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褪黑素是如何让你睡着的？ 要全面评价褪黑素的作用，我们需先明白它是如何影响我们身体的。 褪黑素源自人体大脑中，叫做松果体的结构，如果将人脑比作圆球，松果体的位置就位于球心。褪黑素的分泌受光暗的调节，光照抑制了它的分泌，黑暗会刺激它的分泌。 夜晚时分，视神经间接地接受了“天黑”的信息传送至松果体，褪黑素分泌从晚上9点开始迅速增加，到了半夜2-4点达到顶峰，随后会减少； 清晨时分，褪黑素分泌减少，肾上腺素分泌增加，大脑接收到“天亮”的信息，人也就醒来了。 褪黑素的分泌量深受2方面因素的影响： 昼夜节律性：一般来说，在白天时褪黑素分泌减少，到了夜晚就会逐渐增高。 夜晚褪黑素的分泌水平直接影响个人的睡眠质量，若昼夜节律失调，可能会导致褪黑素分泌异常。 随年龄变化：年龄越大，褪黑素分泌就会减少。老年人的褪黑素分泌量仅为高峰期的十分之一，所以更容易出现睡眠障碍。 褪黑素，到底有没有副作用？ 许多研究表明，短期服用小剂量褪黑素对身体影响并不大，与一些处方药物相比，对人体无明显的副作用。 在国际上，许多国家也并未对褪黑素的使用做出严格限制： 在美国，褪黑素是一种膳食补充剂原料； 在加拿大，褪黑素被允许作为天然健康产品的原料使用； 在我国，褪黑素是一种保健食品原料使用，纯度在99.5%以上，并推荐成人每日用量为1-3mg。 在医学领域中，褪黑素确实具有许多临床优点：内源性、小剂量、低毒性、无依赖性。但是它的一些副作用也不容忽视： ①有研究显示，褪黑素的常见副作用为头痛、头晕、恶心、嗜睡、易怒等，不过患者的症状比较轻微。 ②老年人长期大量服用，还可能出现血液流动减缓，体温过低的现象。 ③还有专家通过实验证实，大量服用褪黑素，会抑制大脑分泌和生殖有关的性激素，而且褪黑素属于外源性补充激素，所以它也会影响到其他激素的分泌。 不过目前，对于长期服用褪黑素是否安全，并没有一致的结论。 有研究揭露，长期过量服用褪黑素，可能对人体正常分泌褪黑素产生一定的影响，从而引起睡眠功能混乱。同时，过多服用褪黑素，容易造成人精神状态不佳，困倦欲睡。 褪黑素≠万能“安眠药” 一、老年人原发性失眠 随年龄增长，老人体内褪黑素分泌减少，更容易出现睡眠问题。 针对这种失眠，服用褪黑素一般是有效的。尤其是对于55岁以上的患者，疗程在6-12个月，改善睡眠效果更明显且安全性好。 二、昼夜失调的失眠者 这种失眠多见于倒时差和倒班工作者，这种多是由于昼夜颠倒引起体内褪黑素分泌紊乱，从而导致睡眠障碍。 这类失眠患者合理服用褪黑素，可以促进褪黑素节律与睡眠节律适应，提高睡眠质量。 重点提醒  如果是因自身基础疾病、心理问题与情绪波动引发的继发性失眠，这种和褪黑素分泌减少无关，因此，吃褪黑素来补是没啥用的。 褪黑素怎么吃较合适呢？ 褪黑素已经在某些国家被批准用于治疗失眠、非24小时睡眠－觉醒障碍以及严重抑郁症，但在我国目前还是作为保健品在售卖。 现在很多市面上卖的褪黑素保健品，剂量都不太规范，大家购买的时候一定要注意，目前建议的是尽量服用低剂量的褪黑素（0.3—0.5mg），如果服用过量，可能会导致白天嗜睡、身体或精神受损等不良反应。 褪黑素在人体内的停留时间较短，所以睡前1-2小时内服用是比较恰当的时间。 需要注意的是， 褪黑素也不是人人都能吃，以下人群就不宜使用： 除了药物相互作用可能抑制褪黑素的药效外，切勿与阿司匹林、布洛芬和吲哚美辛片（消炎痛）等药品同时使用。 如果是患有自身免疫性疾病、甲亢疾病的患者，慎用褪黑素；慢性病患者或长期服药患者，服用褪黑素之前，需要咨询医生。 文章主要来源：39健康网 参考资料： [1]邬时民. 网红褪黑素：失眠者别随意用 [J]. 江苏卫生保健, 2021, (11): 54. [2]贾娇,任燕,杨红. 褪黑素及褪黑素能药物临床应用的研究进展 [J]. 国际精神病学杂志, 2014, 编辑 | B.O 如有侵权请联络梅斯医学管理员 王晓亮@梅斯医学 （微信号：wxid_vaci8ymoetvp22） 划重点！精神科病历书写及范例3篇 抗精神病药排行：这种药对女性影响最大？ 学霸女孩“自残”6年：孩子抑郁，不是天灾，是“人祸” ↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

今年，孙飘扬66岁，张连山63岁。年轻的百济神州，最快在2024Q2或Q3营收将超越恒瑞医药，成为中国第一大制药企业。当百济神州PD-1在欧美市场陆续获批之际，恒瑞医药PD-1组合疗法却暂时被FDA拒绝批准。但恒瑞的时代并没有谢幕。如果你曾经被国内公司治理问题伤害，在恒瑞这里可以治愈。恒瑞的地板，仍然是别人的天花板，从未在二级市场再融资，从未分拆子公司上市，资产负债表干干净净，短期借款、长期借款均为零。恒瑞医药已消化集采、Biotech的双重冲击，走出一条更符合国情的创新转型之路，进入业务稳定发展期。大象虽稳，难免乏味，曾经闹出笑话的BD业务，却可能蕴藏着最大的意外或惊喜。InScienceWeTrust BioAdvisory创始人唐钧博士分析，新任US BD head能力很强，一下把恒瑞从on the menu升级到at the table，GLP-1产品组合60亿美元出海体现出BD的明显进步，验证创新药成功公式：Chinese innovative assets + USclinical development + global fundraising and deal-making in the Us capitalmarket= success01 学我者生百济没法学，但恒瑞医药可以说“学我者生”，其转型成功，对一个仿制药大国的产业升级有着重要的借鉴意义。因为支付条件限制，国内纯研发型Biotech的主要出路在于BD，大部分都无法通过自主商业化实现盈亏平衡，仿创结合、以仿养创的路径更符合国情。恒瑞医药2023年创新药产品收入106.37亿元，同比增长22.1%，占营收比重47%（2023年为38%），仍然是仿创结合的业务架构。2023年仿制药收入略有下滑，随着医疗机构诊疗复苏，处方药需求逐步释放，镇痛麻醉等产品以及新上市的仿制药销售同比增长较为明显。在恒瑞背后，有一长串仿创结合的药企，盈利模式得到验证，同时也有一定技术壁垒。苑东生物是典型的仿创药企，保持着较高的研发强度，2023年研发费用率21.35%，重点存量品种基本完成集采，2024年多款潜力产品获批上市，麻醉镇痛领域盐酸纳布啡注射液、酒石酸布托啡诺注射液均作为国内第四家获批上市，比索洛尔氨氯地平国内首仿上市，业绩将爬坡放量。九典制药本质上也是一家仿创药企。凝胶贴膏在制备过程中不仅要考虑基质原料各组分的加入顺序、添加方式、搅拌强度，还要充分考虑基质与药物的相容性、药物的形状及添加比例对成型工艺的影响。因凝胶贴膏为局部给药局部起效，传统BE方式很难做出一致性。在2022年城市公立医院市场新型贴膏剂市场中，北京泰德和九典制药市占率分别为57%和27%。已报产企业大多数按BE方式申报，失败可能性大，短期新型贴膏剂有望保持良好格局。九典制药核心产品洛索洛芬钠凝胶贴膏2023年收入15.47亿元，同比增长18.70%。酮洛芬凝胶贴，顺利纳入国家医保目录，有望实现快速放量。后续管线不断丰富，1.1类新药椒七麝凝胶贴膏已经申报生产，利多卡因、吲哚美辛、氟比洛芬凝胶贴膏顺利推进，有望带来新的增长点。恒瑞医药研发管线02 群殴战术支撑恒瑞医药50倍左右动态市盈率的逻辑，主要是预期稳定，2023年主动权益基金加仓金额最高的个股为恒瑞医药，金额达到288.25亿元。恒瑞医药2023年扣非净利润41.41亿元，同比增长21.46%，2024Q1扣非净利润14.40亿元，同比增长18.06%，产品梯度发力，长期处于爬坡通道。恒瑞医药累计拥有16款上市创新药（2款为引进）。据长江证券，第一梯队产品上市时间偏长，缺乏足够增长动力；第二梯队包括2021年以后获批的8款创新药产品，其中海曲泊帕（首个国产TPO-RA）、达尔西利（首个国产CDK4/6i）、瑞维鲁胺（首个国产ARi）具备大单品潜力，进入医保后处于销售的黄金放量期，2023年及以后新获批的奥特康唑、阿得贝利、瑞格列汀和泰吉利定也即将进入销售放量阶段。恒瑞医药今年内上市创新药预计将超过20款，创新药销售占比有望达50%。自免领域，大分子IL-17A单抗SHR-1314、小分子JAK1抑制剂SHR0302均已递交上市申请，JAK1抑制剂尤其对多种自免疾病有效，适应症拓展打开成长天花板；肿瘤领域，多靶点激酶抑制剂法米替尼已递交上市申请；慢病领域，长效降脂药PCSK9单抗瑞卡西单抗已递交上市申请，最长达12周的给药间隔尤其利于改善患者的依从性；HER2 ADC今年中申报上市，预计明年获批。未来2年是恒瑞创新药上市密集阶段，预计有13款产品有望获批，形成第三梯队，包括4款抗肿瘤药物：HR20013（预防化疗引起的呕吐）、HER2-ADC、PD-L1/TGF-β双抗、法米替尼；包括2款术后镇痛药：SHR-0410 和SHR8554；包括2款引进治疗干眼症的眼科药物：环孢素A制剂、全氟己基辛烷；包括5款自免和代谢领域的创新药：JAK1抑制剂、IL-17A单抗、URAT1抑制剂、长效胰岛素、PCSK9单抗。复盘福泰制药、再生元的商业化崛起时期，每个阶段都有一个超级大单品撑起场子，百济神州以泽布替尼完美演绎这种十亿美元分子逻辑。然而在国内行不通。由于自主定价、PBM机制、高商保占比，据OECD数据库，2022年美国人均药品支出高达1749美元，远高于其余发达国家的500-700美元水平，以及发展中国家的100-150美元水平，海外药品市场天花板高得多。据Insight数据库，2023 年全球药品销售额 TOP100入围门槛抬高为17亿美元，TOP10入围门槛抬高为100亿美元。恒瑞是接地气的，作为立足内需的制药企业，不要奢望超级大单品，但是可以有群殴战术，不断有新品顶上，形成一个庞大的创新产品梯队。03 BD不再意难平资本、BD做局水平最高的是百利天恒，恒瑞以实业起家，在别人面前还是小白，BD初期难免失误，但潜在BIC产品TSLP单抗谜之操作仍然让人意难平。2023年8月，恒瑞医药宣布将TSLP单抗SHR-1905的除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化权利独家授权给One Bio公司，首付款2150万美元。2024年1月，GSK宣布以10亿美元的预付款和最多4亿美元的里程碑款收购One Bio公司，主要收购目的即为产品AIO-001（即SHR-1905）。未解之谜。PD-1卡瑞利珠单抗出海受挫，毫不意外。恒瑞早期分子设计比较粗放，卡瑞利珠单抗2018年被Incyte退货，原因被认为是微小血管瘤副作用，所以，BD合作方韩国HLB-LS公司本次受牵连股价暴跌近30%，毫不冤枉。在卡瑞利珠单抗国内市场份额受阻的情况下，恒瑞却将其作为闯关FDA的首发产品，又一谜之操作。但这些都是过去时了，PD-1爆雷是分子设计能力及国际化水平欠佳的滞后反应。恒瑞向百济靠拢，在关键产品上屡次体现出差异化分子设计。TSLP被证实与多种过敏性疾病有关，包括特应性皮炎、支气管哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎。恒瑞对结构进行优化，TSLP单抗SHR-1905潜在注射周期为每6个月1次，极大增强依从性，而竞品Tezepelumab需要每个月注射。虽然恒瑞大部分上市化学小分子药物以Fast-Follow策略为主，但JAK1小分子艾玛昔替尼已经能够彰显差异化的结构设计，具备全新的结构母核，并且对JAK1亚型的抑制活性是JAK2的10倍以上，JAK3的77倍和TYK2的420倍。以中重度特应性皮炎适应症为代表，效果与已上市JAK1选择性抑制剂相当，且已有中重度特应性皮炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎3项适应症提交国内NDA，溃疡性结肠炎、斑秃、银屑病关节炎等多项适应症处于III期临床阶段，国内临床进度领先。KRASG12D抑制剂采用脂质体包裹制成，是全球首个脂质体KRASG12D抑制剂，具有靶向给药、利用不同的渗透性和高渗透长滞留效应来被动地靶向肿瘤组织，可控且持续进行药物释放等优秀药学特性，其Ⅰ期临床研究成功入选2023ESMO大会优选口头报告，是全球首个披露临床疗效数据的KRASG12D抑制剂。与此同时，BD也开始玩得花了。恒瑞GLP-1产品组合（小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535，GLP-1R/GIPR双靶点激动剂、下一代肠促胰素产品HRS-4729）海外权益以60亿美元授权给Hercules，虽然首付款1亿美元偏低，但初具高端局的意味。Hercules今年5月刚刚成立，可能是专门为恒瑞医药GLP-1产品出海成立的，其临床开发、销售能力还存在不确定性。不过相比恒瑞自主商业化，有了一层风险隔离，符合其稳健风格。恒瑞新任US BD head张稣，毕业于沃顿商学院，拥有丰富的生物科技跨境投资、创新经验。从本次GLP-1交易看，恒瑞已经融入欧美BD圈内，主管恒瑞BD事务的江宁军提到，与贝恩资本、Atlas Ventures、RTW资本、Lyra资本等顶尖投资基金合作对于恒瑞医药是一种新模式探索，有助于进一步拓宽恒瑞医药创新管线的国际化道路。招商医药团队通过对日本药企的复盘，总结出跨国药企选择在研项目引进的三个维度，首先往往会考虑适应症达到一定规模，其次需要看到一定的靶点成药潜力，同时会考虑同靶点的全球研发进度，从而梳理出恒瑞在研管线中的潜力BD品种：ADC技术平台：CD79b ADC—SHR-A1912、新一代HER2 ADC—SHR-4602；抗肿瘤领域：PVRIG x TIGIT双抗—SHR-2002、小分子CDK4抑制剂—HRS-6209、小分子KRAS G12D抑制剂—HRS-4642；抗凝领域：FXIa抗体—SHR-2004。虽然PD-1伤心事不断，制药一哥的位置也将不保，但我们从恒瑞身上看到自我进化的韧性。再苦再难，中国创新药的火苗未灭。