Tofersen

Biogen announced Thursday that the European Commission has approved Qalsody (tofersen) to treat amyotrophic lateral sclerosis (ALS) associated with mutations in the SOD1 gene, which is estimated to represent about 2% of patients.The clearance, which was expected after the European Medicines Agency voiced its support for the SOD1-targeting antisense oligonucleotide in February, marks the second ALS treatment authorised in the EU along with Rilutek (riluzole) from Sanofi – and the first the first treatment targeting a genetic cause of ALS, according to the European Organisation for Professionals and People living with ALS.The approval was based on data from the Phase III VALOR trial, which showed that Qalsody reduced mean plasma neurofilament light chain (NfL), a marker of axonal injury and neurodegeneration, by 55% at week 28, compared with a 12% increase in patients who received placebo. The 108-patient study, however, missed the primary endpoint of improvement in the ALS Functional Ratings Scale-Revised total score. While Qalsody achieved a numerically higher mean change versus placebo, the results were not statistically significantThe European clearance comes a year after the FDA granted Qaslody accelerated approval in the same patient population. At the time, the US regulator said that the reductions in NfL were "reasonably likely to predict a clinical benefit in patients."

吃力，沙哑。渐冻症“斗士”蔡磊一开口，现场气氛仿佛凝固了3秒。说话要用尽力气、睡觉整夜要带呼吸机，无法站稳时刻需要人搀扶，这是正在与生命赛跑的蔡磊先生的近况。然而，即便如此，蔡磊先生依然保持每天16小时的工作强度，依然在为他人生的最后一次创业——攻克渐冻症拼尽全力。蔡磊先生在联合实验室签约仪式上致辞4月23日，在与中美瑞康成立“渐冻症（ALS）药物开发联合实验室”的签约仪式上，蔡磊先生进行了长达9分钟的致辞。他说：“在开发渐冻症药物方面，中国已经走在了前列。两年前，我们在临床前模型中看到了RAG-17令人震撼的疗效：RAG-17治疗的渐冻症小鼠模型存活了300多天。而当前最受关注的药物Tofersen治疗的同类小鼠模型中位生存期为205天，RAG-17的药效超过了目前世界领先药物的2-3倍。这给我们带来了非常大的希望。”蔡磊先生提及的RAG-17是由中美瑞康基于原创性中枢神经系统递送技术开发的一款RNA干扰（RNAi）疗法。2023年3月，RAG-17获得了美国FDA孤儿药资格认定，随后获临床试验许可；2024年5月，RAG-17正式在中国获批临床（国内首款获批临床的渐冻症RNAi疗法），成为目前全球唯一一款在中美均获批临床的渐冻症RNAi疗法。中美瑞康是“RNA激活领域的开拓者”。2006年，创始人李龙承博士与合作伙伴在PNAS杂志发表论文，全球首次揭示了人类细胞中存在小dsRNAs诱导转录激活的现象，并将该现象命名为“RNA activation”，即RNA激活（RNAa）。2017年，李龙承博士正式创办中美瑞康，聚焦以“RNA激活”技术为核心的创新药研发。曾经把全部精力都投入在RNAa疗法开发的中美瑞康，是从何时，出于怎样的考虑开始布局RNAi疗法的？在RNAi赛道玩家竞相布局“大病种”时，中美瑞康为何选择渐冻症这一“冷门赛道”？已位列全球第一梯队的RAG-17的开发有怎样不为人知的故事？中美瑞康联合蔡磊先生团队成立“渐冻症（ALS）药物开发联合实验室” 的机缘及目标是什么？近日，带着这些疑问，医药魔方Pro采访到了中美瑞康创始人、CEO李龙承博士及渐冻症“斗士”蔡磊先生。攻克CNS递送难题，打造全球首创SCADTM技术RAG-17的成功研发与中美瑞康自主研发的中枢神经系统递送技术——SCADTM密不可分，而该系统的开发要追溯到2019年。“最初开发SCADTM是为了解决公司RNA激活（RNAa）项目的中枢神经系统递送难题。2019年启动开发，2020年技术成形。”李龙承博士说道。SCADTM递送系统SCADTM的开发思路受到了“单链反义核酸自递送特性”的启发，即反义核酸局部给药后（如鞘内注射），无需递送系统，就能够达到良好的递送效果。基于这一特性，中美瑞康团队设想，能否将双链RNA（如saRNA、siRNA）缀合到单链反义核酸上来实现组织递送。“初步有了想法后，团队先找了一个已经成药的单链反义核酸与小激活RNA（saRNA）进行缀合，并惊喜地看到，这种创新的递送思路有一定的体内活性，表明这条路是行得通的。接着，我们建了一个库，设计了几百种被称为辅助寡核苷酸（ACO）的单链序列（改变长度、修饰、序列组成等），经过层层筛选，最终找到了一个活性最好的ACO，也最终形成了我们的SCADTM平台。”李龙承博士回忆道。为了测试SCADTM的递送活性，中美瑞康开发了一种小干扰RNA（siRNA），靶向在多种组织中广谱表达的基因SOD1，并发现SCADTM表现出令人惊喜的递送效果。李龙承博士解释说：“RNAi疗法与RNAa疗法机制相反，但组成都是双链RNA，因此递送系统的应用有很多共通之处。而之所以选择用递送siRNA来验证SCADTM技术，是因为相比saRNA, siRNA的开发及应用更加成熟。”在成功开发SCADTM系统之后，李龙承博士团队发现，他们用来验证SCADTM技术的SOD1是科学家们发现的第1个渐冻症（ALS）致病基因，在全球约占家族性ALS的20%和散发性ALS的1.2%，而在亚洲国家特别是中国，SOD1突变导致的家族性ALS的比例更高。全球有一半的SOD1突变患者在中国。开发靶向SOD1的RNAi疗法有望为攻克致命的ALS带来希望。有全球领先的创新技术，有清晰的生物学机制，有巨大且迫切的未满足临床需求，2020年9月，中美瑞康的第一个RNAi项目RAG-17（一款以SOD1为靶基因的双链siRNA，通过降低SOD1蛋白表达来治疗SOD1突变所致的ALS患者）就这样诞生了。联手蔡磊，推动全球领先的RNAi疗法从2020年9月立项，到2023年4月在IIT试验（NCT05903690）中首例患者给药，RAG-17仅花了2年多的时间。如此快的推进速度，离不开著名渐冻症（ALS）抗争者蔡磊先生的全力支持。据李龙承博士回忆，2022年4月，在媒体上看到蔡磊先生的事迹后深受感动，且立刻萌生了一个想法：找蔡磊合作。在给蔡磊团队微信公众号留言后的第3天，双方有了第一次线上沟通。2022年8月，李龙承博士与蔡磊先生在上海第一次见面，明确了合作意向。李龙承博士（左）及中美瑞康副总裁、首席战略官谢文凯博士（右）与蔡磊先生（中）首次约见李龙承博士介绍：“2022年4月，RAG-17项目进入IND-enabling研究，考虑到这是一款非常创新的疗法，我们希望在申报临床前能开展IIT研究。在蔡磊先生及团队的全方位帮助下，我们很快完成了一项关键的临床前药效学研究，并获得了结论性的药效学数据，之后蔡磊先生及团队进一步帮助我们积极对接临床资源和招募患者，并提供了宝贵的资金支持。”临床前研究显示，RAG-17在SOD1G93A模型小鼠中显出了优于Tofersen的药效（同等剂量下，中位生存期延长101天 vs 37天）。此外，RAG-17的临床前数据支持发病后给药，治疗显著改善了运动功能，延长了SOD1G93A突变小鼠模型生存期。值得一提的是，该结果为全球首次在该模型鼠中展现发病后治疗的效果。RAG-17的高效性和持久性也在食蟹猴体内得到了验证：鞘内给药在灵长类动物中的药理学活性持续至少2个月（Tofersen临床给药28天一次）。Tofersen及RAG-17治疗的SOD1G93A模型小鼠生存期对比目前，RAG-17的IIT研究已经完成所有受试者招募和治疗（n=6），初步结果显示出积极的疗效和良好的安全性。值得一提的是，在IIT研究中RAG-17已经实现多次给药，是目前全球唯一在人体实现多次给药的中枢神经系统RNAi药物。“目前，全球约有30万名患者正在与渐冻症抗争，我国预估现有病例10万左右，亟需药物研发突破。从来自患者的数据中，我们已经看到了RAG-17成药的可能性，如果成功获批，将给ALS患者带来巨大的福音。”李龙承博士说道。相信“相信的力量”，渐冻症终将被攻克渐冻症，也即肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），是一种由大脑和脊髓中的运动神经元死亡引起的致命神经退行性疾病，绝大多数患者在2-5年内死亡。近200年来，全球有1000多万人死于该疾病，我国每年新增渐冻症病例约2.3万人。目前，全球仅有4款药物获批，但疗效均不理想，因此，推动渐冻症药物研发迫在眉睫。知识卡：目前获批治疗渐冻症（ALS）的4款药物中，利鲁唑、依达拉奉疗效甚微；Relyvrio近期宣布III期研究未达主要终点，可能会撤市；2023年获FDA批准的Tofersen未达到运动能力的主要终点，FDA基于ALS神经元损伤相关的生物标志物的数据加速批准。事实上，除RAG-17外，在蔡磊先生的激励与推动下，借助已经在临床前和临床验证的SCADTM递送系统以及小核酸药物特有的可“复制”性，中美瑞康又新增两个ALS管线，针对不同的疾病靶点。近日，为加速渐冻症药物研发，中美瑞康与蔡磊先生创办的罕见病关爱平台渐愈互助之家共同成立的渐冻症（ALS）药物开发联合实验室正式启动。签约仪式上，蔡磊先生表示：“两年前，李龙承博士通过媒体了解到我们在竭尽全力推动渐冻症药物研发。他找到我们并表示，RNA干扰技术应该对渐冻症救治有很大希望。之后，我们迅速开展了临床前的动物实验。毫不夸张地说，目前RAG-17展现出了‘遥遥领先’的疗效。除了在临床前延长小鼠中位生存期方面展现出极大优势，在IIT研究中，目前患者反馈良好，内部掌握的初步情况来看，患者已经实现了病情基本稳定，可以说救治生命的目标可能实现，等待着进一步长期观察。尽管RAG-17目前针对一小部分SOD1突变ALS患者，但我们相信，聚沙成塔，汇涓成河，一步步的突破将带来攻克渐冻症的最终胜利。”除了潜在的疗效优势，由于RAG-17是国产创新药，因此如能成功上市，价格也将低于进口药（Tofersen今年引入中国，每年治疗费用近两百万元）。因此，不管是疗效，还是可及性，RAG-17都给渐冻症患者带来了诸多希望。“过去两年，创新药领域进入‘寒冬’，企业发展面临极大挑战。在已有多条管线推进的情况下，李龙承博士还毅然带领中美瑞康，投入数千万元，用于极具挑战性的渐冻症药物的研发和推进，这是非常令人敬佩的决定。”蔡磊先生补充道。RAG-17的顺利推进充分体现了蔡磊先生对改变渐冻症患者无药可医的现状产生的巨大推动作用。而对于此次成立联合实验室，李龙承博士表示，这不仅是双方团队合作的深化，更是对科学、对生命、对希望的一次深刻追求。他说：“我们希望能够充分利用双方各自的优势，进一步加速渐冻症药物研发。其中，蔡磊先生团队的优势包括世界最大的渐冻症患者科研平台（链接了约一万五千名患者）、患者资源（患者招募的效率可以到达传统临床试验招募速度的10倍以上）、成熟的动物实验基地、临床资源等：中美瑞康的优势则包括积累多年的小核酸药物开发体系及全球领先的CNS递送平台SCADTM，可以灵活针对不同患者的发病机制快速‘复制’小核酸药物的开发。我们的目标非常明确：为渐冻症患者开发更有效的疗法，改善患者的生存质量，挽救更多的患者生命，直到找到治愈这一绝症的药物。”RNAi火热，但我们走一条不一样的路RNAi疗法是当前新药研发的热门赛道，据医药魔方NextPharma®数据库，截至2024年5月28日，全球有超580个项目在研，6款产品上市。随着制药巨头争相入局，RNAi赛道势头火热的同时竞争也愈发激烈。而作为全球RNA激活（RNAa）领域的先驱企业，中美瑞康如何下RNAi这一盘棋，李龙承博士分享了他的思考。他说：“相比尚未成药的RNA激活（RNAa）疗法，RNAi疗法的确有更高的确定性。可能很多人看到我们大力推RNAi项目，会觉得我们是在蹭RNAi赛道这两年的热度，但事实并非如此。RAG-17项目诞生于2020年，彼时RNAi赛道尚未有今天这般火热。从RAG-17开始，中美瑞康的RNAi管线主要围绕中枢神经系统（CNS）疾病进行布局，背后原因，除了受SCADTM递送特性的影响，还秉承了中美瑞康始终坚持的“高度创新、高度差异化”战略。全球范围来看，各大公司对RNAi疗法的布局主要还是集中在肝脏靶点（基于GalNac这一成熟的递送系统），国内也有很多企业在这一赛道进行了类似的布局，并很快进入了临床。但不可忽视的是，针对肝脏一些靶点的RNAi疗法的竞争已经非常激烈了，未来可能会成为一片红海。而基于独有的递送技术平台开发治疗CNS疾病的RNAi疗法是一条差异化的道路。RNAi与RNAa虽然机制相反，但开发有很多共通之处，如序列的设计、合成、生产、递送系统的开发及应用等。因此，在RNA激活（RNAa）疗法开发方面的多年积累也是支撑我们在这条道路上前进的底气。”小核酸药物一个最大的优势是模块化设计，只要筛选到活性好的双链RNA（saRNA、siRNA），再结合递送系统就能进行体内测试。因此，一个项目的成功，可以很快复制到针对其它靶点的另一个项目上。目前，中美瑞康已有5个管线项目使用了SCADTM系统，除了进展最快的RAG-17，还包括ALS项目RAG-19、RAG-21以及治疗阿尔茨海默病的RNAi项目RAG-22等。值得一提的是，中美瑞康仍在不断迭代SCADTM系统，一方面希望能够获得更长久的体内药效，实现半年给药一次；另一方面，希望能实现在其他组织的高效递送。据悉，目前团队已验证SCADTM可以通过吸入给药达到良好的肺部递送，也能够通过关节腔注射进行给药，公司正在推动相关管线的立项。“就RNAi和RNAa两项技术来说，前者已有多款产品获批上市，药物开发路径已经走通，因此相对来说风险更低；后者的开发存在不确定性，可能需要解决一些意想不到的问题，而一旦成药，将开启一个全新的成药技术平台，可能为多种疾病的治疗带来变革。在当前的市场环境中，biotech必须去平衡风险（短期生存）和价值（长期发展），我们当前的决策是‘两条腿’同时往前迈进。可喜的是，目前我们的‘两条腿’都往前迈了一大步，除了RNAi项目RAG-17已在中美获批临床，近期，我们的首款RNAa 药物RAG-01（一款首创的特异性靶向激活肿瘤抑制基因p21的RNAa药物，适应症为非肌层浸润性膀胱癌）IND申请已获美国FDA批准，随后还获得了FDA的快速通道认定（Fast Track Designation, FTD）。这是FDA历史上首次将快速通道认定授予一款RNAa药物。这是中美瑞康的里程碑，也是全球RNA激活领域的重要进展。今年4月，RAG-01已在澳大利亚完成首次人体试验的首例受试者给药，截至目前已有3例患者完成给药，且均显示出良好的安全性。”李龙承博士补充道。采访结束后，走出中美瑞康，回顾3年来两次对话李龙承博士，感触最深的是，无论是致力于开启RNA激活治疗时代，还是在势头正劲的RNA干扰赛道选择“攻克渐冻症”这条不一样的路，李龙承博士“以科学为根基，以创新为支点，做有价值的创新药”的初心始终未变。尽管全身心投入创业已有7年，但在李龙承博士身上，科学家精神依旧闪耀。“做新药研发的科学家，都是英雄。”这是采访当天现场摄影师不经意说出的一句话。以此，送给蔡磊先生，送给李龙承博士，送给每一位“新药研发人”。采访后记：“您眼中，蔡磊先生是一个怎样的人？”“他无疑是一个伟大的人。”李龙承博士简洁有力地回答道。读蔡磊先生《相信》一书时，有两句话一直令我既敬佩又伤感。书中写道：“我大概率等不到药了，但希望能让以后的患者有更多的希望。”、“虽然我这个故事的结局不一定圆满，但相信未来别人的故事一定会圆满。”目前蔡磊先生身体已经进入渐冻症晚期，但在上个月的央视采访中，他一如既往地斗志昂扬，他说：“我还是期待那一天，在我倒下之前，干掉渐冻症！”这正是蔡磊先生带给很多人的“纵使不敌，也绝不屈服”的精神。“有位资深神经系统科学家说，蔡磊先生把渐冻症药物研发向前推进了10年时间。相信再过几年，我们将能看到蔡磊先生所带来的突破性改变。”李龙承博士说道。- 上下滑动查看参考资料 - [1]https://www.amylyx.com/news/amylyx-pharmaceuticals-announces-topline-results-from-global-phase-3-phoenix-trial-of-amx0035-in-als[2]https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-qalsody-tofersen-as-the-first-treatment-targeting-a-genetic-cause-of-als-301807576.html[3]https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-qalsody-tofersen-as-the-first-treatment-targeting-a-genetic-cause-of-als-301807576.html[4]https://mp.weixin.qq.com/s/yOrMeBQo4Pgl-MZ49Slcdg[5]https://mp.weixin.qq.com/s/vDjIRSJVhTPNfMsCy3U-Yg[6]《相信》（p10,59,76,103,125,185,223,228,229）Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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