Tofersen

Ionis原名为Isis Pharmaceuticals，成立于1989年，总部位于美国加州，截至2024年，已有7个Ionis开发的反义寡核苷酸（ASO）药物获得了国际权威监管机构的批准，其创始人Stanley T. Crooke还获得了2022年的盖伦（Galien）奖。作为治疗赛道的开辟者和集大成者，Ionis的发家历程是ASO技术迭代和行业变迁过程的缩影，从Ionis的发家历程中，不仅可以看到先驱者的艰辛，也能看到成功biotech必备的坚持与不懈。 一、先驱者的苦恼 Crooke毕业于贝勒医学院，是一名医生和药学家，在创业之前已是史克贝克曼公司的高管。在一次偶然的机会中，Crooke接触到一种名为“反义”的“小众”技术——一种通过增强人体免疫反应和抑制致病蛋白表达来寻找和验证药物靶点的新方法。他认为该技术可能为一些缺乏治疗选择的疑难杂症带来全新的疗法，而且相比传统的小分子药物，以RNA为中心的反义技术将使药物研发更快、更精准、更安全可控。1989年初，44岁的Crooke筹集500万美元在加州组建了Isis Pharmaceuticals。 1978年，Zamecnik、Stephenson等人合成了一条可与肉瘤病毒基因相互配对的短链RNA，并成功阻止了病毒的复制。这开启了一条全新的治疗路径，即“反义”疗法。简单来说，这是一类可与信使RNA（mRNA）或病毒RNA相互配对、并阻断基因表达的RNA或单链DNA片段。由于早期的ASO生物学活性较低而毒性较高，且当时被人们所认知、可干预的靶点非常少，在很长的一段时间里，ASO一直被视为冷门技术。为了提升ASO的稳定性，降低毒性，科学家进行了大量的化学修饰和跨膜递送研究。80年代后期，第一代ASO修饰技术趋于成熟，RNAse H的作用机制逐渐被阐明，加之“人类基因组计划”的提出，也为这种技术新增了更多的想象空间。除了Ionis，吉利德在80年代也布局了这种技术。 起初，Ionis的技术开发非常顺利，很快就确定了ASO的最佳核苷酸链长度。在成立之后的第二年，Ionis成功确定了多个候选药物，ISIS-3521和ISIS-5132还与汽巴嘉基建立了合作，ISIS-2922与卫材建立了合作。1991年4月，Ionis挂牌上市，并在随后不久，又与Kaketsuken建立了合作。这些合作让Ionis在1992年的营业收入达到了852万美元。1993年，Ionis取得了重大进展，不仅首次证实了ASO的体外活性，还将ISIS-2922推上了临床试验，并成功构建了2′MOE gapmer——二代ASO修饰技术。 90年代初期是美国biotech行业的投资低谷，融资非常困难，而Ionis的资金链也非常紧张。直到1995年，勃林格殷格翰（BI）与Ionis达成了合作协议，除了技术合作，BI还进行了股权投资，Ionis的财务状况才有所缓解。然而，随着临床试验项目的增加，Ionis的净亏损幅度也在逐年加大，到1996年时，Ionis已累计净亏损1.23亿美元，不过此时的Ionis已经建立起7个项目的研发管线，其中进展最快的项目ISIS-2922（Fomivirsen），已经推进到了三期临床试验。 为了缓解资金压力，Ionis四处找合作，到处股权融资，并将fomivirsen的销售权益授权给了汽巴嘉基的子公司视康（CIBA Vision）。1998年8月，FDA批准fomivirsen（Vitravene）用于艾滋病患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎治疗，这让长期在黑暗中摸索的Ionis看到了一线光明。同年底，吉利德放弃了ASO的研发，并将相关的技术专利打包卖给了Ionis。虽然Vitravene的获批为Ionis带来了少量的里程碑付款，但巨大的研发投入和收购吉利德专利让其净亏损4300万美元，财务报表也出现了上市以来的首次“资不抵债”，净资产为-419万美元。 二、转瞬即逝的成功 Vitravene的获批让Ionis在漫长的黑暗中看到一丝光明，但注定是一个刚上市就要被淘汰的药物。一则随着抗逆转录病毒药物的大量出现和鸡尾酒疗法的问世，艾滋病已有了很好的控制，CMV的治疗需求大幅减少；二则FDA在同一时期还批准了多个药物，而且fomivirsen仅限用于二线治疗，适用患者群更是少之又少；三则fomivirsen本身存在缺陷——fomivirsen是基于一代ASO技术（基于RNase H1的机制）开发的产品，半衰期短而且只能局部用药——开发者只能将给药方式设计为极其复杂的玻璃体内注射，而且必须两周给药一次，患者也非常痛苦。鉴于诸多不利因素，fomivirsen相对西德福韦、更昔洛韦等产品毫无竞争力，很快就被市场淘汰。 在fomivirsen失败后，Ionis将重心放在了ASO二代修饰技术的产品开发。2000年以后，ASO的热度高涨，Ionis又收获了多个客户，Crooke相继与默沙东、阿斯利康、雅培、Elan、安万特、罗氏、强生、辉瑞等制药巨头签下了合作协议，2001年的营业收入首次突破了5000万美元。受此影响，Ionis的股价在2002年创下了一个历史性的小高峰，但噩耗很快又传来——aprenocarsen和alicaforsen的三期临床试验都未能达到终点——Ionis的股价再次步入低谷，巨大的亏损也让该公司再次出现了资不抵债，2004年的净资产为-7200万美元。 为了维持生存，Ionis调整了战略，加大了对外合作，减少了独立开发项目的比例。这不仅有效地增加了收入来源，还降低了临床试验支出，降低了项目开发失败为公司带来的运营风险。在此后的多年里，Ionis都坚守着类似的战略。 2005年以后，行业里多个前沿性项目相继开发失败，ASO的研究热度大幅降低，Ionis的合作收入也明显下降。2007年，ISIS-301012（mipomersen）进入了三期临床试验，而持续的亏损又让Ionis再次面临“资不抵债”。为了维持生计，Ionis将子公司Ibis Biosciences卖给了雅培，将mipomersen的商业化权益授权给了Genzyme。Ibis是Ionis的基因研究业务，旗下有一种可用于临床诊断的T5000生物传感器系统。两次出售Ibis的股权让Ionis共获得2.1亿美元的收入，而转让mipomersen的权益让Ionis获得了1.75亿美元的授权费+1.5亿美元的股权投资。两笔交易让Ionis暂时地度过了危机，而且实现了成立21年来的首次盈利。 四、屡败屡战 2001年，fomivirsen撤市，随后的两三年里，aprenocarsen和alicaforsen又相继开发失败，不仅Ionis出现了资不抵债，合作伙伴也遭受了巨大的损失。因为项目的失败，ASO的前途受到了质疑，行业也逐渐转冷。Ionis并没有因此气馁，而是选择屡败屡战。 Ionis在2000年布局了心血管疾病的治疗，但与当时火热的小分子药物不同，Ionis瞄准的是小分子药物不能解决的罕见病。首个项目ISIS-301012在2003年启动了临床试验，这是一种靶向与载脂蛋白B-100（apoB-100）的药物。ISIS-301012也是Ionis首个使用第二代修饰技术（2′-MOE Gapmer修饰）开发的ASO，相比第一代修饰技术开发的产品，第二代修饰技术赋予了ASO更高的靶点亲和力和更强的核酸酶抗性，而且Gapmer能激活细胞内RNAse H1，引发对所结合靶mRNA的裂解。 2004年，Ionis的研究领域又拓展至中枢神经系统，首个项目ISIS-SOD1Rx（tofersen）在2008年进入了临床试验，适应症是肌萎缩侧索硬化症（ALS）。为了缓解拮据的财务状况，Ionis将其授权给了Genzyme。ISIS-SMNRx（nusinersen）是第二个药物，在2011年进入了临床试验，适应症是进行性脊髓性肌萎缩症（SMA），随后不久，该项目被授权给了百健艾迪（现为渤健）。 2010年，Ionis开始使用2.5代化学修饰技术开发药物，这种技术不仅有望大幅提升药效，还有望实现口服化给药。随着技术的逐渐成熟和治疗领域的不断拓宽，Ionis的研发管线数量快速增长。由于Ionis在战略上坚持对外合作——利用专业特长发现和开发药物，开发到价值拐点就授权出去，手中仅保留少量的权益——2010年以后，营业收入出现了明显的上涨。虽然合作经费的增加让公司财务状况得到一定的改善，但依然改变不了持续亏损的境地。2013年1月，FDA批准mipomersen（Kynamro）用于治疗纯合子家族性的高胆固醇血症 (HoFH)。虽然Ionis对该产品寄语了厚望，但这又是一个商业化失败的药物。一方面，因为引发转氨酶升高、脂肪肝等严重不良反应而被FDA加黑框警告，另一方面，Kynamro刚获批两年，赛诺菲（2011年收购Genzyme）的PCSK9抑制剂也批准上市了，而且疗效相比Kynamro有一定的优势。最终，赛诺菲终止了合作协议，Ionis仅获得约5000万美元的里程碑付款。 四、风雨后的彩虹 由于mipomersen的获批，Ionis的股价大幅上涨，虽然该产品因商业化失败而被赛诺菲退回，但该公司的2.5代ASO修饰技术已趋于成熟，加之2014年新开发成功的配体偶联反义药物技术(ligand-conjugated antisense, LICA) 可大幅提升药物的组织靶向性，因此，mipomersen的商业化失败并未给Ionis的股价带来致命的影响。2016年底，FDA批准了该公司与渤健联合研发的nusinersen（Spinraza）。由于nusinersen的成功，渤健又签下了多个项目的合作协议，其中还包括被赛诺菲退回的tofersen，该项目最终在2023年获得了FDA批准。 Nusinersen并未像前两个药物那样昙花一现，而是销售额快速增长，仅在上市后的第二个完整财年（2018），销售额就突破了10亿美元，Ionis也因此实现了盈利。此后不久，Ionis又迎来了第四个药物Tegsedi（inotersen）和第五个药物Waylivra（volanesorsen），2019年的营业收入和净利润分别达到了11.23亿美元和3.03亿美元。在一切形势利好的情况下，Ionis市值达到历史最高点，一度超过了80亿美元。 随着技术的不断成熟和财务能力的逐渐提升，Ionis在战略上开始强调最大比例保留项目的商业化权益，强调产品组合建设，并大幅增加了研发管线投资。小核酸药物的研发不同于传统小分子，主要是平台化技术，只要确定了治病基因、拥有先进的化学修饰技术和递送技术，很快就能获得新项目。随着项目数量的快速增加，Ionis的研发投入飞速上涨，2022年-2024年的研发支出更是超过了营业收入，这导致了该公司尚未抹平的历史累计亏损再一次拉大。 2020年之后，由于Ionis“不惜血本”地投资研发，进入三期临床试验的项目达到了10个，但投资人似乎并不买账。一则Tegsedi和Waylivra的商业化效果不理想，两大产品的销售额都未超过1亿美元，加之nusinersen的销售额因竞争加剧而快速下滑，Ionis的营收压力较大；二则大规模地投资研发，让企业再次陷入持续亏损，投资者在短期内得不到回报；三则随着技术的逐渐成熟，新进入的企业越来越多，各自建立起了特色的化学修饰技术和递送技术平台，Ionis将面临激烈的竞争；四则小干扰RNA逐渐发展成熟，而且在部分适应症和部分靶点上表现出更优越的性能，资本市场已明显地往该领域倾斜。 五、Ionis带来的启示 据文献报道，目前人类药物（小分子或蛋白质）干预的靶点主要是蛋白质，而人类仅有1.5%的基因组可编码蛋白质，且在人体两万多种蛋白质中，仅有10%-15%与疾病相关。不仅如此，大部分相关蛋白还不具备成药性，所以可成药的靶点非常少。截至2018年上市的全部药物，仅可与不足700个基因组发生相互作用，仅占人类基因组的0.05%。如果绕开蛋白质，直接干预基因，可开发的靶点数量有望提升几个数量级。而随着ASO和siRNA技术的不断成熟，人类将能够直接干预核酸上的靶点，创新药研发的瓶颈将得到突破。 然而任何新技术都有一个漫长的发展过程，企业在赛道布局时，不仅要注重技术的发展前景、商业价值，还要关注技术的发展速度和成熟度。布局太早则技术开发时间漫长，难免长期持续亏损——Ionis的亏损长达30多年，累计亏损额度超过了20亿美元，而布局太晚则赛道拥挤，商业价值有限，甚至还将面临未上市或刚上市就被淘汰的境地——Ionis的多个药物就因此而商业化失败。 此外，从Ionis的发家过程中，我们看到了成功创办一家biotech公司的艰辛。这不仅要求创始人有敏锐的眼光和强大的融资能力，还要求有不畏失败、屡败屡战的精神。Ionis多次因项目开发失败而资不抵债，创始人也饱受质疑，但通过拉合作、授权产品、出售股东权益等方式一次次挺了过来。30多年的创业生涯让Crooke从“不惑”到“耄耋”，虽没有赚得盆满钵满，但收获了有“生物技术领域诺贝尔奖”之称的盖伦奖。 本文节选自新版《跨国药企成功启示录》，任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88 药事纵横征稿启事

2024年11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals与Sarepta Therapeutics达成合作协议，合作范围覆盖5款临床阶段和2款临床前管线，以及针对罕见病、遗传性肌肉疾病、CNS、肺部疾病开发最多6个靶点的siRNA药物。 根据合作协议，Arrowhead公司将获得5亿美元的预付款和3.25亿美元的股权投资。此外，在接下来的5年里，公司还将收到2.5亿美元的额外款项。Arrowhead公司还将获得3亿美元与近期临床试验入组相关的里程碑付款，以及高达103亿美元的额外里程碑付款（每个项目可达17.2亿美元），并且将享有一定比例的销售收入分成。 小核酸药物类型主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。 小核酸药物有许多优点，比如：它们能够针对特定的基因序列进行干预，具有高度的特异性，这使得该类药物可以精准地治疗疾病，减少副作用；作用机制相对明确，开发过程中可以利用现有的生物技术和平台，因此开发周期相对较短；可以针对多种疾病进行治疗，包括遗传性疾病、肿瘤、感染性疾病、神经系统疾病等；由于小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性；不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，有望攻克尚无药物治疗的遗传疾病和其他难治疾病。 近年来，小核酸药物被很多研究机构或业内人士认为是继小分子药物、抗体药物之后引领现代新药研发的第三次浪潮。 据PDB数据库统计，小核酸药物2023全球制剂销售额TOP 10的产品中，美国Alnylam公司的SiRNA产品几乎占据半壁江山。其次，美国Ionis公司的ASO产品也占据两席。从销售额角度看，只有诺西那生钠注射液2023年全球销售额超过10亿美元，成为“重磅炸弹”产品。 表：小核酸药物2023全球制剂销售额TOP 10 来源：PDB数据库，全球制剂销售 此外，TOP 10产品中目前有两款在国内获批上市。 2016年12月，渤健开发的反义寡核苷酸（ASO）类药物诺西那生钠注射液（Nusinersen Sodium，商品名Spinraza）获FDA批准上市，成为全球首个脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药物。SMA是一种常染色体隐性遗传性神经肌肉罕见病，以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。SMA是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一，不同人群中的致病基因携带频率在1/40~1/50，新生儿的发病率约为1/10000。 2018年，诺西那生钠进入我国《第一批临床急需境外新药名单》。2019年4月，诺西那生钠注射液在我国获批上市，成为国内首款获批上市的ASO类药物。然而，一针70万元的天价让患者望而却步。 2021年医保谈判中，诺西那生钠价格从一针70万元砍至3.3万元，降价幅度高达95%，最终进入医保药品目录，惠及更多SMA患者。据PDB数据库显示，诺西那生钠进入医保目录后迅速放量，2022年在我国销售额达到7.57亿元，2023年略有下降为5.8亿元。 图：诺西那生钠注射液国内销售额 来源：PDB数据库，国内全渠道放大 2022年10月，国家药监局发布关于《仿制药参比制剂目录（第六十一批）》的通告（2022年第52号），将诺西那生钠注射液列入了参比制剂目录，为制药企业提供了高质量仿制指引。 2024年9月5日，国家药品审评中心网站显示，重庆药友制药有限责任公司提交了诺西那生钠注射液的4类仿制上市申请，成为该产品国内首家申报企业。未来随着仿制药的获批上市，诺西那生钠注射液的价格将进一步降低。 图：诺西那生钠注射液药品注册申报信息 来源：CDE官网 实际上，越来越多的药企的研发方向逐渐从罕见病向慢性病过渡。小核酸药物通过其独特的作用机制、先进的递送系统和有效的化学修饰，实现了长效给药，提高了患者的依从性和治疗效果。 2023年8月22日，诺华/Alnylam开发的全球首款且唯一一款siRNA超长效降脂药物英克司兰Inclisiran（Leqvio）在中国获批上市。英克司兰是Alnylam基于其递送系统GalNAc研发设计的一款靶向PCSK9的siRNA基因疗法，最初于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得FDA批准上市。该药的用法为皮下注射，首次注射后，3个月再次注射，之后每6个月一次，一年仅用两次，这种给药频率大大提高药患者的依从性。 英克司兰注射液通过N-乙酰氨基半乳糖（GalNAc）修饰的递送系统，可以实现肝脏靶向性递送。GalNAc与肝脏实质细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）高亲和力结合，引导药物进入肝脏细胞，并在细胞内形成内涵体，缓慢释放药物，从而实现长效降脂作用。 据PDB数据库统计，2024年H1，英克司兰注射液在我国的销售额约为2840万元。目前，英克司兰每针9988元，推荐皮下注射给药，一年两针的总治疗费用不超过2万元。英克司兰已参加2024国家医保谈判，国家医保局将于11月28日（明天）上午十时在国家医保局召开2024年国家医保药品目录调整新闻发布会，谈判结果即将出炉。 图：英克司兰钠注射液国内销售额 来源：PDB数据库，国内全渠道放大 截至目前，我国共有三款小核酸药物获批上市。除去诺西那生钠注射液和英克司兰钠注射液，还有一款是来自渤健的托夫生注射液。 2024年10 月 8 日，NMPA最新公示，渤健的托夫生注射液（tofersen）获批进口，用于治疗SOD1 基因突变的成人肌萎缩侧索硬化症 (ALS，“渐冻症”)。这是全球首个 SOD1-ALS 对因治疗药物，在国内通过免临床途径获批上市。 托夫生是一种ASO类药物，通过与SOD1 mRNA结合引起SOD1 mRNA 降解，从而减少SOD1蛋白合成。该产品最初于2023年4月在美国获批上市，2024年5月获EMA批准用于ALS。 此前，托夫生每剂售价为14230美元，第一年需使用 14 剂，总计199200美元（约合人民币 140 万）。 渐冻症是一种罕见的进行性神经系统疾病，影响大脑和脊髓中的运动神经元，目前尚无法被治愈，治疗的主要目的是尽可能地延缓病情的发展和缓解患者的症状。其中，仅有约2%的患者是由于SOD1基因发生突变所导致的。托夫生注射液未来能否进入医保目录暂未可知。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001