Glofitamab

近期，美国FDA先后拒批了多款药物申请。其中，包括Replimune黑色素瘤候选药物RP1的加速审批申请；罗氏旗下基因泰克的CD20/CD3双特异性抗体Columvi，与葛兰素史克(GSK)的BCMA靶向抗体偶联药物(ADC)Blenrep的上市申请。 具体来看，7月22日美国FDA向生物技术公司Replimune发出完整回应函(CRL)，正式驳回其黑色素瘤候选药物RP1的加速审批申请。 据了解，RP1是一款基于病毒的免疫疗法，它通过改造病毒直接杀伤癌细胞，同时激活人体免疫系统对肿瘤的持续攻击。此次Replimune基于1/2期Ignite试验数据提交了加速审批申请，但FDA在CRL中明确指出，该试验“并非提供充分有效性证据的充分且对照良好的临床研究”；此外，FDA还对Replimune的3期确证性试验提出质疑。 7月18日，罗氏及其子公司基因泰克宣布，美国FDA已发出完整回复函(CRL)，拒绝批准Columvi联合吉西他滨和奥沙利铂(GemOx)用于治疗二线弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的补充生物制品许可申请(sBLA)。 CRL 显示，FDA 认为STARGLO 研究没能提供足够证据来证明这一治疗方案对美国患者群体的益处。据悉，该研究的入组群体中有 59% 来自亚洲或澳大利亚，32% 来自欧洲，仅 9% 来自北美。 7月17日，葛兰素史克(GSK)宣布，FDA绝批准其BCMA ADC新药Blenrep用于二线联合治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤，理由是认为其风险大于收益。 这款新药的两项3期临床试验(DREAMM-7和DREAMM-8)都达到了无进展生存期(PFS)的主要终点，其中DREAMM-7还达到了总生存期(OS)的关键次要终点。最终仍被拒的原因主要是Blenrep在关键的DREAMM-8试验上未能达到OS关键次要终点。此外，Blenrep的两项3期临床试验结果也出现了矛盾。DREAMM-7达到了OS关键次要终点，而DREAMM-8却未能达到。这种不一致性让专家们对其实际疗效产生了怀疑。总的来说，FDA的接连拒批表明“成功III期≠获批”。业内认为，从近期制药企业被FDA拒绝的原因，大多数与安全性和有效性问题、生产缺陷以及生物等效性问题有关来看，未来药企在推进临床研发工作的进程中，应当以更为精准、细致的方式，在疗效、安全性、数据代表性三方面同时达标，才能顺利通过监管门槛。来源：制药网图片：花瓣网点击 阅读原文了解更多

▎追溯在朋友圈，闲逛。有些二级的朋友，推的票，我都心惊肉跳。这玩意值这么多吗？是这么理解吗？去年8月份，我转做投资，写了篇文章《我为什么选择转型做投资：因为没有哪个时刻比当下更适合投资中国创新药》，那时候创新药还没有如今这么火，港股也还没有如今这么火，当时还是一片萧杀的样子。如今真的已经两般模样。我们回看10年前的那一波biotech，那时候条例大概是清晰的，PD1抗体的时代，君实，信达，百济，虽然PD1抗体市场空间想象力被打破，但毫无疑问PD1抗体撑起起了一个时代。下一个时代有谁来撑起。除了PD1抗体这样的契机，在那个时代下，中美技术代差，也带来了很多机会。你不能相信，10年前那些看似很艰难的技术，如今已经稀松平常。港股又开始繁荣起来了。如果大家炒的是坨屎，那终归要最后会埋葬那些贪婪的人。可能这些人返回头来还会再抱怨，甚至仇恨。如果大家做的都是价值投资，推动的是真正优秀的企业，那最终获益的是全世界，造福的是全人类。如今的这一波biotech略显凌乱。投资，作为驱动世界进步的一环，无论是一级，还是二级，我更希望它是，为了这个世界更加美好，而存在的。而以此，我们获得应有的报酬。而不是像编造一场巨大的谎言，构筑一个迷乱的梦，把所有人都陷进去，而最后变成一场慌不择路的逃跑游戏，踩踏，怒骂，痛哭，悔恨。谁在最后，谁倒霉，只要我不在最后，能骗一个是一个。中国创新药十年的发展，除了新药政策改革，还有很大的因素，就是资本市场的逐步繁荣化且正规化。创新药不是有钱就可以做得好，而过去做得好，也未必以后就做得好。正因为这样，创新药赛道才弥足珍贵，永不落幕。构筑起人类的健康的基石和底线。一级市场和二级市场的认知鸿沟，才是真正的灾难。我并不是说，一级市场和二级市场，谁的水平高还是谁的水平劣。好的二级市场行情，一级市场是开心的，但是过火的二级市场行情，而最终暴雷，可能就是诸如我这样的底层一级从业者的灾难，很可会失业。前面的三年，一级市场就是这么过来的。但人是贪婪的。在面对巨大诱惑面前，没有谁能抵挡得住。可能满脑子就一个，冲，字。有些企业怎么可能值那么多钱，从专业角度，药的市场未必有多大，技术也是在于前人基础上改进，激进，但是疗效未必有多大优势。工作，我忽然想到了，这两个字。炒，本身就是一些人的工作。那必然就会有失去平衡的那一天。所以啊，周期都是人性的量化。理解人性。港股行情空前火爆，而一级市场面临强退出压力，明年一级市场可能会有一部分集中解禁，需要巨大的资金接盘量，而这部分钱哪里来，如果接不住，大盘很可能会被砸下来。我年轻时候读过很多书，这一点我不需要谦虚，如今这十年基本都读文献了，文笔也退化得厉害。我曾经一直在想，人活一世，我们应该要成为什么样的人。后来，我才发觉这是一个太宏大的问题，全世界绝大多数的人，可能终极一生，也不需要回答这个问题，因为活着本已艰难。是啊，所以，我们大多数时候，都要面对挣扎在生存边缘的人性。而面对生存，一些问题是可以被淡化的，且合理化的。临了一句，都是为了生活。什么样的错误，都可以被谅解。希望，港股的行情，能够持续，我们不要太贪婪，合理定价，无须把一个不太合理的东西炒到天上。有人看着高兴，我反而看着有点害怕。再来回顾下，我一年前的文章，文章观点，我依然不觉得过时：《我为什么选择转型做投资：因为没有哪个时刻比当下更适合投资中国创新药》青黄不接的年纪，难免遇到人生的瓶颈，也许跳脱出产业界，转型做一级市场投资，去更广阔地看看这个行业，看看这片天地，历练一下人生，也不失为一种选择。恰逢朋友推荐了一个机会，我选择转型做投资，更因为没有哪个时刻比当下更适合投资中国创新药。我有我的理解，也有对中国创新药的期待。而我以我的理解来看，未来生物创新药可能朝向这几个赛道发展。ADC经历了国内这几年的ADC的发展，国内的biotech的局势分布已经接近明朗，DXD微改的企业，如恒瑞，百利天恒等，豪森也基本贯彻了这条道路，目前已经有了不错的对外BD，百利天恒也取得了不错的进展。其它如exatecan的应用，如普方，百奥泰，信达，普方如今已经被成功收购，信达在CLDN18.2  ADC展现了初步优异的数据。百奥泰爬坡剂量稍低，但目前响应率初步数据，也还算不错。一级市场中的biotech，除了普方有回报之外，其它公司可以说各有各的困境。当下的follow式 ADC，已经来到了末尾，如果一味布局跟随微改式的ADC，可能会面临尴尬的局面，因为已经有临床试验证明在经喜树碱治疗后，后续相应机制的ADC效果会削弱。我们从目前的数据来看，ADC除了在DS8201在HER2阳性乳腺癌等适应症有较为亮眼的数据外，其它适应症以及其它ADC，惊艳度一般，甚至出现PFS获益，OS并不获益的情况。而通常PFS在5-8个月之间。惊艳度不够，价格高昂，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)与阿斯利康/第一三共为未能就其HER2-ADC药物Enhertu的价格协商达成一致，NICE最终拒绝推荐其在英国用于治疗her2低表达乳腺癌患者。在国内可能也会面临这种局面。所以，未来降价，联用PD1抑制剂走一线是其必经选择。当然新兴靶点及适应症还有一些机会。也开始有新的尝试，吉利德在ESMO上公布了双ADC I期联用临床试验初步数据，即Sacituzumab govitecan（SG）与enfortumab vedotin（EV）联用作为二线治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的方案，客观缓解率高达71%，具有良好的耐受性，进一步证明不同靶点不同机制的毒素双ADC联用开发，或许也是未来可以选择的一种开发路径。在一定程度上，也增强了双毒素单ADC开发的可能性。默沙东在clinical  trials网站上，登记了一项靶向TROP-2 ADC药物（MK-2870/SKB264）+Nectin-4 ADC药物(Enfortumab  Vedotin)+PD-1抗体Pembrolizumab，在晚期尿路上皮癌瘤患者中启动1/2期临床MK-3475-04C/KEYMAKER-U04，编号为NCT06483334，预计将于2024年8月启动，计划入组人数为98例。这都为不同机制ADC联用或者双payloadADC的开发，提供一定的理论基础。如果双payload ADC能够成功挑战DS8201，那将为ADC开启下一个里程碑，所有的靶点又可以摆到台面，重新被开发，这在未来具有巨大的价值和潜力。也是ADC新的起点。在我开发ADC的经历中，是发现过不同机制的ADC有协同作用，但要考虑活性的匹配，及未来临床毒性和安全性的问题。linker的改造也可能会在这其中起到很大的作用，解决本身疏水性payload载荷过多导致ADC理化成药性问题。旧有的跟随式ADC，除了新靶点，新适应症的突破外，如果一味模仿，未来必定尴尬。国内几乎每家都在做，这在未来将是巨大的隐患。所以，探索新的联用方式，以及下一代ADC，可能未来取得突破的关键。同时，双表位ADC，在我的研发经历中，并没有发现更优的特质。近日，zymeworks也选择终止旗下双表位HER2  ADC，ZW49（zanidatamab  zovodotin）的临床开发。对于双抗ADC，也无需过多赞誉和期待，它需要一定的应用背景。如果患者不适合，它可能所获得效果更差。一定找到合适的定位，才能发挥双抗ADC的优势。白介素的改造信达的IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)，着实亮眼，数据目前呈现也比较扎实，如果成功，将会引领下一代重磅药物的浪潮。而信达IBI363的成功不一定代表其它细胞因子改造的成功。其设计与其它公司的设计采取了相反的策略。但其理论对IBI363改造提供一定理论依据，在肿瘤细胞内有一群肿瘤特异性T细胞（tumor-specific  T cells，TSTs）表达CD8，PD1，CD25，α-biased  IL-2突变体可以更有效地激活肿瘤特异性T细胞。TSTs高表达CD25，从而可以更好地接收到α-biased  IL-2的信号。同时在外周，"not-α"IL-2能够显著扩增外周T细胞，而α-biased  IL-2突变体则更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒性作用。使得α-biased IL-2具有更优的抗肿瘤活性，且安全性更高。这使得IBI363爬坡很高，能够满足PD1抑制剂起效剂量。CD3/41BB多抗第一代CAR-T，因缺少共刺激信号，如41BB，CD28等，效果极差，后来加上共刺激信号，才成就了如今的CAR-T。这也为CD3，41BB双抗和多抗，提供一定的理论基础。CD28，目前临床数据来看，有很多风险存在，41BB具有更多的可能。如今对于CD3双抗和41BB双抗的设计均为依赖TAA的T细胞激活，以实现对肿瘤细胞的精准杀伤。所以CD3双抗，并不跟41BB冲突，且存在联用优势。Englumafusp   alfa是罗氏一种双特异性抗体样融合蛋白，可同时靶向B细胞上的CD19，以及T细胞等免疫细胞上的4-1BB，从而引发强烈的共刺激信号，增强和延长细胞活性，增强抗肿瘤活性。Englumafusp  alfa在T细胞受体信号存在且严格依赖CD19交联的情况下，通过4-1BB激动作用对T细胞提供强烈的共刺激，与CD20/CD3  T细胞衔接双特异性抗体联用，可以进一步增强后者的抗肿瘤活性。罗氏正在开展1期临床试验中评估englumafusp alfa与CD20×CD3双特异性抗体格菲妥单抗（glofitamab）联用，治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）患者。初步研究数据表明，该联合疗法在侵袭性r/r  NHL（r/r  aNHL）患者中显示出良好的抗肿瘤活性，最佳客观缓解率（BoR）为67.0%，完全缓解（CR）率为57.0%；二线治疗r/r侵袭性NHL患者的BOR为77.0%，CR率为77.0%。此外，联合治疗具有与格菲妥单抗单药相当的安全性和细胞因子释放综合征（CRS）情况。这将是未来新一代T cell engager改造的机会。自免长效皮下多抗注射将成为下一代自免抗体药物的主流。2024年3月5日，Apogee Therapeutics公布长效IL-13抗体APG777的一期临床数据，半衰期长达75天，非灵长类研究数据表明：APG777和Lebrikizumab相比，可以更长久抑制pSTAT6水平。2024年6月13日，明济生物制药（北京）有限公司和艾伯维（纽约证券交易所股票代码：ABBV）共同宣布一项开发FG-M701的许可协议。FG-M701是一种用于治疗炎症性肠病的下一代TL1A抗体，FG-M701通过独特的工程化改造，旨在为炎症性肠病治疗提供更高的疗效并减少给药频率，目前正处于临床前开发阶段。根据协议条款，艾伯维将获得FG-M701在全球进行开发、生产和商业化的独家许可权。明济生物将获得1.5亿美元的首付款和近期里程碑付款，并有资格获得后续高达15.6亿美元的临床开发、监管注册和商业化里程碑付款，以及高达净销售额低两位数比例的分级特许权使用费。目前在自免适应症中不同靶点如TNFa，IL23，TLIA等也展现出协同作用，所以未来多抗皮下长半衰期药物，可能会成为设计的主流，同时拥有着巨大的商业前景。小分子及联用ADC2024年，Revolution pharmaceuticals公布旗下RAS(ON)多选择抑制剂RMC-6236早期临床数据，在KRAS  G12X亚型患者中位PFS达8.1个月，任意类型RAS突变达7.6个月，而benchmark仅为2.0-3.5个月。对于KRAS  G12X亚型患者，2线治疗RMC-6236中位PFS达8.1个月，3线治疗中位PFS达4.2个月，benchmark相应基线下mPFS仅为2.0-3.5个月和1.9个月。对于KRAS  G12X亚型患者，中位OS，RMC-6236未达到，benchmark为6.1-6.9个月。RMC-6236耐受性良好，安全性可控。目前胰腺癌主要以化疗为主，PFS仅有3个月左右。RMC-6236无疑展现了巨大的市场潜力。2024年4月5日，阿斯利康在Clinicaltrials.gov网站上注册了三期临床试验TROPION-Lung14，奥希替尼联合或不联合Trop2 ADC新药Dato-DXd一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌。与此同时，阿斯利康也在开展奥希替尼与EGFRxcMET ADC（AZD9592）联用临床，为未来小分子靶向治疗+ADC提供了一定的思路。未来RAS(ON)多选择抑制剂也或成为未来一线联用ADC重要基石药物。同时，CD3/CLDN18.2双抗也在胰腺癌中展现了初步的疗效，或许也是RAS(ON)多选择抑制剂联用的一种可能。RNA药物如今也迎来收获期，2024年8月1日，Alnylam发布二季度财报，二季度产品收入4.1亿美元，同比增长34%，合作收入2.27亿美元，盈利1.38亿美元，今年一季度基本盈亏平衡（盈利200万美元）。国内biotech已在奋起直追。不可否认，国内biotech面临着种种困难，但庆幸的是当下的生物药研发基本面是非常好的，我们仍然可以找寻机会。出海，将是国内biotech未来的首要目标。如今转型做投资，我将尽我所能，如果说当下的环境需要带着脚镣跳舞，我尽我所能跳好这支舞。都说如今不是投资的最佳时期，而我却认为，没有哪个时刻比当下更适合投资中国创新药。如果我有幸加入到中国生物制药的历程进程中，并参与或主导某一个伟大的企业的创立，那将是我毕生的荣幸。欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。