Anti-CD19-PBD-conjugate-ADC、Immunoglobulin g1-kappa, anti-(homo sapiens b-lymphocyte antigen cd-19)chimeric monoclonal antibody conjugated to an average of two molecules of tesirine.gamma.1 heavy chain (1-449) (mus musculus vh (ighv1-69*02 (86%) (ighd)-ighj4*01)) (8.8.13) (1-120) -、Lonca

+ [12]

靶点

CD19 x DNA

作用方式

抑制剂

作用机制

CD19抑制剂(B淋巴细胞抗原CD19抑制剂)、DNA抑制剂(DNA抑制剂)

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病血液及淋巴系统疾病+ [2]

在研适应症

复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤+ [13]

非在研适应症

伯基特淋巴瘤套细胞淋巴瘤纵隔大b细胞淋巴瘤+ [3]

原研机构

ADC Therapeutics SA

在研机构

ADC Therapeutics SA

Swedish Orphan Biovitrum AB

Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.

+ [1]

非在研机构-

权益机构

SOPHiA GENETICS SA

友华生技医药股份有限公司

Swedish Orphan Biovitrum Ltd.

+ [5]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2021-04-23),

弥漫性大B细胞淋巴瘤高级别B细胞淋巴瘤

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评孤儿药 (美国)、优先审评 (中国)、附条件批准 (中国)、孤儿药 (日本)、附条件批准 (欧盟)、加速审评 (美国)、优先审评 (美国)、加速批准 (美国)、孤儿药 (澳大利亚)

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关联

项与替朗妥昔单抗相关的临床试验

NCT06919939

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Phase 2 Study of Epcoritamab in Combination With Loncastuximab Tesirine in Relapsed/Refractory Large B-cell Lymphoma

The purpose of this study is to determine whether combining Loncastuximab Tesirine with Epcoritamab is tolerable and effective for reducing and/or eliminating lymphoma cells in the body.

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

University of Miami

[+2]

NCT06788964

/ Recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of Loncastuximab Tesirine and Rituximab as Bridging Therapy Prior to Standard-of-care CD19 CAR T-cell Therapy in Patients With Large B-cell Lymphoma

The purpose of this clinical trial is to learn if the study treatment Loncastuximab tesirine and Rituximab is safe and efficient before standard of care chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

University of Utah

[+1]

NCT06607549

/ Recruiting临床1期IIT

A Phase 1 Study of Loncastuximab Tesirine and Rituximab Following Stereotactic Radiosurgery (SRS) in Patients With Primary and Secondary Central Nervous System Lymphomas

The purpose of this clinical trial is to learn if drugs loncastuximab tesirine and rituximab (lonca-R) after stereotactic radiosurgery are safe and effective for treatment of central nervous system lymphomas.

开始日期2025-03-06

申办/合作机构

University of Utah

[+1]

100 项与替朗妥昔单抗相关的临床结果

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100 项与替朗妥昔单抗相关的转化医学

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100 项与替朗妥昔单抗相关的专利（医药）

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项与替朗妥昔单抗相关的文献（医药）

2025-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Budget impact of introducing glofitamab for treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy in the United States

Article

作者: Li, Jia ; Mahmoudjafari, Zahra ; Masaquel, Anthony ; Parisé, Hélène ; Bercaw, Eric ; Bognar, Katalin ; Wang, Si-Tien

BACKGROUND:

Glofitamab is a T-cell engaging bispecific monoclonal antibody that was granted accelerated approval from the United States Food and Drug Administration for adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified or large B-cell lymphoma arising from follicular lymphoma, after ≥2 lines of systemic therapy (3L+).

METHODS:

A budget impact model was developed for a hypothetical blended commercial/Medicare health plan with 1,000,000 members. Comparators were axicabtagene ciloleucel (Axi-cel), lisocabtagene maraleucel (Liso-cel), tisagenlecleucel (Tisa-cel), loncastuximab tesirine, polatuzumab vedotin + bendamustine + rituximab, rituximab + gemcitabine + oxaliplatin, tafasitamab + lenalidomide, and epcoritamab (Epcor). Total costs included those for drugs, wastage, administration, grade ≥3 adverse reactions, and all-grade cytokine release syndrome) and routine care. Market shares were based on internal projections and expert opinions. Total and per-member per-month (PMPM) net budget impacts over 3 years were calculated.

RESULTS:

Approximately nine patients were projected to be eligible for 3L + DLBCL treatment in a health plan of 1,000,000 members. The introduction of glofitamab as a treatment option resulted in estimated total and PMPM cost savings of $728,697 and -$0.0202, respectively, over 3 years. Costs were reduced across all cost categories but particularly in drug costs. Among the newer therapies, total 3-year cost per treated patient was lowest for glofitamab: $226,658 versus Tisa-cel = $564,113; Axi-cel = $540,002; Liso-cel = $516,272; and Epcor = $335,293. Across all sensitivity analyses, the inclusion of glofitamab had minimal PMPM budget impact, ranging from -$0.0256 to -$0.0108.

CONCLUSIONS:

With the lowest 3-year total cost per treated patient among the newer therapies, glofitamab being an available option in the 3L + DLBCL market is estimated to save a hypothetical 1,000,000-member health plan $728,697 in cumulative total costs and $0.0202 in PMPM costs over 3 years.

2025-07-01·JCO Clinical Cancer Informatics

Deep Learning–Based Body Composition Analysis for Outcome Prediction in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Insights From the LOTIS-2 Trial

Article

作者: Yang, Fei ; Crane, Tracy E. ; Kuker, Russ A. ; Han, Sunwoo ; Polar, Mark K. ; Alderuccio, Juan P. ; Moskowitz, Craig H.

PURPOSE:

The present study aimed to investigate the role of body composition as an independent image-derived biomarker for clinical outcome prediction in a clinical trial cohort of patients with relapsed or refractory (rel/ref) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) treated with loncastuximab tesirine.

MATERIALS AND METHODS:

The imaging cohort consisted of positron emission tomography/computed tomography scans of 140 patients with rel/ref DLBCL treated with loncastuximab tesirine in the LOTIS-2 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03589469 ) trial. Body composition analysis was conducted using both manual and deep learning–based segmentation of three primary tissue compartments—skeletal muscle (SM), subcutaneous fat (SF), and visceral fat (VF)—at the L3 level from baseline CT scans. From these segmented compartments, body composition ratio indices, including SM*/VF*, SF*/VF*, and SM*/(VF*+SF*), were derived. Pearson's correlation analysis was used to examine the agreement between manual and automated segmentation. Logistic regression analyses were used to assess the association between the derived indices and treatment response. Cox regression analyses were used to determine the effect of body composition indices on time-to-event outcomes. Body composition indices were considered as continuous and binary variables defined by cut points. The Kaplan-Meier method was used to estimate progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).

RESULTS:

The manual and automated SM*/VF* indices, as dichotomized, were significant predictors in univariable and multivariable logistic models for failure to achieve complete metabolic response. The manual SM*/VF* index as dichotomized was significantly associated with PFS, but not OS, in univariable and multivariable Cox models.

CONCLUSION:

The pretreatment SM*/VF* body composition index shows promise as a biomarker for patients with rel/ref DLBCL undergoing treatment with loncastuximab tesirine. The proposed deep learning–based approach for body composition analysis demonstrated comparable performance to the manual process, presenting a more cost-effective alternative to conventional methods.

2025-05-28·Future Oncology

Real-world treatment of large B-cell lymphoma with chimeric antigen receptor T-cell therapy after loncastuximab tesirine: a plain language summary

Article

作者: Chen, Lei ; Lucero, Melanie ; DeVos, Jakob D. ; Hamadani, Mehdi

350

项与替朗妥昔单抗相关的新闻（医药）

2025-08-04

·抗体圈

ADC的非临床和临床毒性及相关影响因素

-01-引言作为一种新型的生物治疗药物，经典的抗体偶联药物（ADC）由抗体，连接子和有效的细胞毒药物（有效载荷）组成。ADC可以选择性地将高细胞毒性有效载荷传递给癌细胞，并通过利用抗体的选择性将有效载荷的全身毒性降至最低。然而，由于靶抗原的表达特征，抗体的结构特征，连接子稳定性和有效载荷特性，许多ADC具有不可接受的毒性作用，这减缓了它们的开发进程。这篇综述描述了ADC分子每个组分的结构对其毒性的影响，通过使用从市售ADC获得的非临床和临床数据，探索和讨论了各种ADC在主体组织/器官中的毒性特征，旨在为新型ADC分子的开发提供参考，并促进相关的非临床和临床研究。-02-一、影响抗ADC毒性的因素有效载荷有效载荷是ADC的弹头。目前，市售ADC的有效载荷包括微管抑制剂，DNA损伤剂和拓扑异构酶抑制剂。有效载荷的性质如半数最大抑制浓度（IC50），亲水或亲脂性，电荷，药物与抗体比（DAR）和一些其他性质在ADC效率和毒性中起这关键作用。IC50：一些具有较高的IC50值的有效载荷，如阿霉素杀伤肿瘤细胞需要比较高的浓度，ADC功效较差。最具细胞毒性的有效载荷在pg或pmol浓度甚至更低时就能够发挥细胞杀伤作用。然而，因为小于1%的ADC剂量在肿瘤部位累积，大多数剂量在身体的其余部分循环，所以即使循环中释放少量有效载荷也会产生显着的毒性。像PBD，auristatin和maytasine这些具较低IC50值的有效载荷的ADC就在多个组织/器官中表现出明显的毒性。此外，拓扑异构酶I抑制剂的IC50值介于上述两类药物之间，像trastuzumab-deruxtecan 的DAR可达到8，从而实现功效和毒性之间的平衡。亲水性/亲脂性：亲水性有效载荷在水中具有合适的溶解度，促进药物在体内的运输和分布，并且可以很容易地与抗体偶联，从而增加DAR。另一方面，亲水性损害了ADC或其代谢物的细胞膜通透性，这使得难以发挥旁观者效应。亲脂性有效载荷很容易通过细胞膜，但它们可能会增加ADC的聚集和免疫原性的潜力，并阻碍进入抗原识别或结合所必需的结合位点。过度的疏水性促进肝脏摄取并引起肝毒性。此外，ADC疏水性可能通过巨胞饮作用促进非特异性摄取，这可能导致眼部毒性和血小板减少。电荷：带负电荷的有效载荷会增加ADC聚集并降低膜通透性。例如，将有效载荷从不带电的MMAE转变到带负电荷的MMAF会导致较低的ADC毒性，这可能与由于膜通透性降低而导致的旁观者效应降低有关。不带电的有效载荷增加了ADC的疏水性。当与带正电荷的抗体结合时，酸性连接子-有效载荷附着具有更大的聚集潜力。由于离子对带负电荷的细胞膜的吸引，带正电荷的分子通常会增加电荷介导的内吞作用。对于MMAF偶联的ADC，其细胞毒性受连接聚赖氨酸带正电荷的肽或带负电荷的聚谷氨酸肽的影响。DAR：DAR与疗效和毒性呈正相关，DAR值大于9可能会增加ADC的清除率，并在肝脏中迅速积累。除了以上这3点，一些新型有效载荷或策略可能会产生新的毒性特征。例如RNA抑制剂、Bcl-xL抑制剂、PROTAC、免疫调节剂、放射性核素（90Y，131I），有毒蛋白质（PE38），光吸收剂（IRDye700DX）和寡核苷酸等，还要双有效载荷策略。这些新型的有效载荷或策略，可能带来我们之前没遇到过的全新毒性谱，这也是未来需要重点关注的地方。连接子ADC中连接子的作用是将抗体连接到有效载荷，这是ADC分子稳定性和脱靶毒性的关键因素，并直接影响ADC的治疗指数。目前，连接子可分为两种类型，可裂解连接子或不可裂解连接子。目前，ADC主流应用可裂解连接子，包括酸不稳定型，还原型和酶可裂解型。酸不稳定型，如腙连接子在血液中不稳定。gemtuzumab ozogamicin在血液循环中过早或非特异性释放有效载荷，会导致严重的骨髓抑制和肝毒性。还原型，如GSH缺乏对二硫化物还原的精确选择性以及血浆中硫醇（半胱氨酸，GSH等）的存在导致有效载荷过早释放。肽接头相对稳定，比如ValCit，它相对来说在血液中比较稳定，半衰期长。但是，ValCit对多种组织中都存在的蛋白酶比如组织蛋白酶B、K、L都比较敏感。由于只有组织蛋白酶B被认为在癌细胞中高度表达，因此对其他组织蛋白酶的广泛敏感性可能会在正常细胞中诱导脱靶毒性。相比之下，像Gly-Gly-Phe-Gly这种简单的四肽连接子，在动物实验中表现出了更好的稳定性。不可裂解连接子优于可裂解连接子，这是由于稳定性的提高而产生的低脱靶毒性。不可裂解连接子需要溶酶体中抗体部分的蛋白水解，以在ADC被内化到细胞中后释放具有氨基酸残基和接头的有效载荷。由于有效载荷带有氨基酸残基，因此膜通透性降低，旁观者效应受到限制。此外，连接子的属性如亲水性，长度和空间位阻对连接子的稳定性和脱靶毒性有显着影响。具有低亲水性的连接子可以将有效载荷驱动到不同的组织中，导致脱靶毒性。较短的连接子有利于有效载荷隐藏在抗体的空间结构内，从而减少有效载荷的酶促降解并延长循环中ADC的半衰期，另一方面，这可能影响ADC在靶位点的有效载荷释放。连接子的空间位阻通过阻碍暴露于连接子有效载荷附着来增加ADC的稳定性。靶抗原ADC的理想靶抗原要在肿瘤中高表达，在正常组织中低表达或不表达。细胞表面抗原的较高表达水平可能导致细胞内更大的有效载荷释放。即使非肿瘤组织表达较低水平的靶抗原，持续循环的大量ADC也可能导致不希望的结合和相应的不良反应。此外，人们对肿瘤微环境中的靶标越来越感兴趣，包括新血管中的抗原，内皮下细胞外基质和肿瘤基质。预计这些更具体的靶标将进一步降低ADC的全身毒性。抗体抗体是ADC的重要组成部分。其亲和力，特异性，多聚反应性和Fc片段的作用直接影响ADC的功效和脱靶效应。具有高特异性的抗体通常表现出更大的亲和力，这使得它们能够与靶抗原更紧密地结合。较高的亲和力会导致ADC更快地内化，直到达到其上限。然而，过度的亲和力产生了“结合位点屏障”，导致实体瘤中ADC分布不均匀，抗原与血管附近的细胞结合更强，对远端区域的渗透更少。抗体的亲和力还受抗体结合位点的构象，抗原，溶液的pH和温度的影响。多聚反应性是抗体与各种自身和外来抗原结合的能力，这些抗原可能完全不相关，并且通常归因于构象更灵活的抗原结合口袋。电荷和疏水性是影响抗体多聚反应性的关键因素。此外，过量的疏水性可能导致与膜和其他疏水表面的非特异性低亲和力结合，这可能会增加胞饮速率并影响药物的PK和生物分布。正常组织识别抗体的Fc片段可能介导非特异性内吞作用，相关受体包括Fcγ受体（FcγR），新生儿Fc受体（FcRns）和C型凝集素受体（CLR）等。例如FcγRIIa介导的巨核细胞（MK）中ADC的内化以及随后有效载荷对细胞骨架的破坏，这是血小板产生减少的潜在机制。此外，由C型凝集素家族成员甘露糖受体（MR）介导的摄取已被证明是ADC肝毒性的潜在机制。位点偶联ADC偶联方法分为两类，即非位点特异性偶联和位点特异性偶联。ADC已经开发了许多位点特异性偶联技术，包括涉及引入工程化反应性半胱氨酸残基，非天然氨基酸，糖基，二硫键再桥接，酶促偶联和pClick等技术。工程化半胱氨酸残基偶联采用基因工程技术在特定位置插入半胱氨酸残基，然后将半胱氨酸上的巯基与有效载荷偶联以合成位点特异性ADC。所得产物具有高均匀性，低毒性和可调稳定性。二硫键重桥接是指打开抗体的链间二硫键以获得反应性半胱氨酸。二硫键重新桥接通常会导致较窄的DAR分布，而桥接错误是一个潜在的缺点。非天然氨基酸可以构建成重组蛋白，以获得与小分子药物发生化学反应的残留侧链，从而实现位点特异性抗体-药物偶联。然而，具有非天然氨基酸的抗体可能诱导免疫原性，非天然氨基酸的疏水性增加了抗体聚集的风险。酶促偶联和糖基偶联均可以产生高均一性和稳定性的的ADC。最近还开发了一种pClick技术，可以以更方便和有效的方式进行ADC的位点特异性偶联。内吞作用基于内吞作用的ADC必须内化以引起功效，但如果它们被表达靶抗原的正常组织内化，则会触发其毒性作用。正常细胞对ADC的非特异性内吞作用是毒性的重要因素。非特异性内吞作用的潜在机制主要包括小窝蛋白依赖性内吞作用、巨胞饮作用和吞噬作用。影响非特异性内吞率的关键因素是ADC的细胞类型和理化性质。带正电荷的分子被大多数细胞的细胞膜以及细胞外基质的带负电荷的基团所吸引，从而增加了非特异性内吞作用。具有高疏水性的ADC可能被其他具有高非特异性内吞能力的正常细胞迅速清除，从而导致脱靶毒性。ADC的聚集激活FcγRIIa或FcγRIIIa表达细胞，并增加FcγR依赖性非特异性摄取。患者因素患者的体重，年龄和医疗状况以及药物-药物相互作用在药物代谢和消除中起作用。老年人往往伴随多种基础疾病，他们的器官功能可能下降，对药物的耐受性也变差，更容易出现不良反应，甚至因为毒性太大而不得不停止治疗。基础疾病状态，比如肝肾功能不全，会显著影响药物的代谢和排泄。药物相互作用也很关键，如果患者同时服用其他药物，比如利福平或酮康唑，可能会影响Brentuximab vedotin释放的MMAE的暴露量。患者的免疫状态也会影响他们对ADC产生免疫原性的风险。所以，个体化治疗和密切监测患者的反应，对于ADC的成功应用至关重要。-03- 二、ADC的非临床和临床毒性血液毒性化疗对肿瘤最常见的副作用是骨髓抑制，因此，所有市售的ADC都有不同程度的血液毒性，表现为外周血细胞减少，如中性粒细胞减少，淋巴细胞减少和血小板减少，导致感染，出血和贫血。不同类型的ADC的具体表现各不相同。在非临床研究中，以DNA损伤剂为有效载荷的ADC在较低剂量下显示出血液毒性，血液毒性可能与有效载荷的早期释放，连接子类型，抗体Fc片段的结构，抗原表达和非特异性内吞作用等因素有关。胃肠道反应13种市售ADC中有11种会引起胃肠道不良反应，包括恶心（23%–79%），呕吐（13%–47%），腹泻（2%–59%），腹痛（9%–36%），便秘（12%–37%），临床上消化不良（9.2%–12%），口干（16.7%）和口腔炎（13%–14.1%）。为什么ADC这么容易引起胃肠道反应呢？原因可能有两个。第一，很多ADC的靶抗原，比如HER2、Trop2、Nectin4、LewisA等等，在消化系统里广泛分布。第二，人体的肠道黏膜细胞更新速度非常快，属于快速增殖细胞。而ADC的Payload通常都是超细胞毒性的，对这些快速增殖的细胞特别敏感。所以，靶抗原的广泛表达和超细胞毒Payload的特性，共同导致了ADC频繁的胃肠道毒性。具体的机制还需要更深入的研究，理解这些因素，有助于我们未来设计出更安全的ADC。皮肤毒性皮肤毒性是ADC的典型AE，在非临床研究中很容易观察到，表现为皮肤色素沉着，黑斑，干燥，脱皮，脱皮，皮炎和溃疡。临床上，很少或偶尔观察到皮疹（13%–31%），瘙痒（12%–30%），皮炎（10%），干燥（4%–10%）和脱发（13%–39%）。皮肤毒性主要是通过包含Val-Cit MMAE组件的ADC观察到的，在非临床或临床环境中表现出不同程度的皮肤毒性。此外，ADC使用SN-38，Dxd，DM4，PE38和SG3199的有效载荷也注意到非临床皮肤毒性。周围神经疾病周围神经疾病是ADC的典型AE，临床表现为周围感觉神经病（11%–68.2%），其特征是肌肉无力，味觉障碍，头痛，眩晕，脱髓鞘性周围神经病和周围运动神经病。使用MMAE，DM1，DM4和其他微管抑制剂治疗ADC的患者经常观察到周围神经病变。使用SN38和卡利霉素作为有效载荷的ADC治疗的患者仅报告头痛或眩晕。由于关于ADC相关外周神经毒性机制的研究很少，因此所涉及的机制尚不清楚，需要进一步研究。眼部毒性眼部毒性（1.2%–84%）是ADC治疗的典型AE，表现为视力障碍，干眼症，角膜病变，角膜炎，微囊上皮改变和角膜沉积物等。到目前为止，非临床毒理学研究中只有三个ADC报告了眼部毒性，人类/临床试验中的10个ADC报告了各种严重程度的眼部毒性。已经表明眼毒性与抗原表达的可能关联。例如，针对在眼上皮中表达的MUC16的ADC的临床试验报道，40%的患者经历了眼部毒性。在组织交叉反应性研究中，Tisotumab vedotin与人类和猴子的角膜和结膜上皮组织呈阳性交叉反应，并且在非临床研究中注意到眼部毒性。临床上报道了高频率的不良眼部反应，包括3.2%的患者出现严重的溃疡性角膜炎。肝毒性肝毒性是ADC的常见AE。13个ADC中有9个在非临床研究中报告了肝毒性，主要表现为肝氨基转移酶升高和肝脏组织病理学改变。临床上，在13个ADC中有10个注意到肝氨基转移酶升高（24%–98%）。在非临床研究中，具有MMAE有效载荷的ADC几乎总是表现出肝毒性。由于单独使用MMAE可能在较低剂量下引起肝损伤，因此认为相关的ADC肝毒性与循环中MMAE暴露有关。另一方面，HER2，EGFR，TF和CD30的靶抗原都在肝脏中表达，并且在非临床研究中注意到相关的ADC具有肝毒性。总之，ADC的肝毒性与有效载荷，靶抗原表达，Fc受体和非特异性内吞作用有关。肺毒性间质性肺炎（ILD）是一组以肺损伤为特征的疾病，以不同程度的炎症和间质纤维化为特征的异质性弥漫性实质性肺病。ILD是药物相关肺毒性的最典型形式，在大多数情况下是由抗肿瘤药物诱导的，这些药物通常可以通过细胞毒性和免疫作用机制引起ILD。其他除了上述毒性外，还报道了人类ADC的其他AE。例如，已经观察到多种ADC的生殖毒性；用polatuzumab vedotin，sacituzumab govitecan和moxetumomab pasudotox观察到肾功能损害；用T-DM1，gemtuzumab ozogamicin和loncastuximab tesirine观察到心血管不良事件；用moxetumomab pasudotox观察到毛细血管渗漏综合征和溶血性尿毒症综合征；在临床试验中观察到单个ADC的质膜毒性。-04-结语自第一个ADC获得批准以来，二十多年来，人们不断努力以各种方式优化ADC成分，例如，改变现有的有效载荷，探索对切割具有更强特异性的连接子和更合适的稳定性，通过最新的偶联和掩蔽技术优化抗体结构，寻找具有更高特异性的靶抗原，以及探索新型ADC，包括非内吞ADC和XDC。所有这些努力都希望有效降低脱靶毒性，提高患者对ADC的耐受性。作为当今最有前景的药物类别之一，尽管目前ADC的发展仍面临许多挑战，但随着新兴技术创新和资本市场的持续投入，具有更高疗效和更高安全维度的ADC正在不断被开发出来应用于治疗癌症和其它疾病，造福广大患者。参考资料：1.Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors. Antib Ther. 2025 Mar 18;8(2):124–144识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物临床结果

2025-08-03

·ioncology

2025 ICML大师课丨滤泡性淋巴瘤当前治疗格局与未来展望

近年来，滤泡性淋巴瘤的治疗已取得显著进展，患者长期预后得到明显改善。然而，疾病异质性给各阶段最优治疗方案的选择带来挑战。不断扩大的治疗选择增加了初始治疗决策、治疗序贯策略及治疗目标重新定义的复杂性。随着治疗格局的演变，临床决策正逐步向基于疾病生物学特征的精准治疗模式转变。在2025 ICML上，英国伦敦国王学院医院Emil Kumar教授与巴兹癌症研究所Jessica Okosun教授系统探讨了初治及复发/难治性滤泡性淋巴瘤的最新治疗进展，分析治疗选择的关键考量因素，并阐述精准医学策略的当前进展及其优化决策的潜在价值。滤泡性淋巴瘤（FL）是第二常见的淋巴瘤亚型。其临床行为呈现显著异质性：部分无症状患者无需立即治疗，而部分高危患者预后明显差于典型FL患者。近期临床突破包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和CD3×CD20双特异性抗体（BsAb）等新型免疫疗法在复发/难治性（R/R）FL中的应用。未满足的需求仍集中于高危人群，如24个月内出现疾病进展（POD24）或发生组织学转化（HT）的患者。对FL生物学基础的深入研究正推动转化医学发展，如何平衡疗效与毒性、实现个体化及成本效益治疗成为关键课题。初始治疗的优化困境01低肿瘤负荷FL：观察等待策略的争议对于无症状低肿瘤负荷（LTB）FL患者，初始治疗必要性仍存争议。长期观察等待（W&W）研究显示，单药利妥昔单抗诱导（RI）±维持治疗（RM）可延长至下次治疗时间（W&W组2.7年，RI组9.9年，RI+RM组未达到），且不影响后续治疗疗效。RESORT研究证实，LTB患者接受RI后行RM或复发时再治疗，7年无化疗生存率达63%-73%。利妥昔单抗维持治疗显著改善患者健康相关生活质量（HrQoL），支持在特定患者中选择早期干预。但需警惕利妥昔单抗导致的B细胞耗竭相关风险，包括抗病毒免疫受损、疫苗应答降低及低丙种球蛋白血症。鉴于无总体生存（OS）获益、部分患者存在自发缓解可能，且近三分之一观察等待患者10年内仍无需一线治疗，提示过度治疗可能并非最优选择。这强调了毒性管理、HrQoL考量及长程无进展生物标志物筛选的重要性。02进展期症状性高肿瘤负荷FL多数指南推荐利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合化疗用于症状性高肿瘤负荷（HTB）FL的治疗。值得注意的是，三分之一接受利妥昔单抗单药治疗的患者10年仍无需后续治疗。一线免疫化疗可获得优异长期预后，例如10年无进展生存（PFS）达35%-51%，总体生存（OS）达80%，提示部分患者可能实现"功能性治愈"。GALLIUM试验最终分析持续证实奥妥珠单抗（G）联合化疗较利妥昔单抗（R）联合化疗的PFS优势（7年PFS：63% vs 56%），但无OS差异。基于t(14;18)易位或克隆性免疫球蛋白重链/轻链重排检测的微小残留病（MRD）状态与预后显著相关。R-CVP和R-CHOP方案治疗后MRD阴性率显著低于R-苯达莫司汀，但奥妥珠单抗联合方案可改善此状况。奥妥珠单抗联合苯达莫司汀的感染毒性问题限制了其在老年或合并症患者中的应用，此类患者更倾向选择G-CVP或R-苯达莫司汀方案。由于尚无抗CD20单抗联合化疗方案证实OS获益，治疗选择需综合患者年龄、体能状态及医师偏好。无化疗方案如R2（来那度胺-利妥昔单抗）在RELEVANCE研究中显示6年PFS和OS与R-化疗相当，但伴随皮疹、胃肠道毒性等特异性不良反应。继发原发性恶性肿瘤（SPM）和转化风险两组无显著差异。尽管利妥昔单抗维持治疗可改善PFS，但其广泛应用受限于持续B细胞耗竭及缺乏OS获益，促使响应适应性策略成为研究热点。此外，基于CD3×CD20和CD3×CD19双特异性抗体在多项随机试验中的鼓舞性疗效，此类药物正被评估作为初始治疗选择。未经治疗的晚期高肿瘤负荷FL领域正在进行的部分BsAbs试验03POD24：问题界定与解决方案聚焦24个月内疾病进展（POD24）发生于10%～20%患者，与不良OS相关。POD24群体内部存在显著异质性：早期进展事件中组织学转化（POD24_HT）比例差异较大，强调所有进展病例均需进行活检确认。LEO联盟的真实世界证据（CReWE）分析显示，POD24_HT患者5年OS低至31%，而活检证实惰性FL的POD24（POD24_FL）患者生存较好（71%）。某系列研究显示，低-中危FLIPI评分的POD24_FL患者OS与无POD24患者相当。利妥昔单抗维持治疗、奥妥珠单抗诱导或苯达莫司汀联合方案虽可降低早期进展率，但未改善OS或转化风险，提示部分POD24病例存在治疗抵抗。自体造血干细胞移植（ASCT）可能为POD24患者带来OS获益，但缺乏随机对照数据支持。SWOG1608等临床试验正探索替代治疗策略。复发/难治性FL的治疗选择：机遇与挑战并存复发/难治性FL领域取得最大突破的是基于自体T细胞的免疫疗法，包括CAR-T细胞和双特异性抗体。自2021年起，三种CAR-T产品（axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel、lisocabtagene maraleucel）和三种CD3×CD20双特异性抗体（莫妥珠单抗、epcoritamab、odronextamab）在欧美获批用于三线及以上治疗。01CAR-T治疗进展CAR-T在复发难治性FL中的数据CD19 CAR-T在B细胞淋巴瘤中展示高疗效，但伴随独特毒性，包括早期细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），及后期感染、血细胞减少、罕见继发恶性肿瘤等。在大B细胞淋巴瘤（LBCL）中，感染是CAR-T治疗后非复发死亡（NRM）的主因，某研究显示半数感染相关死亡与COVID-19相关。5年继发恶性肿瘤发生率约15%，与历史对照相当。尽管存在T细胞淋巴瘤（TCL）担忧，但实际发生率极低。关键临床试验数据显示，axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel在R/R FL中均获得高应答率，完全缓解（CR）是实现持久缓解的关键，但POD24患者CR率较低。最新分析显示约50%患者可获长期缓解，是否达到"治愈"尚待验证。Lisocabtagene maraleucel（TRANSCEND FL研究）在POD24患者中也显示显著疗效。毒性特征方面，axicabtagene ciloleucel（CD28共刺激域）的≥3级CRS和ICANS发生率高于tisagenlecleucel和lisocabtagene maraleucel（4-1BB共刺激域）。后两者较低的毒性发生率及管理经验的积累，推动部分中心探索门诊给药模式。02双特异性抗体进展BsAbs在复发难治性FL中的疗效和安全性数据单药CD3×CD20双特异性抗体通过CD20靶向和CD3介导T细胞激活，在三线及以上治疗中展示有效抗肿瘤活性且毒性可控。优化剂量爬升和激素预防策略使门诊给药成为可能，≥3级CRS和ICANS发生率低。三种双特异性抗体中，莫妥珠单抗为固定疗程静脉给药，epcoritamab（皮下）和odronextamab（静脉）则持续给药直至不耐受或进展。总应答率（ORR）约80%，中位PFS 15-24个月。与CAR-T相比，严重CRS和ICANS罕见。但COVID-19感染导致部分患者中断治疗甚至死亡，不同试验的感染相关死亡存在差异（odronextamab 6%，epcoritamab 5%，莫妥珠单抗无）。某Meta分析显示FL患者接受双特异性抗体治疗的3级及以上感染率21%，致死性感染率3%，且32%的感染死亡缺乏明确病原学证据。固定疗程方案可能降低感染风险，但关键试验提示感染多发生于治疗首6～12个月。III期随机试验将澄清感染风险与化疗的比较，真实世界数据则需评估非试验人群的风险特征。联合治疗研究正探索其与B细胞耗竭药物的协同效应。03超越CAR-T和双特异性抗体的新选择二线及以上POD24患者的标准治疗选择有限且效果欠佳，促使二线CAR-T和双特异性抗体试验备受期待。非交叉耐药免疫化疗仍常用于首线缓解持久或计划自体移植巩固的患者。12个月疗程的R2方案是耐受性良好的无化疗二线选择，尤其适合体弱患者。自体和异基因移植的应用逐渐减少，仅限于特定人群。CD19靶向的抗体药物偶联物Loncastuximab tesirine在二线及以上R/R FL中显示前景（II期研究CR率67%，毒性可控）。抗CD19单抗Tafasitamab联合R2方案在inMIND研究中经14个月随访显示PFS改善57%。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂单药治疗FL疗效令人失望，但ROSEWOOD研究显示奥妥珠单抗联合泽布替尼优于奥妥珠单抗单药（ORR/CR：69%/39% vs 46%/19%，中位PFS 28 vs 10.4个月），获欧美批准。III期MAHOGANY研究正比较该联合方案与R2在二线及以上FL中的疗效。04复发/难治性FL的治疗序贯考量治疗选择受限于缺乏随机对照研究，需依赖间接比较。决策需综合考虑既往治疗（类型、质量、缓解持续时间）、症状、体能状态、生活质量影响及药物可及性和地区差异等因素。尽管T细胞激活疗法设定了高疗效标杆，其他药物在毒性、成本和便利性方面可能更具优势。在CAR-T和双特异性抗体均可及的三线及以上FL中，选择面临挑战，因无头对头比较数据。间接比较提示CAR-T单药疗效可能更优。虽然"一次输注，长期有效"的CAR-T模式具有吸引力，但需权衡制备时间、经济毒性、中心化治疗需求及短期/长期毒性，如ZUMA-5和ELARA研究中27%～34%患者需免疫球蛋白替代。双特异性抗体提供"现货型"治疗，起效快速，CRS/ICANS风险低，且可门诊给药。这些优势结合其组合潜力，可能支持其在治疗序贯中的更早应用。新兴数据显示其在一线和二线治疗中的疗效，包括联合来那度胺±利妥昔单抗或化疗的方案。既往苯达莫司汀治疗对序贯决策的影响值得关注。尽管样本量有限，axi-cel治疗前6～12个月接受苯达莫司汀的患者预后较差，与大B细胞淋巴瘤观察结果一致。近期双特异性抗体数据提示苯达莫司汀暴露24个月内不影响疗效，但更接近的暴露间隔需进一步研究。双特异性抗体治疗可能导致CD20抗原丢失，莫妥珠单抗治疗后34%病例出现CD20阴性逃逸，引发对其早期应用的担忧，但CD19导向的挽救方案可提供解决方案。长期真实世界数据和安全性报告对识别这些创新疗法的罕见但严重不良事件至关重要。精准医学的实践路径：是未来还是幻想？01一线预后评估诊断时识别高危和低危FL患者以指导治疗是长期目标。临床指数（FLIPI、FLIPI2、PRIMA-PI、FLEX）、生物标志物工具（m7-FLIPI临床基因模型、基因表达PRIMA-23）及基线FDG PET-CT指标（SUVmax、总代谢肿瘤体积）均可实现一线风险分层。FLIPI因简单性和预测性能在临床和试验中应用最广。对比研究显示，在R-化疗治疗患者中，FLIPI在预测PFS和OS方面优于FLIPI2、PRIMA-PI和m7-FLIPI。但其预测精度尚不足以支持一线风险适应性治疗，目前临床应用仅限于GALLIUM数据支持的FLIPI中高危患者优先选择奥妥珠单抗。尽管FL遗传图谱已明确，但单个基因突变的预后价值有限。新兴生物学亚组通过基因亚型或T细胞组成特征优化FL分类并区分临床行为。下一步需验证这些分类系统，并评估特定生物学亚组对现有治疗的反应差异。02动态疗效评估与响应适应性策略鉴于一线预后评估的局限性，后续时间点可能更适于预后判断和治疗调整。诱导结束（EOI）PET-CT在R-化疗和G-化疗患者中可强效预测PFS和OS。GALLIUM研究显示，EOI完全代谢缓解（CMR）是独立预后因素，5年PFS率（CMR 70.0% vs 非CMR 24.9%）和OS率（92.0% vs 79.6%）差异显著。免疫化疗后的MRD状态长期关联预后，RELEVANCE研究中的R2诱导后MRD状态亦具预测价值。GALLIUM研究中，诱导中期和EOI的MRD阳性均预示更差PFS。动态MRD监测显示，早期MRD阴性患者PFS更优，而维持治疗期间MRD复现与后续复发相关。PET-CT联合MRD评估可进一步细化风险分层，EOI PET CMR且MRD阴性患者的3年PFS达81%。FOLL12研究探索诱导后MRD导向治疗调整，将R-化疗后部分缓解（PR）/CMR患者随机分配至标准维持组或MRD导向组（PR患者接受利妥昔单抗或升级为放射免疫治疗）。尽管研究未达主要终点（3年PFS 86% vs 72%），但证实了实时分子响应指导治疗的可行性。历史障碍在于25%～40%患者缺乏可追踪的PCR标记，如FOLL12研究所示。基于二代测序（NGS）的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在FL中可能提高MRD评估的适用性、敏感性和特异性。PETReA和FOLL19等试验正进一步评估PET-CT导向的响应适应性治疗。PETReA将EOI CMR患者随机分配至抗CD20维持治疗或观察，PET阳性患者则接受标准或强化治疗（联合来那度胺）。FOLL19作为FOLL12的后续研究，保留所有患者维持治疗，但探索早期CMR且MRD阴性患者是否可减少诱导周期（6周期减至4周期）。数据积累和技术进步正构建优化疗效、减少毒性、缩短疗程和降低成本的工具包。强烈建议在所有未来FL试验中纳入MRD监测作为强制性的联合评估指标，以探索动态疗效评估和生物标志物导向治疗选择的潜力。03预测性生物标志物EZH2突变FL对EZH2抑制剂tazemetostat的应答率显著高于野生型（ORR 69%/CR 13% vs 34%/CR 4%），展示了精准治疗潜力。但其PFS获益（14 vs 11个月）仍较有限，导致FDA批准不限EZH2状态。随着治疗选择持续扩展，精准匹配药物与患者的需求愈发迫切。预测性生物标志物是核心支柱，但在FL中开发不足。加速其发现需整合回顾性队列和前瞻性研究以获取足够样本量，同时需标准化方法学、战略性采集样本（组织与血液）并严格验证。结论滤泡性淋巴瘤各临床阶段均取得治疗进展。随着治疗选择增加和患者预后改善，治疗目标不断演变，优化治疗选择与序贯策略仍是主要挑战。弥合转化医学鸿沟需加强临床前研究，开发精准、可及且经济的分子和影像生物标志物，以指导个体化治疗决策。（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

免疫疗法细胞疗法疫苗临床研究

2025-07-31

·抗体圈

抗体 - 药物偶联物（ADC）的毒性机制与耐受性提升策略

摘要：抗体 - 药物偶联物（ADC）作为一类 “精准抗癌武器”，通过单克隆抗体的靶向性将强效细胞毒性药物（payload）递送至癌细胞，大幅提升了传统化疗的治疗指数。目前全球已有 12 款 ADC 获批用于临床，另有 100 多款处于研发阶段。然而，毒性问题始终是 ADC 发展的 “绊脚石”—— 许多候选药物因毒性过高在临床阶段失败，即使获批药物也常导致患者需减量、停药或接受支持治疗。本文系统解析了 ADC 毒性的核心机制，包括靶标非依赖性毒性（如 payload 脱靶递送、非特异性摄取）和靶标依赖性毒性（如健康组织表达靶抗原），梳理了 12 款获批 ADC 的临床毒性谱及常见剂量限制性毒性（如中性粒细胞减少、神经病变），并详细介绍了提高 ADC 耐受性的前沿策略（如 linker 优化、抗体工程、给药方案调整等），为 ADC 的安全应用和未来研发提供参考。一、ADC：抗癌 “生物导弹” 的潜力与困境1.1 ADC 的组成与作用原理抗体 - 药物偶联物（ADC）是由单克隆抗体（mAb）、化学连接子（linker）和细胞毒性药物（payload）组成的 “三位一体” 药物。其中，单克隆抗体如同 “导航系统”，能特异性识别癌细胞表面的抗原（如 HER2、CD33）；连接子是 “桥梁”，负责将抗体与 payload 稳定连接；payload 则是 “弹头”，通过抑制癌细胞分裂或破坏 DNA 发挥杀伤作用。与传统化疗相比，ADC 的优势在于 “靶向递送”—— 理论上仅在癌细胞内释放 payload，减少对健康细胞的损伤，从而扩大治疗窗口（疗效与毒性的比值）。例如，曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla）通过靶向 HER2 阳性乳腺癌细胞，将微管抑制剂 DM1 精准递送至病灶，疗效显著优于传统化疗。1.2 ADC 的发展现状与毒性挑战截至目前，美国 FDA 已批准 12 款 ADC 用于白血病、乳腺癌、淋巴瘤等多种癌症治疗（见表 1），近三年获批数量更是翻了三倍。然而，ADC 的研发之路并非一帆风顺：超过 60% 的候选药物因剂量限制性毒性（DLTs）终止开发，即使获批药物也存在严重毒性问题。例如，首款 ADC 吉妥珠单抗 - 奥唑米星（Mylotarg）因肝毒性和骨髓抑制在 2010 年退市，后因调整剂量方案才于 2017 年重新获批；另一款靶向 BCMA 的 ADC 贝兰他单抗 - mafodotin（Blenrep）虽获批用于多发性骨髓瘤，但因眼毒性问题在 2022 年自愿退出美国市场。临床数据显示，约 30%-50% 接受 ADC 治疗的患者需因毒性调整剂量，10%-20% 需终止治疗，严重影响疗效和生活质量。二、ADC 毒性的核心机制：为何 “精准导弹” 会打偏？ADC 的毒性可分为靶标非依赖性毒性（off-target, off-site）和靶标依赖性毒性（off-site, on-target），其中前者是导致临床失败的主要原因。2.1 靶标非依赖性毒性：脱靶递送与非特异性摄取这类毒性与靶抗原无关，主要因 payload 错误递送至健康组织所致，具体机制包括：（1）payload 的脱靶递送ADC 进入体内后，仅有约 0.1% 能精准到达靶癌细胞，其余大部分在健康组织中代谢。若连接子稳定性不足，会导致 payload 提前释放（如血浆中水解），游离的 payload 通过被动扩散进入健康细胞（尤其脂溶性 payload，如 MMAE），引发广泛毒性。例如，吉妥珠单抗 - 奥唑米星使用 pH 敏感的腙键连接子，在血浆中易水解，导致 calicheamicin 提前释放，引发严重骨髓抑制和肝窦阻塞综合征（SOS）；而使用非 cleavable 连接子的曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla），因 payload 需经细胞内代谢释放，脱靶毒性相对较低，但仍存在血小板减少风险。（2）ADC 的非特异性内吞ADC 的物理化学性质（如疏水性、电荷）会导致健康细胞通过非特异性内吞摄取 ADC，增加毒性。研究发现，药物抗体比（DAR）越高（即每个抗体连接的 payload 越多），ADC 疏水性越强，越容易被肝脏枯否细胞、窦状内皮细胞摄取，导致肝毒性。例如，DAR=8 的 ADC 清除速度是 DAR=2 的 3 倍，且小鼠体重下降更显著（9% vs 4%）。此外，带正电荷的 ADC 因与带负电的细胞膜静电吸引，更易被非靶细胞内吞。例如，曲妥珠单抗的正电荷突变体在小鼠体内的肝脏蓄积量是野生型的 2 倍，引发更严重肝损伤。（3）脱靶受体介导的摄取ADC 的抗体 Fc 段可能与免疫细胞表面的Fcγ 受体（FcγR）结合，或通过甘露糖受体被肝脏细胞摄取，导致脱靶毒性。例如，曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla）通过 FcγR 被巨核细胞摄取，抑制血小板生成，引发血小板减少；抗 HER2 ADC 在肺泡巨噬细胞中通过 FcγR 介导的摄取，可能导致间质性肺炎（ILD）。2.2 靶标依赖性毒性：健康组织的 “无辜躺枪”部分健康组织会低表达 ADC 的靶抗原，导致 ADC “误认” 并释放 payload，引发毒性。例如：恩诺单抗 - 维汀（Padcev）靶向 nectin-4，而唾液腺细胞也表达 nectin-4，导致 40% 患者出现味觉障碍（ dysgeusia）；tisotumab vedotin（Tivdak）靶向组织因子（TF），而眼表上皮细胞表达 TF，引发 60% 患者出现眼毒性（结膜炎、角膜损伤）；多款抗 HER2 ADC（如 Enhertu、Kadcyla）因心肌细胞低表达 HER2，可能导致左心室射血分数下降（心脏毒性）。有趣的是，同一 ADC 在不同癌症中的毒性可能不同。例如，靶向 gpNMB 的 glembatumumab vedotin 在骨髓瘤患者中 3 级皮疹发生率（30%）显著高于乳腺癌患者（4%），推测与癌症类型影响健康细胞 gpNMB 表达有关。三、ADC 的临床毒性谱：从获批药物看共性与个性12 款获批 ADC 的毒性存在显著共性（与 payload 类型相关）和个性（与靶抗原相关），具体如下：3.1 按 payload 类型分类的毒性特点表 1：获批 ADC 的 payload 类型与核心毒性payload 类型代表药物常见毒性机制微管抑制剂（MMAE）布伦妥昔单抗 - 维汀（Adcetris）、恩诺单抗 - 维汀（Padcev）中性粒细胞减少、周围神经病变、皮疹MMAE 抑制微管聚合，影响造血细胞和神经轴突运输微管抑制剂（MMAF）贝兰他单抗 - mafodotin（Blenrep）血小板减少、眼毒性（角膜病变）MMAF 极性较高，易在眼表蓄积美登素类（DM1/DM4）曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla）、mirvetuximab soravtansine（Elahere）血小板减少、肝毒性DM1/DM4 通过 CKAP5 受体被肝细胞摄取DNA 烷化剂（calicheamicin）吉妥珠单抗 - 奥唑米星（Mylotarg）、inotuzumab ozogamicin（Besponsa）中性粒细胞减少、肝窦阻塞综合征（SOS）双链 DNA 断裂，损伤造血干细胞和肝窦内皮细胞拓扑异构酶抑制剂（SN-38/deruxtecan）sacituzumab govitecan（Trodelvy）、曲妥珠单抗 - deruxtecan（Enhertu）中性粒细胞减少、腹泻、间质性肺炎（ILD）抑制拓扑异构酶 I，影响肠道上皮和肺泡细胞PBD 二聚体（DNA 交联剂）loncastuximab tesirine（Zynlonta）血小板减少、γ- 谷氨酰转移酶升高DNA 交联导致骨髓和肝细胞损伤3.2 典型 ADC 的临床毒性案例布伦妥昔单抗 - 维汀（Adcetris）：靶向 CD30，用于霍奇金淋巴瘤。42% 患者出现周围神经病变（ sensory 麻木、疼痛），20% 出现 3 级以上中性粒细胞减少，部分患者因 John Cunningham 病毒感染引发进行性多灶性白质脑病（PML，黑框警告）。曲妥珠单抗 - deruxtecan（Enhertu）：靶向 HER2，用于乳腺癌。77.5% 患者出现恶心，20.7% 出现 3 级以上中性粒细胞减少，9% 出现间质性肺炎（ILD），其中 2.6% 为致命性（黑框警告）。sacituzumab govitecan（Trodelvy）：靶向 TROP-2，用于三阴性乳腺癌。61% 患者出现中性粒细胞减少（47% 为 3 级以上），65% 出现腹泻（12% 为 3 级以上），因严重中性粒细胞减少和腹泻被纳入黑框警告。四、ADC 的常见剂量限制性毒性（DLTs）解析剂量限制性毒性（DLTs）是指限制 ADC 剂量提升的严重毒性，常见类型包括：4.1 中性粒细胞减少中性粒细胞是人体抗感染的 “第一道防线”，其生命周期短（约 1 天），对细胞毒性药物高度敏感。ADC 的微管抑制剂（如 MMAE）、拓扑异构酶抑制剂（如 SN-38）等 payload 会抑制骨髓造血干细胞分裂，导致中性粒细胞减少。例如，使用 MMAE 的 ADC（如 Adcetris、Padcev）中，30%-40% 患者出现 3 级以上中性粒细胞减少，易引发发热性中性粒细胞减少症（感染风险增加）；使用 SN-38 的 Trodelvy，36% 患者出现 3 级以上中性粒细胞减少，需预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。4.2 血小板减少血小板负责凝血，生命周期约 8-10 天。ADC 的美登素类（DM1）、calicheamicin 等 payload 易导致血小板减少，机制包括：巨核细胞（血小板前体）通过 FcγR 或巨胞饮摄取 ADC，抑制血小板生成（如 Kadcyla）；肝窦内皮细胞损伤导致血小板在肝脏滞留（如 Mylotarg 引发的 SOS）。例如，99% 接受 Mylotarg 治疗的白血病患者出现血小板减少（3 级以上），14% 接受 Kadcyla 的乳腺癌患者出现 3 级以上血小板减少。4.3 周围神经病变微管抑制剂（如 MMAE、DM4）会破坏神经轴突的微管结构，影响营养物质运输，导致外周神经病变（手脚麻木、疼痛）。使用 vc-MMAE 连接子的 ADC（如 Adcetris、Polivy）中，20%-40% 患者出现神经病变，部分需减量或停药。4.4 眼毒性眼表上皮细胞增殖活跃，且高表达某些 ADC 靶抗原（如叶酸受体 α、组织因子），易受 payload 损伤。例如：使用 DM4 的 mirvetuximab soravtansine（Elahere）中，32.5% 患者出现角膜病变，2.5% 为 3 级以上；使用 MMAF 的 Blenrep 中，76% 患者出现角膜病变，27% 为 3 级以上，需定期眼科检查。五、提高 ADC 耐受性的策略：从设计到临床5.1 优化连接子与 payload 化学位点特异性偶联：传统 ADC 的 DAR 不均一（0-8），导致毒性波动。通过基因工程在抗体特定位置引入半胱氨酸（如 THIOMAB 技术），可实现 DAR=2 的均一偶联，降低疏水性和非特异性摄取。例如，抗 MUC16 的 THIOMAB 偶联物在大鼠中耐受性是传统 ADC 的 4 倍，肝毒性显著降低。PEG 化 linker：在 linker 中引入聚乙二醇（PEG）可增加 ADC 亲水性，减少肝脏摄取。例如，PEG12 修饰的 MMAE-ADC 在小鼠中体重下降仅 4%（非 PEG 化组下降 20%），且中性粒细胞减少更轻。双 cleavage linker：设计需两步酶解的 linker（如先经 β- 葡萄糖醛酸酶切割，再经肽酶切割），减少血浆中提前释放。例如，抗 CD79b 的双 cleavage ADC 在大鼠中骨髓毒性降低 50%。5.2 抗体工程改造Probody 药物偶联物（PDC）：在抗体的抗原结合位点连接 “遮蔽肽”，仅在肿瘤微环境的蛋白酶（如基质金属蛋白酶）作用下脱落，恢复靶向性。例如，靶向 Jagged 的 PDC 在小鼠中体重下降比传统 ADC 减少 60%，疗效相当。双特异性 ADC：同时靶向肿瘤细胞的两个抗原（如 HER2 和 c-Met），仅在双抗原阳性细胞中富集，减少对单抗原阳性健康细胞的损伤。例如，抗 EGFR/c-Met 双特异性 ADC 对健康角质细胞的毒性比单靶点 ADC 降低 70%。5.3 调整给药方案分次给药：将单次高剂量拆分为多次低剂量，降低峰浓度。例如，吉妥珠单抗 - 奥唑米星最初采用 9mg/m² 单次给药，毒性严重；改为 3 次 3mg/m² 分次给药后，SOS 发生率从 15% 降至 5%，并重新获批。基于体重调整剂量：例如，mirvetuximab soravtansine 最初按总体重给药，高体重患者眼毒性更高；改为按理想体重调整后，毒性显著降低。5.4 反向靶向策略通过共给药payload 结合抗体片段（PBSE），清除血液中游离的 payload，减少脱靶毒性。例如，抗 MMAE 的 PBSE（ABC3315）与 polatuzumab vedotin 联用，在小鼠中可将体重下降从 11.8% 降至 4.1%，且不影响抗癌 efficacy；抗 DM4 的 PBSE（DMOH9）可使 ADC 的最大耐受剂量提高 10 倍。六、总结与展望ADC 作为 “精准抗癌” 的代表，已在多种癌症中展现显著疗效，但毒性问题仍是其发展的主要瓶颈。深入理解毒性机制（如 payload 脱靶递送、非特异性摄取）是优化设计的基础，而 linker/payload 化学优化、抗体工程、给药方案调整等策略已在临床前和临床中显示出降低毒性的潜力。未来，随着多组学技术（如单细胞测序）对靶抗原在健康组织表达的精准解析，以及智能响应型 linker（如 pH/ATP 敏感）的开发，ADC 有望实现 “更精准的靶向、更低的毒性”，为癌症患者带来更安全有效的治疗选择。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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适应症	国家/地区	公司	日期
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
弥漫性大B细胞淋巴瘤	美国	ADC Therapeutics SA	2021-04-23
高级别B细胞淋巴瘤	美国	ADC Therapeutics SA	2021-04-23

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
大B细胞淋巴瘤	申请上市	中国	ADC Therapeutics SA	2023-06-08
大B细胞淋巴瘤	申请上市	中国	瓴路药业（上海）有限责任公司	2023-06-08
高级别B细胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排	临床2期	美国	ADC Therapeutics SA	2023-05-24
难治性边缘区淋巴瘤	临床2期	美国	ADC Therapeutics SA	2022-06-21
巨球蛋白血症	临床2期	美国	ADC Therapeutics SA	2022-02-17
滤泡性淋巴瘤	临床2期	美国	ADC Therapeutics SA	2022-02-11
复发性滤泡性淋巴瘤	临床2期	美国	ADC Therapeutics SA	2021-11-04
复发性滤泡性淋巴瘤	临床2期	比利时	ADC Therapeutics SA	2021-11-04
复发性滤泡性淋巴瘤	临床2期	法国	ADC Therapeutics SA	2021-11-04
复发性滤泡性淋巴瘤	临床2期	匈牙利	ADC Therapeutics SA	2021-11-04

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04970901 (LOTIS-7, EHA2025) 人工标引	临床1期	难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 \| 复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	31	Loncastuximab tesirine(Lonca)Loncastuximab tesirine(Lonca) 120ug/kg+ Glofitamab	襯衊繭顧鹽窪積壓簾膚(襯鏇鑰鏇衊鬱醖構襯蓋) = 膚鏇鏇鏇衊壓衊膚餘願餘遞艱壓夢願獵鬱製餘 (窪蓋夢艱衊糧網廠鏇遞 ) 更多	积极	2025-05-14
NCT04970901 (LOTIS-7, EHA2025) 人工标引	临床1期	难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 \| 复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	31	Loncastuximab tesirine(Lonca) 150ug/kgLoncastuximab tesirine(Lonca) 150ug/kg+ Glofitamab	觸簾餘蓋餘窪齋糧淵夢(鑰壓膚壓衊鬱觸艱獵鏇) = 淵簾夢衊願鑰鏇艱膚淵窪膚遞糧膚蓋齋範壓醖 (範簾襯艱糧鬱糧選醖膚, 71.5 ~ 100) 更多	积极	2025-05-14
NCT04384484 (LOTIS-5, EHA2025)	临床3期	弥漫性大B细胞淋巴瘤 CD19	20	Loncastuximab tesirine with Rituximab	蓋醖構糧艱鹹廠襯構遞(膚襯蓋齋膚願糧襯鏇憲) = 鏇積願築衊齋襯齋壓衊襯鑰鑰壓艱繭憲蓋鬱夢 (鹽艱鑰襯獵襯廠遞網蓋 ) 更多	积极	2025-05-14
NCT05144009 (LOTIS-9, CTgov)	临床2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	41	Loncastuximab Tesirine+Rituximab (Lonca-R) (Cohort A: Loncastuximab Tesirine + Rituximab (Lonca-R))	顧範範膚艱築糧鑰蓋鏇 = 鹽窪壓夢糧餘膚鹹鏇願範蓋鹽鏇窪簾築構衊鏇 (遞鬱積繭鹽顧襯夢繭醖, 艱壓餘鑰鏇鹹鹹遞選獵 ~ 糧衊衊衊繭構觸醖觸網) 更多	-	2025-01-30
NCT05144009 (LOTIS-9, CTgov)	临床2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	41	Loncastuximab Tesirine+Rituximab (Lonca-R) (Cohort B: Loncastuximab Tesirine + Rituximab (Lonca-R))	顧範範膚艱築糧鑰蓋鏇 = 遞淵齋選簾願觸遞鹹繭範蓋鹽鏇窪簾築構衊鏇 (遞鬱積繭鹽顧襯夢繭醖, 鏇鏇窪憲衊遞遞願淵積 ~ 艱壓蓋築願餘淵製獵鏇) 更多	-	2025-01-30
NCT04970901 (LOTIS-7, PipelineReview) 人工标引	临床1期	弥漫性大B细胞淋巴瘤二线 \| 三线	29	ZYNLONTA + glofitamab (2L+ DLBCL)	製願鑰餘構艱壓糧構壓(艱獵鬱廠願鏇積廠遞餘) = 積願觸夢選糧構壓構築膚製顧蓋鏇鬱夢獵糧鹹 (蓋簾鹹鹹鹹範衊網願鹹 ) 更多	积极	2024-12-11
NCT04970901 (LOTIS-7, PipelineReview) 人工标引	临床1期	弥漫性大B细胞淋巴瘤二线 \| 三线	29	ZYNLONTA (3L+ DLBCL)	製願鑰餘構艱壓糧構壓(艱獵鬱廠願鏇積廠遞餘) = 衊廠鏇鬱簾網範窪繭壓膚製顧蓋鏇鬱夢獵糧鹹 (蓋簾鹹鹹鹹範衊網願鹹 ) 更多	积极	2024-12-11
NCT05190705 (ASH2024) 人工标引	临床2期	巨球蛋白血症	7	Loncastuximab Tesirine	獵廠鬱積範鑰糧衊鬱範(製構遞壓構艱憲鬱構繭) = 鬱構憲襯遞鑰鏇製構鏇壓鏇鏇構膚夢繭淵願繭 (鹹艱衊積鏇餘窪築夢蓋 ) 更多	积极	2024-12-09
ASH2024 人工标引	临床1期	非霍奇金淋巴瘤	13	Loncastuximab tesirine + Venetoclax	憲積夢衊獵網積鹹膚範(艱糧艱遞鹹膚夢觸鹽網) = 蓋遞憲夢襯顧鑰壓廠製壓觸鹹繭窪衊鏇顧醖膚 (顧鬱膚願窪壓觸窪鹹鹹 ) 更多	积极	2024-12-09
NCT05296070 (ASH2024 \| ECCO2024) 人工标引	临床2期	复发性边缘区淋巴瘤 \| 难治性边缘区淋巴瘤	22	Loncastuximab Tesirine 0.15mg/kgLoncastuximab Tesirine 0.15mg/kg	積蓋網願鹽鹽積觸鑰選(鹹觸製壓範鑰網繭顧鹽) = 襯獵願餘淵艱簾選餘鏇鬱憲廠簾憲選簾艱顧膚 (製餘窪築鏇夢顧廠築糧 ) 更多	积极	2024-12-08
NCT04998669 (ASH2024) 人工标引	临床2期	滤泡性淋巴瘤	39	Loncastuximab Tesirine + Rituximab	廠壓鹹襯蓋夢製鏇構製(鹽繭繭觸齋觸觸廠鬱鏇) = 範醖構選艱齋簾鏇憲顧鑰簾鏇鹽鏇憲製蓋夢夢 (淵淵鹽醖窪夢網憲積夢 ) 更多	积极	2024-12-07
NCT04998669 (ASH2024) 人工标引	临床2期	滤泡性淋巴瘤	39	Loncastuximab Tesirine + Rituximab (Patients with POD24)	廠壓鹹襯蓋夢製鏇構製(鹽繭繭觸齋觸觸廠鬱鏇) = 襯鹹遞夢顧鬱繭鹹廠築鑰簾鏇鹽鏇憲製蓋夢夢 (淵淵鹽醖窪夢網憲積夢 ) 更多	积极	2024-12-07
NCT04998669 (Pubmed \| Lancet Haematol)	临床2期	难治性滤泡性淋巴瘤二线	39	Loncastuximab tesirine	蓋範製襯艱窪餘糧顧構(獵鹹遞壓憲餘鏇範憲廠) = predominantly grade 1-2 and all cases of oedema were treatable with diuretics 艱築製鑰範鏇遞齋壓觸 (鏇鏇壓淵網獵廠壓築醖 ) 更多	积极	2024-12-01
ADCT-402-101 \| ADCT-402-202 \| ADCT-402-103 (EANM2024)	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤 TMTV	69	Loncastuximab Tesirine	鏇鬱餘願獵願積選範膚(夢製襯獵齋範鬱鑰蓋襯) = 襯顧衊餘鬱網範簾蓋衊積繭艱選構廠襯獵積顧 (鏇顧築選壓窪壓遞選淵 ) 更多	-	2024-09-27