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一款老药正在当下焕发“新春”。 作为主要用于皮肤局部麻醉的药品，利丙双卡因乳膏（“复方利多卡因乳膏”药品规格与“利丙双卡因乳膏”一致，属同类产品）当下在院外零售渠道市场大量应用于早泄治疗等男科问题，销量十分火爆。 以京东健康平台为例，排名最靠前的一款利丙双卡因乳膏产品评价数已经超50万，且不少评价都集中在男科问题上。 需求的上涨带动了市场扩容。根据微信公众号邴药说的测算，利丙双卡因乳膏国内市场持续向上增长，2024年利丙双卡因乳膏在公立医疗机构终端销售额超过4.2亿元，加上医美和早泄场景的应用，利丙双卡因乳膏市场规模超过10亿元。 同时在供给端，获批产品也在井喷。今年2月11日， 广州朗圣药业有限公司的利丙双卡因乳膏成功获批上市，为今年获批第6款。至此，国内获批的利丙双卡因乳膏数量已经达到17款，涌进了广州朗圣药业、德全药品、南京海纳制药、广东科泓药业、浙江赛默制药、江西施美药业、江苏知原药业、四川海思科制药、同方药业集团等一众企业。 ▲数据来源：国家药品监督管理局官网 动脉网制图 此外，包括华熙生物、福瑞达等数十家企业的利丙双卡因乳膏产品正处于在审品种目录中，后续竞争激烈。 供需两端的共振，正在将利丙双卡因乳膏的行业热度引爆。 01 药企疯卷背后，一个新蓝海浮现 究其本质，利丙双卡因乳膏的原理是逆性阻断其作用部位的神经传导，让局部区域暂时丧失感觉功能。神经冲动传导由于神经细胞膜对钠离子的通透性降低而减弱，这种膜通透性的改变降低了膜的去极化水平并且提高了兴奋性阈值，最终阻断神经细胞动作电位形成而达到麻醉的目的。 不过，利丙双卡因乳膏其实已有40多年历史：原研药企为国际巨头阿斯利康，该产品于1984年在瑞典获批，1992年在美国上市，哪怕在中国市场售卖，也已在院端使用超26年（1998年12月在中国获批上市）。 但正如前图所示，不到半年时间里，利丙双卡因乳膏获批产品就达到了13款，占到了当下获批产品总数的约77%。 一下涌入这么多产品，药企们究竟在“疯卷”什么？这背后，是多重市场逻辑的交织。 从表面看，直接的诱因是阿斯利康原研药专利过期后，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2024年5月14日发布了《利丙双卡因乳膏生物等效性研究技术指导原则》（后文简称“指导原则”）。指导原则明确要求，针对利丙双卡因乳膏的生物等效性研究（BE研究）需采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，并在健康受试者群体中实施空腹条件下的单次皮肤给药试验。这一规范化技术要求的出台，不仅加速了国内仿制药的审评审批进程，更因BE研究标准的明晰化，迅速引发行业仿制热潮。  ▲图片来源：国家药品监督管理局药品审评中心官网 在此之外，利丙双卡因乳膏的潜在市场空间是引起药企纷纷入局的核心内在因素。纵观利丙双卡因乳膏的获批适应症，尽管大多都写的是用于针穿刺（例：置入导管或取血样本）和浅层外科手术，但其在男科和医美领域的超适应症应用已形成庞大市场。 正如文章开头所述，受益于治疗早泄需求，利丙双卡因乳膏在院外零售渠道爆发，患者自主购药比例持续攀升，这一现象的产生主要得益于其作为《早泄诊断与治疗指南》推荐的一线治疗方案。该药物凭借临床疗效确切、经济性优势显著且无药物依赖性的特点，已成为目前早泄治疗领域兼具有效性与安全性的优选方案，尤其在患者群体中形成了“价廉效优”的口碑传播效应。 更关键的地方在于，利丙双卡因乳膏在医美领域应用也十分频繁，包括但不限于微创整形、光电项目、中胚层项目、半永久纹绣等场景中。这种“一药多能”的特性，让药企嗅到了突破传统临床市场的增量空间。 然而，利丙双卡因乳膏在医美领域的应用长期存在严重乱象，大量不合规表面麻醉产品充斥市场，包括以消字号、械字号形式规避药品监管的麻贴/凝胶类产品，以及通过非法渠道流通的水货、假货和三无乳膏。在中国中央电视台栏目《经济半小时》中，就曾曝光了一些机构和化妆品生产厂家违规使用非合规麻醉药品的行为。 根据新闻信息，作为酰胺类局部麻醉药物，利多卡因经血液吸收后对中枢神经系统具有显著的双向调节作用，即在无兴奋前驱表现的状态下，低血药浓度时可产生镇痛、嗜睡及痛阈升高等抑制性效应；随着剂量递增，其药理作用与毒性呈浓度依赖性增强，当血药浓度超过5mg/mL时可能引发惊厥等中枢神经毒性反应。 需要警惕的是，非法医美产品中利多卡因剂量常超出合法标准数十倍（如检出量达100mg/g），若在未取得麻醉药物使用资质或未掌握安全剂量的情况下使用，易导致局麻药中毒、高铁血红蛋白血症等急性并发症，并显著增加心血管系统紊乱、持续性抽搐及致死风险 在巨大的危害之下，整个行业开始进行自查自纠。在企业端，医美机构纷纷清理违规产品，加强合规经营，严格审查产品的合法性和质量标准。同时在临床端，我国首篇《皮肤表面麻醉制剂临床应用专家共识》于2024 年11月26日正式刊发，该共识对皮肤表面麻醉制剂的定义、分类、作用机制、适用范围、使用注意事项、资质条件、不良反应及解决措施等方面进行了详细规定，为临床实践提供了明确的指导。 ▲图片来源：实用皮肤病学杂志 面对合规替代的窗口期，药企自然要快速布局，以求在即将爆发的医美合规表麻赛道里抢占先机，并建立品牌壁垒。 同时，国际权威指南体系对利丙双卡因乳膏的临床应用给予明确推荐。具体而言，《欧洲泌尿外科协会指南》在包皮环切术围术期管理中，将含有利多卡因与丙胺卡因的复方乳膏（EMLA）或4%脂质体利多卡因乳膏纳入标准化镇痛干预体系；《Ａ型肉毒毒素在整形外科中的临床应用指南》则明确规定注射区域需规范应用表面麻醉制剂进行术前预处理；此外，美国皮肤外科学会发布的《门诊皮肤科手术局部麻醉实践指南》特别强调，该乳膏应作为非剥脱性激光治疗的一线麻醉方法。 值得一提的是，在支付方式上，作为自费类药品的利丙双卡因乳膏短期内不会纳入国家集采范围，其利润空间相对稳定，持续吸引制药企业加速市场布局。 正是基于上述原因，后续药企围绕利丙双卡因乳膏展开的角逐势必愈演愈烈。 02 内卷加剧，行业该如何突围？ 面对“持证即入场”的同质化竞争后，利丙双卡因乳膏的价格下行压力已现，入局企业亟须找到差异化的路径方能避免内卷。 从相关企业的动作来看，剂型创新与临床痛点突破是行业正在积极尝试的方向。比如解决传统乳膏涂抹不均、易污染的痛点，一些企业正在研发雾剂、贴片等新形态产品。而在起效速度方面，过去的产品需30～60分钟起效，新一代产品若能通过技术优化透皮效率，将时间压缩，则能满足医美机构提高周转效率的需求。 同时，解决不良反应控制也是重要突破点。《皮肤表面麻醉制剂临床应用专家共识》明确皮肤红肿、呼吸困难等风险分级，倒逼企业改进配方稳定性，从而将过敏率降低到合适比例。 打开更多临床应用场景也是一种解法。除传统科室外，利丙双卡因乳膏在男科、儿科（疫苗接种镇痛）、口腔科（牙科手术）等领域的潜力逐渐释放，部分药企通过零售渠道布局，推动超适应症市场增长。 此外，当下的利丙双卡因乳膏已无专利障碍，产品的壁垒较低，因此在市场竞争中十分考验入局企业的品牌影响力和渠道的构建能力。比如在销售方式上，利丙双卡因乳膏就拥有包括医院、药店、电商等在内的多元渠道。其中，因男科等新需求，电商渠道正成为重要增长极。 在这个过程中，入局企业一方面在自建电商团队，另一方面也在加强与产业方合作。据医药工业电商的消息，知原药业就通过医药行业代运营服务商药大麦进行利多卡因凝胶/利丙双卡因乳膏的推广，以放大营销声量和降本增效的目的。  ▲利丙双卡因乳膏的销售渠道 动脉网制图 当然，新技术、新模式和新渠道的验证过程要经历较长的周期，需要参与方不断解决从科研成果转化到临床试验，再到市场打磨整个流程中的难题，同时要耐得住寂寞，迎接较长一段时间的成本支出和收入波动，这会比较艰难。 所以站在合规元年的新起点中，入局企业须与行业生态中的伙伴紧密合作，共同为利丙双卡因乳膏这一老药的可持续发展注入新的活力，从而普惠更多患者。 03 表面麻醉市场，还有哪些想象空间？ 尽管利丙双卡因乳膏（共有17款产品获批上市）占据我国批准上市的表面麻醉剂产品（获国药准字批文的产品超40款）中最主要的部分，但这不是表面麻醉赛道的全貌。 以主要成分来看，利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因等属于酰胺类表面麻醉剂；另一大类是脂类表面麻醉剂，主要成分包括丁卡因、苯佐卡因、普鲁卡因等；此外，还有以苯甲酚、苯酚为代表的羟基化合物，以及利丙双卡因乳膏这类的复合制剂。  ▲表面麻醉制剂分类 动脉网制图 从产品的增长态势来说，表面麻醉机会仍然很多——各类产品皆有属于自己的优势场景。例如，酰胺类的表面麻醉剂主要用于需要较长时间麻醉的微创手术或治疗，酯类表面麻醉剂适用于需要快速且短时麻醉的治疗，羟基化合物的优势在于麻醉和止痒效果显著，复合制剂能提高麻醉深度和持续时间。 同时，舒适化治疗正在成为医疗行业的大趋势，这使得表面麻醉剂的使用场景越来越宽阔：除前文提到的医美的舒适化外，表面麻醉剂在胃镜、喉镜检查等传统应用领域亦稳步增长。 数据可以佐证。据米内网的数据显示，我国表面麻醉剂在2021年2024年期间，市场规模由15亿元增加到约25亿元，呈逐年增长的趋势。 另外，表面麻醉剂的进入壁垒相对较高，患者普适性高，所以对入局企业而言仿制优于研发，后续持续发掘并仿制已获成熟市场检验，达到不错药效且市场潜力大的品种，将会是企业不错的现金牛产品选择。 不过要注意的是，在流通方式上，表面麻醉剂的渠道虽然众多，如公立医院、乡镇卫生机构、城市社区医疗机构、线上+线下的全国零售等，但进院仍是核心，方式主要包括特批、营换、药事会、临采四种。 要知道，作为麻醉药品，表面麻醉剂的医院准入审批流程更为严格，需经麻醉科主任审批后提交院级领导核准方能实施。国家卫生健康委员会明确要求，医疗机构应当基于临床诊疗实际需求，优先采购符合治疗场景的适宜规格及包装的麻精药品。鉴于麻精药品临床应用需依托学术循证支持及长期安全性验证，叠加药品流通领域合规监管趋严，其进入医疗机构药品目录的准入门槛将持续提升。 所以，在抢抓表面麻醉赛道的机遇途中，入局企业更要考虑在合规框架下精准卡位高增长场景，方能在未来日益激烈的竞争中实现突围。 * 参考资料： 1：《“麻膏”也开卷！医美“耗材之王”和早泄的“全优生”——“表麻”之外的“超适应症”成就院外市场！》——邴药说 2：《利丙双卡因乳膏：创新与机遇并存的外用麻醉新选择》————邴药说 3：《30亿市场，这一临床大品种招商：非集采、首批过评、多指南推荐》————赛柏蓝 4：《利丙双卡因乳膏：创新与机遇并存的外用麻醉新选择》————临睿医学 5：《预见2025:2025年中国表面麻醉剂行业全景图谱》———— 前瞻产业研究院 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

近日，江西中医药大学王增涛教授团队在国际顶级药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry（5IF = 7.2）上发表了一篇题为“Targeting the “Undruggable”: Small-Molecule Inhibitors of Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) in the Spotlight in Cancer Therapy”的论文。该论文系统揭示了PCNA作为抗癌新靶点的潜力，并报道了该类抑制剂的结构特征和修饰策略。 研究背景：  癌症，这一极具威胁性的疾病，长久以来都是科学家们竞相研究的重点领域。其中，增殖细胞核抗原（PCNA）作为癌症启动与进展中的核心蛋白，其多功能性尤为引人注目。PCNA不仅参与调节细胞增殖、DNA修复与复制等多个生理过程，还作为生物标志物和治疗靶点，在癌症研究与治疗中发挥着重要作用。早期研究揭示，PCNA的缺失将导致小鼠胚胎致死，而K164R突变体亦无法弥补其在生殖与免疫功能上的缺失，进一步凸显了PCNA在DNA修复、细胞增殖及免疫反应中的不可或缺性。     细胞无节制的增殖是癌症的标志性特征，而PCNA正是这一恶性过程中的关键调节者。近年来，研究表明抑制PCNA能选择性地杀死肿瘤细胞，而对非恶性细胞及正常细胞生长无显著影响，这一发现为癌症治疗提供了新的思路。此外，PCNA在DNA修复与复制过程中的关键作用，也使其成为癌症研究的焦点，并为开发新型治疗策略提供了宝贵线索。 尽管PCNA在癌症研究中展现出巨大潜力，但由于缺乏已知的内源性小分子调节剂和可辨识的配体结合位点，它曾一度被视为“不可成药”的靶点。PCNA的结构特征，即其相对较小且浅的表面口袋，也为传统小分子靶点的发现带来了挑战。然而，随着ATX-101和AOH1996等针对PCNA的候选药物的涌现，PCNA作为药物靶点的可能性得到了新的证实。ATX-101已在多种肿瘤类型中展现出抗癌活性，并增强了现有疗法的疗效，目前已进入I期临床试验阶段，且表现出良好的安全性特征。而AOH1996则在癌细胞中展现出显著活性，几乎完全抑制了异种移植肿瘤的生长，且实验动物中未观察到明显毒性。 这些候选药物的突破性进展不仅引起了学术界和工业界的广泛关注，更为PCNA的应用和研究开辟了新的方向。PCNA在细胞增殖与DNA修复中的关键作用，使其成为干预癌症发展的理想靶点，为抗癌药物的研发提供了新机遇。本文深入探讨了小分子PCNA抑制剂在癌症治疗中的应用，不仅介绍了PCNA的功能及其与癌症的关系，还详细阐述了小分子抑制剂的结构修饰和发现策略。这些抑制剂的突破性成功为癌症治疗领域注入了新的活力，为未来研究和临床应用提供了广阔前景。     图1. PCNA结构域示意图和三维结构模型 靶向 PCNA 相互作用的小分子抑制剂：  （1）T2AA及其衍生物的发现 通过对S-T2AA骨架（具有酰胺取代基）进行SAR（结构-活性关系）分析，发现右侧酰胺片段可容纳多种取代基，包括烷基、甲磺酰胺基和六元杂环（见图2A）。此外，对酰胺侧链长度的修饰表明，侧链长度为一个碳原子（n=1）时活性最佳。对于左侧苯环，碘取代和非甲氧基化形式保持了强大的抑制活性。在这一系列化合物中，化合物45的抑制活性最强，其IC50值为1.9µM，Ki值为0.183µM。化合物45与PCNA（增殖细胞核抗原）的PIP-box空腔的结合方式与S-T2AA相似，两者的对接构象存在显著重叠（见图2B）。化合物45的酚基延伸至活性口袋内，并与GLN131残基形成了强烈的氢键相互作用。此外，二碘苯环上的两个碘取代基分别与GLY127和TYR250残基形成了两个卤键相互作用（见图2C）。这种“三点”结合模式确保了化合物45牢固地锚定在PCNA的PIP-box活性口袋内。     图2.(A)酰胺取代的S-T2AA衍生物的SAR分析；(B)化合物45和S-T2AA与PCNA PIP-box腔的结合(PDB代码:3VKX266); (C)化合物45与PCNA的分子对接图. （2）AOH系列衍生物的开发 AOH系列化合物结构位点的修饰表明，用萘环取代右侧芳环是最佳的，而引入杂原子N会降低抑制活性(图3)。其次，当n = 0时，中心接头链长是理想的，并且接头上的R1基团作为小基团或氢进一步增强了抑制活性。此外，将A环的氨基连接到左侧B环的邻位有利于保持活性。当A环为苯环，R2为间甲氧基，R3为氢时，抑制活性显著提高。通过SAR分析，AOH1996被鉴定为保持高PCNA抑制活性的代表性化合物(图3)。     图3. AOH系列化合物的SAR分析 为了验证AOH系列化合物与PCNA的结合模式，研究人员对水溶性化合物AOH1160-1LE和AOH1996进行了热变性分析。分析结果显示，AOH1996和另一种相关化合物AOH1160-1LE分别使PCNA的熔点提高了1.5°C和0.5°C，这表明这些化合物与PCNA之间存在稳定的相互作用。这些结果表明，AOH1996通过稳定其与PCNA的结合，提高了其在体内的稳定性，从而增强了其潜在的治疗效果。然而，这些数据并未完全阐明这些化合物在动态环境中的行为。通过同步加速器数据收集，获得了AOH1160-1LE和更具水溶性的类似物AOH1996-1LE与PCNA的共晶结构。在这些结构中，观察到了四个PCNA亚基，其中三个属于同源三聚体环状结构。观察到三个AOH1160-1LE分子结合在每个PCNA环亚基的PIP-box空腔及其附近。这些化合物进一步与堆叠的PCNA亚基的PIP-box结合口袋相互作用。左侧分子与ASP232形成了氢键，而AOH1160-1LE分子以垂直于结合口袋的方向结合在PCNA同源三聚体的A链和B链上。右侧AOH1160-1LE分子与MET40形成了重要的氢键，其水溶性丙酸链与SER39形成了额外的氢键（见图4A）。AOH1996-1LE的晶体结构也揭示了三个结合分子（见图4B），并容纳了额外的甲氧基，导致其结合模式与AOH1160-1LE相似（见图4C）。化合物AOH1160-1LE和AOH1996-1LE在与PCNA结合时展现出独特的结构特征。尽管它们可能占据与T2AA相似的部分结合体积，但其结合机制与T2AA或T3的结合模式存在显著差异（见图4D）。     图4. AOH1160类似物与PCNA的相互作用。(A)三个AOH1160-1LE分子结合到PIP-box空腔; (B)描绘为球体的AOH1996-1LE有效地结合在每个PCNA环状亚基的PIP-box内核附近。(C)PCNA:AOH-1160-1LE和PCNA:AOH1996-1LE复合体的叠加图；(D)PCNA:T3和PCNA:AOH1160-1LE复合体的叠加图. 作者介绍： 通讯作者：王增涛，药学博士、博士后、教授、博士生导师，2021年入选国家人社部人才计划。兼任教育部论文评审专家、江西省科技厅重点项目验收专家、江西省科技厅项目评审专家库专家、中国民族医药学会分会常务理事等。主要研究方向为先导化合物发现与结构优化，主持多项国家级、省部级课题，包括国家自然科学基金、省重点项目、省自然科学基金等。在J. Med. Chem等国际期刊以第一作者（或通讯作者）发表SCI论文20余篇，申请发明专利10余项。同时担任J. Med. Chem.、Phytomedicine等TOP期刊审稿人，曾获Elsevier数据库国际期刊Phytomedicine（1区）“杰出审稿人”称号（前10%）。     第一作者：王甜甜博士，长期专注于创新药物的发现与开发，主要从事活性化合物的筛选和药效学评价工作，涵盖体外和体内的活性筛选、候选化合物的药效学药动学及其作用机制的研究。现兼任中国民族医药学会青年委员会委员、中国中医药信息学会常务理事等职务。在J. Med. Chem.，Eur. J. Med. Chem.等期刊上以第一作者（或通讯作者）发表SCI论文10余篇，申请发明专利5项。 原文地址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00526   声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓