑制RSV诱导的趋化因子表达的方式与TNF-α不同，提示氧化还原敏感的NF-κB通路参与了IL-8、MCP-1和RANTES的诱导。 当HBEC（BEAS-2B）、正常人支气管上皮（NHBE）和COPD人支气管上皮（DHBE）细胞暴露于PM2.5后，NF-κB靶细胞因子的结合活性和分泌均表现出剂量依赖性增加。长时间暴露于PM2.5会导致核因子-红细胞2p45相关因子2（NRF2）信号通路部分失活，破坏线粒体氧化还原稳态。NRF2/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（KEAP-1）是抗氧化反应的关键调节因子，KEAP1释放NRF2导致其蛋白体降解，从而刺激包括血红素加氧酶1（HO1）基因在内的NRF2靶基因产生抗氧化作用。 Mata等人的研究描述了NAC作用诱导的抗氧化机制：感染RSV后第15天HO1表达下降，NAC预处理后HO1表达不仅恢复且升高。由于NRF2本身表现出复杂的时变反应，RSV感染后，总抗氧化状态（TAS）即细胞对氧化事件的反应能力下降，使用1mM NAC预处理恢复，使用10mM NAC预处理后增加。此外，NAC能够抑制NF-κB向细胞核的易位以及p38/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化以调节NRF2的表达。 IL-8和RANTES的产生均受柴油尾气颗粒诱导，p38/MAPK磷酸化在HBECs中起关键作用，NAC预处理不仅降低了p38 MAPK磷酸化酪氨酸和苏氨酸的数量，也因此降低了IL-8和RANTES的浓度。MAPK信号通路包括三个信号通路：细胞外信号相关激酶（ERK）、Jun氨基末端激酶（JNK）和p38，它们将信号从细胞膜传递到细胞核，Wang等人使用细胞（HBECs）和动物（小鼠）模型进行的一项研究表明，在暴露于颗粒物之前使用NAC预处理可阻断ERK、JNK和p38的磷酸化。 C．NAC可阻止或减少氧化应激 氧化应激在RSV和空气污染的相互作用中起着至关重要的作用，NAC可有效阻止或减少氧化应激的危害。RSV感染HBECs模型（BEAS-2B）显示，RSV诱导ROS和MDA的产生，SOD活性和细胞内还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值。NAC处理可抑制ROS和MDA的产生，提高SOD活性和GSH/GSSG比值，从而减弱RSV感染的病理效应。柴油尾气暴露的体外模型表明，NAC具有恢复细胞内GSH/GSSG比值、抵消脂质和蛋白质氧化、抑制氧化应激诱导的HO-1表达的能力。 在人体和动物模型中，颗粒物均可诱导ROS以剂量和时间依赖的方式产生，而NAC预处理能够阻断ROS的产生；缺氧-再氧化应激通过增加ROS的产生对人上皮细胞造成损伤，NAC可有效缓解该现象；此外，RSV感染会增加热休克70kDa蛋白6（HSPA6），而NAC可有效阻断HSPA6 mRNA和蛋白表达。 D．NAC可减轻病原相关分子模式（PAMP）激活带来的影响 toll样受体（TLRs）是膜结合的模式识别受体（PRRs），TLR3、TLR7、TLR8和TLR9识别特定的病毒基因组成分，并在病毒诱导的信号转导中发挥关键作用。Wang等人的研究证实了人肺上皮A549细胞中TLR3的激活与氧化应激之间存在相关性。 RSV感染细胞羟基自由基（·OH）和一氧化氮（NO）浓度升高，SOD总活性降低，NAC预处理可降低这些影响，并且·OH和NO水平均与RSV感染持续时间呈时间依赖性；在mRNA表达方面，RSV感染后TLR3和NF-κB上调，干扰素调节因子-3（IRF3）和超氧化物歧化酶1（SOD1）基因下调，NAC预处理可逆转mRNA和蛋白的表达模式，提示氧化应激可能在TLR3激活和炎症反应增强中起调节作用。 ②NAC可抑制过度的粘液分泌 RSV感染和空气污染（如香烟烟雾）可能增加粘液分泌，MUC5AC作为一种形成凝胶的粘蛋白，是人类粘液的主要成分之一，Mata等人的研究表明，NAC能够抑制粘蛋白基因MUC5AC的释放。 ③NAC可改善肺部结构异常 在慢性鼻窦炎或COPD等病理条件下，杯状细胞化生和MUC5AC表达增加，而香烟烟雾增强了病理反应，这主要是由EGFR通路介导的。Mata等人研究发现，感染RSV的NHBECs的纤毛阳性和β管蛋白阳性细胞数量下降，并伴有轴突基底体超微结构异常，而NAC能够以剂量依赖的方式抑制上调，恢复上皮功能；Lei Chi等人的研究也表明，在人HBECs（BEAS-2B细胞）中，NAC处理抑制了EGFR的磷酸化和MUC5AC的激活。 大鼠肺支气管肺泡灌洗（BAL）表现为高浓度环境颗粒引起的多形核白细胞内流，并伴有细支气管血管增厚、细支气管炎症和肺水肿等组织病理改变，NAC预处理逆转了多形核白细胞内流，动物无组织学变化。此外，NAC预处理可逆转小鼠肺部颗粒物诱导的PM沉积周围炎症细胞浸润，减少支气管肺泡灌洗液（BALF）中中性粒细胞和巨噬细胞数量，提高肺损伤评分。 ④NAC可减轻肺气肿 Cai等研究显示NAC可减轻吸烟致COPD大鼠晚期肺气肿，NAC处理大鼠的平均线性截距（MLI）和破坏指数（DI）均较低。重要的是，NAC降低了肺泡间隔细胞的凋亡指数（AI），逆转了血管内皮生长因子（VEGF）及其受体蛋白（VEGFR2）表达的下降，AI与VEGF水平呈负相关。苯并[a]芘引起的小鼠组织病理学改变包括气道壁增厚，MLI减少，DI增加，经NAC预处理后均有缓解，肺病理总评分均有改善。 另一种小鼠模型研究了臭氧诱导的COPD，并比较了NAC的预防和治疗作用，结果显示，暴露前给予NAC能够减少BAL和气道平滑肌（ASM）肿块中的巨噬细胞数量，而治疗性给药能够减少ASM肿块和凋亡细胞数量，但肺气肿不可逆。肺气肿的机制复杂，与基质金属蛋白酶（MMP）尤其是MMP-9和MMP-12相关，在颗粒物暴露模型中，NAC预处理后HBECs和BALF中MMP-9的表达和水平均降低。 ⑤NAC可减轻DNA损伤和衰老 氧化应激诱导DNA损伤，并可能引发细胞衰老（增殖停止），这已在RSV感染中得到证实。RSV感染后，ROS产生增加，DNA损伤和增殖阻滞标志物表达增加，而NAC可显著减少受损细胞核的数量，但其保护作用仅对新生DNA损伤灶有效，对先前存在的DNA损伤灶几乎无效。 各种空气污染物包括颗粒物（PM2.5、PM10）、NO或香烟烟雾对衰老和细胞衰老也有类似的影响，而氧化应激则是最合理的相互作用机制。Kang等人研究证实NAC预处理可逆转空气污染物对ROS生成和DNA断裂的影响，在防止DNA损伤和细胞衰老方面发挥保护作用。 NAC可降低气道高反应（AHR） 混合暴露于RSV和空气污染可导致RANTES、MCP-1和NGF水平升高，白血病抑制因子（LIF）水平降低，从而导致AHR，而上述研究证明了NAC在RSV暴露和空气污染暴露（分别为柴油排放和苯并芘）模型中降低RANTES和MCP-1水平的有效性，这可能进一步导致AHR降低或消失。 · 总结 · 本综述确定了NAC用于减轻RSV感染和空气污染影响的潜在分子机制，包括阻断病毒进入、降低病毒载量和过度的宿主反应（炎症反应增强、粘液分泌增加、AHR、DNA损伤和/或细胞衰老）等。未来应开展进一步研究以调查RSV感染期间NAC的作用，并重点关注NAC在最重要的六种空气污染物中发挥的分子机制。 参考文献 [1]Wrotek A, Badyda A, Jackowska T. Molecular Mechanisms of N-Acetylcysteine in RSV Infections and Air Pollution-Induced Alterations: A Scoping Review. Int J Mol Sci. 2024，25(11):6051.  提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

▎药明康德内容团队编辑 根据中国国家药监局（NMPA）官网批件信息，截至10月28日，本月有十多款新药获批上市，或获批新适应症，涉及癌症、HIV感染、“渐冻症”、乙肝、高胆固醇血症等治疗领域。其中，多款癌症新药的获批，为结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌患者带来了新的治疗选择。本文将根据公开资料介绍这些刚刚获批的癌症新药的基本信息。（*此处的新药定义为：NMPA受理号类型为X的药物，未统计生物类似药、改良型新药、疫苗） 图片来源：123RF 百时美施贵宝：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 作用机制：CTLA-4 + PD-1双免疫联合疗法 适应症：MSI-H/dMMR结直肠癌 10月14日，百时美施贵宝宣布其“双免疫联合疗法”纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的上市申请已获得NMPA批准，用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌患者。值得一提的是，百时美施贵宝在新闻稿中指出，这是该适应症在全球范围内首次获批。 伊匹木单抗是一款CTLA-4抗体，纳武利尤单抗是一款PD-1抑制剂。本次获批是基于CheckMate-8HW研究结果。与化疗相比，在一线治疗中，该双免疫联合疗法用于经中心实验室检测确认的MSI-H/dMMR表型的mCRC患者，降低了79%疾病进展或死亡风险。此外，双免疫联合疗法组的PFS改善从大约三个月时就开始出现，并贯穿始终。 第一三共/阿斯利康：注射用德曲妥珠单抗 作用机制：靶向HER2的ADC 适应症：非小细胞肺癌 10月14日，NMPA官网公示显示，注射用德曲妥珠单抗（Enhertu，优赫得）新适应症已经获得上市批准，用于治疗存在HER2 激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此次适应症获批是德曲妥珠单抗两年内在华获批的第四个适应症，也是首个肺癌适应症。 德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的ADC，由阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发。此次附条件获批是基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05 2期临床试验的积极结果。其中DESTINY-Lung05研究为针对中国肺癌患者治疗的研究，在既往经治HER2突变NSCLC中国患者中实现客观缓解率（ORR）近60%，疾病控制率（DCR）超过91%。 百济神州：替雷利珠单抗 作用机制：抗PD-1单抗 适应症：非小细胞肺癌新辅助+辅助免疫治疗 10月21日，百济神州宣布其PD-1抑制剂替雷利珠单抗新适应症上市申请获得NMPA批准，用于联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续本品单药辅助治疗，用于可切除的II期或IIIA期非小细胞肺癌患者的治疗。 本次获批是基于RATIONALE 315临床试验数据。与围术期安慰剂联合新辅助化疗相比，围术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗显著提高了主要病理学缓解率（MPR率）（56.2% vs 15.0%）和病理学完全缓解率（pCR率，40.7% vs 5.7%），并显著延长了无事件生存期（EFS），且已观察到总生存期（OS）显示良好的延长趋势。 强生：尼拉帕利阿比特龙片 作用机制：PARP抑制剂+雄激素抑制剂复方疗法 适应症：去势抵抗性前列腺癌 10月21日，强生（Johnson & Johnson）宣布其研发的尼拉帕利阿比特龙片的新药上市申请获得NMPA正式批准，用于联合泼尼松或泼尼松龙用于治疗携带胚系和/或体系BRCA基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者（mCRPC）。这是一款由PARP抑制剂尼拉帕利和雄激素生物合成抑制剂阿比特龙构成的复方疗法，它能够靶向mCRPC患者的两种致癌驱动因素——雄激素受体轴和BRCA1/2突变。 根据强生新闻稿介绍，经临床验证，尼拉帕利阿比特龙片联合泼尼松或泼尼松龙可显著延长BRCA1/2突变mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）。此外，与安慰剂相比，尼拉帕利还显示出总体生存（OS）改善的趋势，可显著延长至症状进展时间（TSP）和至细胞毒性化疗起始时间（TCC），同时并维持了患者的生活质量。 除了上述癌症新药，10月还有多款新药首次在中国获批上市，包括： 渤健（Biogen）的反义寡核苷酸（ASO）药物托夫生注射液获批，用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者； 君实生物研发的1类新药重组人源化抗PCSK9单抗昂戈瑞西单抗注射液获批上市，用于治疗原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者； 葛蓝新通制药的1类创新药甲磺酸普雷福韦片获批，用于治疗成人慢性乙型肝炎。 期待这些新药早日来到患者身边，为他们带来新的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局官网.Retrieved Oct 29，2024, From https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/zwfwpjfbzs/index.html [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

10月7日，2024年诺贝尔生理学或医学奖颁布给了Victor Ambros和Gary Ruvkun两位科学家，以表彰其发现了microRNA（简称miRNA）及其在转录后基因调控中的作用，并阐明了控制基因活动的基本原则。 图片来源：诺贝尔生理学或医学奖委员会  虽然，在此之前，大众对诺贝尔医学奖的猜测大多集中于glp-1等产业应用较广泛的领域，但其实miRNA无论是学术意义，还是现阶段的产业落地速度，都并不逊色于前者，而诺贝尔官方将医学奖颁给miRNA或许某种程度上也不失为对未来作为创新疗法的潜力认可。  那么，miRNA究竟是何方神圣，目前全球产业界的布局又推进至何种程度了呢？  获奖实至名归 miRNA参与人类1/3的基因调节  其实，在过去很长一段时间里，人们一直遵循的都是由佛朗西斯·克里克1958年提出的中心法则，即遗传信息必须从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，再由蛋白质执行各种生命功能。  而随着科学家对人类基因的探索愈发深入，人们却逐渐意识到RNA原来可以分为两种：一种是参与编码蛋白质的编码RNA，仅占全部RNA的2%左右；另一种则是不参与编码蛋白质的非编码RNA，占全部RNA的98%，而miRNA正是“非编码RNA”的主要代表之一。  miRNA在翻译过程中的作用不同于大多数同类，其主要执行的是监督、调节编码RNA与效应蛋白的作用，可以将其想象成工地里的“施工员”，几乎参与了所有的生物学功能，以至于人类近1/3的基因均由miRNA进行调节。  而也正是因此，miRNA在近20年里一直都是科学界的研究热点，期间全球各大期刊发布了不低于18万篇相关的科学研究文章，仅就连国内与之相关的研究论文也多达2万余篇，充分彰显了这个“新大陆”的辽阔与前景。  堪比siRNA miRNA趋势性同样明显  众所周知，在新药蓬勃发展的今天，小核酸药物被认为是将带来“除小分子药和抗体药之外的第三次制药浪潮”的关键，而对于目前的小核酸药物开发，目前主要的思路有三种：  可以针对细胞内的mRNA、非编码RNA（ncRNA）等，沉默抑制该基因的表达，以影响最终蛋白的表达，即RNA干扰疗法。 对于由蛋白缺乏导致的疾病，也可引入上调目标基因的表达，通过saRNA实现。 直接引入mRNA表达新的所需的蛋白，比如大家熟悉mRNA疫苗（所以说是子集） 。 其中，RNA干扰疗法是目前小核酸领域最受关注的存在，而其中除了熟知的siRNA外，miRNA也是该疗法中的主要构成之一。  只不过siRNA的研究进度更为靠前，其在抑制效率已足够优秀的情况下，miRNA就显得没那么亮眼了。但其实，miRNA与siRNA两者在很多方面均存在着较明显的差异点： 表1. siRNA与miRNA的主要区别点 分类 siRNA miRNA 体内作用 RNA干扰 RNA干扰 序列长度 21-23nt 19-25nt 结构 双链RNA 单链RNA 互补程度 完全互补 部分互补 来源 人工体外合成 内源 Dicer酶加工过程 对称加工 不对称加工 作用位置 任何部位 靶标基因3′-UTR区 作用方式 下调 上调+下调 靶标RNA数量 一对一 一对多 数据来源：公开数据来源 其中，miRNA对比siRNA在功能上的特定优势主要有三点，分别是：  可同时靶向多个基因，miRNA对序列的匹配要求不高，不需要像siRNA那样完全与目标基因匹配，因此原则上可以结合并抑制多种靶mRNA，以此形成庞大而复杂的调控网络。 靶点选择广泛，miRNA非编码RNA的特性导致其在靶点选择比ASO等疗法范围更广，理论上可治疗的疾病也更多。 多样化的调节方式，与单纯降低基因表达的siRNA不同，miRNA既可以下调也可以上调mRNA的表达水平。 因此，miRNA在原理上的成药空间并不低，只是受限于相关研究的不足，以及产业界对miRNA的认知不足，其领域内的发展速度较siRNA更为缓慢，但随着miRNA的基础研究水平上升，其与多种疾病的关联性被确定，未来其在肿瘤、心血管疾病、代谢性疾病（如糖尿病等）、免疫疾病、神经类疾病、传染病等领域，都有着极大的应用空间。  甚至已有不少创新Biotech企业开始布局。  三足鼎立 miRNA海外格局初成  虽然，原则上miRNA的发现时间不长，目前也并无任何一款相关新药上市，但其产业化落地速度却是极快，尤其是海外领域。  其中，基于miRNA的诊断方法应用最广泛，比如将miRNA用于肿瘤转移、肿瘤恶性程度，或肿瘤的早期诊断就是目前miRNA最被看重的板块，此外，循环miRNA也可以用于心血管疾病、肾病和神经退行性疾病的诊断等等。  排除miRNA在疾病诊断方面的广泛应用，如肿瘤转移、肿瘤恶性程度与肿瘤的早期诊断等，在miRNA作为药物治疗靶点方面，目前已有不少突破性进展，如利用基因编辑技术针对 miRNA 治疗疾病，目前已有多种经过临床试验的 miRNA 分子靶向药物面世。  统计miRNA领域全球在研新药，目前共有92项miRNA疗法在研，虽其中绝大部分管线尚处于临床前阶段，但仍有7款创新疗法率先进入临床，且初步展现出一定的临床优势，其中：  Causeway针对肱骨外上髁炎的CWT-001研究进展最快，已推进至临床II期。 Apic Bio的APB-102、UniQure的AMT-260与AMT-130目前已进入临床I/II期。 InteRNA针对实体瘤的INT-1B3处于临床I期。 JBT-miR2与APB-101处于临床申请阶段。 表2. 全球部分临床阶段的“miRNA”疗法（点击查看大图） 数据来源：公开数据来源  而其中，Causeway、Apic Bio与UniQure作为现阶段miRNA领域的技术三巨头，几乎占据了该领域绝大多数的技术推进力，未来也大概率将是MNC推进相关产业合作的首选。  miRNA先驱：UniQure UniQure于1998年在荷兰成立，其致力于治愈性基因疗法在肝脏代谢、中枢神经系统和心血管领域的开发应用，是基因治疗领域的先行者，同样也是miRNA领域的技术龙头之一。  目前，该企业全球员工超400人，经历多轮融资之后，已于美国纳斯达克成功上市，并且在资金与人才的双重助力之下，成功建立了独有的两大技术核心平台。  其中miQURETM技术是UniQure专有的下一代基因沉默平台，旨在降解致病基因，而不产生脱靶毒性，并通过继发性外泌体介导的递送诱导整个靶器官的沉默。  使用该技术设计的基因治疗候选药物结合了专有的治疗性miRNA，并通过AAV递送，能够提供持久的活性。在临床上展现出众多优势，如组织特异性的增强、细胞核基因的改善、未产生与miRNA或mRNA相关的不良影响等。  目前，UniQure共有5条miRNA相关管线，其中AMT-260与AMT-130的临床推进最为迅速，目前已进入了临床Ⅰ/Ⅱ期，是UniQure最核心的临床管线之一。  表3. UniQure共有5条miRNA相关管线 药品成分 研发机构 全球最高状态 全球适应症在研状态 疾病领域 项目最新进展时间 项目最新进展 AMT-260 UniQure biopharma，Corlieve Therapeutics 临床I/II期 临床I/II期: 颞叶癫痫发作 神经系统疾病 2023年11月15日 NCT06063850开始招募 AMT-130 UniQure biopharma 临床I/II期 临床I/II期: 亨廷顿舞蹈病 神经系统疾病，罕见病 2024年10月3日 NCT04120493招募完成 AMT-240 UniQure biopharma 临床前 临床前: 阿尔兹海默病 神经系统疾病，精神障碍疾病 2021年12月21日 阿尔兹海默病临床前 (进行中) AMT-161 UniQure biopharma 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 罕见病，骨骼肌肉系统疾病，神经系统疾病 2023年5月18日 肌萎缩侧索硬化症 AMT 150 UniQure biopharma 临床前 临床前: 脊髓小脑性共济失调 神经系统疾病，罕见病 2021年12月21日 脊髓小脑性共济失调临床前 (进行中) 数据来源：公开数据来源  AMT-260，是2016年UniQure收购Corlieve所获得的项目资产。作为一种拟用于治疗颞叶癫痫的AAV基因疗法，其采用了miRNA沉默技术来靶向抑制颞叶癫痫（TLE）患者海马体中异常表达的kainate受体，能有效地减少了皮质神经元中GluK2的表达。  在临床前数据显示，AMT-260能有效降低癫痫样活性和过度扩张，阻断患者异常放电。目前其关于内侧颞叶癫痫适应症的II期试验正在进行，计划将于2026年完成主要临床数据的收集。  AMT-130，是UniQure利用了其专有的miQURETM沉默技术设计的，由microRNA和载体AAV5组成，递送入脑后能够抑制突变亨廷顿蛋白的产生。  在一项AMT-130治疗亨廷顿舞蹈症I/II期临床试验低剂量队列中，AMT-130耐受性良好，未发生与AMT-130相关的严重不良事件，且MRI成像未显示任何具有临床意义的安全性信号。后续12月随访中，接受AMT-130治疗的患者在12个月时脑脊液中的神经丝轻链（NfL）接近基线，相较于对照组有较好改善。  miRNA黑马：Causeway 从数据上看，Causeway是现阶段全球领域miRNA疗法研究推进最快的企业之一，作为一家2017才成立的biotech企业，其致力于开发新型microRNA疗法，专注于常见的肌肉骨骼和年龄相关疾病，并始终相信miRNA疗法几乎有无限的治愈潜力。  其认为，递送是miRNA靶向技术用于治疗的主要障碍。虽然，肝脏是寡核苷酸疗法能够可靠递送的唯一器官。然而，一个值得注意的例外是局部递送，其拥有用药量小、有限的系统吸收、更高安全性与更低的商业化成本等诸多优势，这也是为何Causeway会选择肌肉骨骼和年龄相关疾病的根本原因。  目前，该公司管线进展最快的是CWT-001（临床Ⅱ期），是一种化学合成的microRNA-29a（miR29a）模拟物，针对肌腱病，在之前一项针对网球肘患者进行的1b期临床试验中，替诺米似乎安全且耐受性良好；一项具有疗效终点（肘关节功能、疼痛和肌腱再生）的多中心2期研究已于2023年夏季开始招募。 图片来源：Causeway官网  另外，据其公司官网数据显示，其miRNA管线中还有针对骨关节炎、皮肤老化的OsteoMiR与DermaMiR，有望继CWT-001之后，迅速进入临床阶段。  miRNA大拿：Apic Bio Apic Bio是一家创新型基因治疗公司，致力于推动罕见病的基因疗法发展。2017年由麻省大学医学院（UMMS）衍生而来，并于之后几年连续获得多次融资。  Apic Bio主打方向为腺相关病毒（AAV）基因疗法，核心管线主要有APB-102与APB-101等多款创新疗法，而在miRNA领域，现阶段Apic共有四款创新疗法涉及，其中APB-102推进最快，目前已处于临床Ⅰ/Ⅱ期，APB-101正处于临床申请阶段，CNS disease与APB-105则尚处于临床前阶段。 表4.  腺相关病毒（AAV）基因疗法 药品成分 研发机构 全球最高状态 全球适应症在研状态 疾病领域 项目最新进展时间 项目最新进展 APB-102 Apic Bio，UniQure biopharma 临床I/II期 临床I/II期: 肌萎缩侧索硬化症 罕见病，骨骼肌肉系统疾病，神经系统疾病 2024年08月1日 NCT06100276首例入组 APB-101 Apic Bio，UMass Chan Medical School（大学） 申请临床 申请临床: α-1抗胰蛋白酶缺乏症 消化系统疾病，呼吸系统疾病，罕见病 2021年12月2日 α-1抗胰蛋白酶缺乏症临床研究 (申请中) CNS disease(Apic Bio) Apic Bio 临床前 临床前: 中枢神经系统疾病 神经系统疾病 2021年12月2日 中枢神经系统疾病临床前 (进行中) APB-105 Apic Bio 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 罕见病，骨骼肌肉系统疾病，神经系统疾病 2021年12月2日 肌萎缩侧索硬化症临床前 (进行中) 数据来源：公开数据来源  作为Apic的 主打产品，APB-102是一款针对遗传性肌萎缩侧索硬化症（SOD1-ALS）的基因疗法，由重组AAVrh10载体表达组成，该载体表达微核糖核酸（miRNA），miRNA旨在敲低SOD1的表达，减缓或逆转有SOD1突变的患者的ALS进展。临床前概念性研究已经证明APB-102可抑制突变SOD1基因活性。  在SOD1-ALS小鼠模型的临床前研究表明，APB-102大大提高了患病小鼠的生存率。在啮齿类动物和非人灵长类动物中，在建议的临床剂量下，脊髓运动神经元的SOD1也有相关减少。APB-102已于2021年4月获批临床，并先后获得 FDA 的孤儿药和快速通道指定，Apic Bio预计将在今年下半年启动相关临床Ⅰ/Ⅱ期试验。  2023年1月23日，Apic Bio与UniQure达成合作，后者引进了Apic的APB-102，并成功获得了该药的开发和商业化权利。  继续观望 国内miRNA落地尚需时日  相较于国外，国内miRNA赛道发展相对更慢，布局企业主要的方向还主要集中于诊断方向，如觅瑞集团致力于miRNA及其他非编码RNA作为生物标志物的诊断产品创新及临床转化等。  至于miRNA治疗领域方面，国内现阶段相关管线基本尚处于临床前阶段，且绝大多数相关疗法均为国内大学、研究机构发起的研究，企业对该领域的兴趣存在较大的缺失，导致国内相关临床管线推进相对缓慢。  而如此差异的根本原因，主要是海内外新药研究的格局不同所致，就目前而言，国内新药产业仍多以fast follow为主，对于miRNA之类在海外没有明确临床数据验证的情况下，国内短期内的兴趣不会有所提升，也很难看到新玩家的加入。 表5.国内部分“miRNA疗法”涉及管线 药品成分 靶点 研发机构 全球最高状态 全球适应症在研状态 T-155 (云海生物) miR-155 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 脉络膜新生血管,免疫系统疾病 miR-22 (云海生物) miR-22 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 视神经疾病 miR-200c (复旦) HSPA9 复旦大学（大学） 临床前 临床前: 卵巢上皮癌 miR-708 NRAS 国立清华大学（大学） 临床前 临床前: 肿瘤 ARVN601 - 极目生物有限公司 临床前 临床前: 青光眼 AAV9-hSMN1-dual-amiR(纽欧申) SOD1 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 AAV therapy to treat C9orf72 HRE-caused ALS(纽欧申) C9orf72 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 T-155 (云海生物) miR-155 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 脉络膜新生血管,免疫系统疾病 miR-22 (云海生物) miR-22 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 视神经疾病 miR-200c (复旦) HSPA9 复旦大学（大学） 临床前 临床前: 卵巢上皮癌 miR-708 NRAS 国立清华大学（大学） 临床前 临床前: 肿瘤 ARVN601 - 极目生物有限公司 临床前 临床前: 青光眼 AAV9-hSMN1-dual-amiR(纽欧申) SOD1 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 AAV therapy to treat C9orf72 HRE-caused ALS(纽欧申) C9orf72 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 数据来源：公开数据来源  或许，在大多数国内企业看来，现阶段入局miRNA风险过大，无论是成药性，还是商业化可能都还存在较大的局限性，短期内很难看到较为明显的投资回报，与其不断试错，不如继续观望来得更稳健一点。  小结  显而易见，miRNA虽有诺奖加持，且也基本符合核酸药物引领产业变革的大势，但就目前而言，我们对其的了解仍相对早期，miRNA要成功走向产业化，仍有诸多研究与开发上的挑战。  在研究层面，疾病机制的突破、关键工艺合成技术、递送技术的革新、序列设计与优化、工艺工程放大等问题仍需全球各界一同努力。 在商业化层面，要想将该疗法推进至全球，单纯靠创新biotech企业明显不现实，过程中一定需要MNC与全球各地本土企业的加入。  只有兼顾成药性与商业化趋势之后，miRNA才算是迈出了成功的第一步。在不久的将来才有希望成为精准医疗领域的后起之秀，在小核酸领域绽放光芒，为医药产业带来一场全新的革命。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 弎 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦