Propofol

编者按：每年 5 月的第二个星期日，是母亲节。两年前的这一天，四川省人民医院的急诊室，转来了一名特殊的患者。37 岁，双胎，急性主动脉夹层。5 名主任被紧急唤回医院，在这间手术室里，他们将合力拯救 3 个生命。本文作者：candy2023 年 5 月 14 日下午 16:50，位于成都市青羊区的四川省人民医院，电话铃声骤然响起。 电话来自 80 公里外的德阳市。就在几个小时前，一名 37 岁的双胎孕妇因弯腰后突感胸背部撕裂样疼痛，被家人紧急送往德阳市人民医院急诊。 很快，胸部 CTA 结果让所有人都倒吸一口凉气：急性主动脉夹层破口从主动脉起始部一直撕裂到大腿根，沿途几乎所有的血管都受到影响，累及升主动脉-主动脉弓-降主动脉，并伴有心包、胸腔积液。 患者胸部 CTA 报告主动脉 CTA，箭头所指为升主动脉夹层位置 数据显示，这种急性 Stanford A 型主动脉夹层致死率极高，约有 50% 患者在发病后 48 小时内死亡。若未得到有效干预，发病后死亡率每小时增加 1～2%。 不仅如此，心包和胸腔积液预示着夹层已经出现破裂前兆，如果在上手术台之前破裂，即使医生在场，也极难挽救患者生命，必然导致产妇和胎儿的死亡。 而这一天，正巧是母亲节。01. 如何拯救危在旦夕的 3 条生命？ 接到电话后，四川省人民医院心脏外科主任黄克力、副主任于涛、妇产科主任梅劼、麻醉科主任雷迁、重症医学中心主任王艺萍、以及新生儿科、超声科多名专家紧急集合，进行 MDT 讨论。 患者 37 岁，双胎妊娠，G4P0，孕 35w，妊娠期糖尿病，前壁低置胎盘，急性主动脉夹层（Stanford A 型），马凡综合征。 据文献数据，主动脉夹层在妊娠期的发病率仅为 0.40～0.55 例/100000 例妊娠，然而，其院前死亡率高达 53%，病死率达 60%，是围产期妇女心血管相关死亡的主要原因之一[3]。 按照既往经验，急性主动脉夹层最佳治疗方案是立即手术，但心外科手术要求的全身肝素化、深度麻醉与深低温体外循环无疑会对胎儿造成影响。 「急性主动脉夹层应该尽快手术干预，每增加一分钟术前时间就多一分夹层破裂危险。」重症医学中心心脏重症小组负责人王艺萍主任回忆道。 与此同时，这名患者的胎儿是双胎珍贵儿。患者此前数次妊娠失败、多年不孕后通过辅助生殖技术怀孕，因此有着非常强烈的保留胎儿的意愿。 这一复杂情况给手术团队提出了新的挑战。「我们整个团队必须迅速且安全地完成剖宫产手术，然后尽快完成主动脉夹层手术，尽可能做好术后监护与康复。」王艺萍主任说。 而在剖宫产手术的同时，心外科医生将全程在场待命。「一旦发生主动脉夹层破裂，我们必须立即接手手术，以保证患者的生命安全。」心脏外科副主任于涛说。 18:30，患者跨越 80 公里，由紧急转诊通道转入四川省人民医院急诊科。此时，患者心电监护显示：HR 98 次/分，BP 180/127mmHg，氧饱和度 94%，呼吸 20 次/分。 为明确主动脉夹层撕裂范围，团队迅速为患者完善了腹部 CTA，结果显示：夹层破口位于主动脉起始部（主动脉根部左冠状动脉上方约 0.5cm 处），一直撕到大腿根部附近（双侧髂内外动脉分叉处），右肾动脉撕裂 50％，左肾动脉全撕裂，腹腔干动脉全撕裂。沿途几乎所有的血管（包括颈动脉、腹腔脏器动脉等）都被夹层累及。 患者主动脉 CTA 三维重建 18:50，患者被送入手术室。一场生死时速的救援，拉开帷幕。  02. 首先上场的是麻醉科。 常规心外科主动脉夹层手术要求术前对患者进行镇静镇痛，控制患者血压心率，术中患者全身肝素化且深度麻醉。而心脏手术中为进一步降低各脏器基本耗氧量以求尽可能减少各脏器尤其是神经系统缺灌注导致的功能受损，会进行深低温体外循环。 但是，剖宫产手术则不同，考虑到药物胎盘转运以及对胎儿的影响，更推荐的是椎管内麻醉以及丙泊酚、瑞芬太尼等短效麻醉药物。 「剖宫产手术与心外科手术麻醉要求各有侧重，麻醉医师应该如何平衡，这是一大难题。」麻醉科主任雷迁这样说。 不仅如此，患者送入手术室时，高达 180mmHg 的收缩压需要麻醉医生尽快控制以降低主动脉破裂风险，同时还要避免血压太低影响胎盘血供。 最终，雷迁主任选择尼卡地平，将患者血压控制在在 130/80mmHg 左右，并以艾司氯胺酮镇痛。而在产科手术阶段，则选择了丙泊酚、艾司氯胺酮、罗库溴铵与瑞芬太尼等短效麻醉药物，尽可能减少对胎儿的影响。 术前麻醉 一切准备就绪，妇产科团队登场。 术前院外彩超提示，胎儿 A，头位，腹围 30.86cm，股骨长 6.74cm，羊水最大深度 5.4cm；胎儿 B，臀位，腹围 30.62cm，股骨长 6.59cm，羊水最大深度 4.7cm，脐带绕胎儿颈部一周，低置胎盘。 这个在产科并不少见的情况，因 A 型急性主动脉夹层平添了两重难题。 首先，随着时间推移，主动脉夹层破裂风险增加。剖腹产手术的外力可能会加重夹层破裂风险，主动脉夹层撕裂范围较大也可能影响胎盘血供。 其次，心外科手术时全身肝素化与深低温均会影响体内凝血功能，子宫血供丰富，前壁低置胎盘可能伴随胎盘植入，术后创面可能会大量出血，危及患者生命。 对于妇产科医生来说，这可谓是在鸡蛋壳上绣花：要尽可能快地完成剖宫产手术以保护母亲与胎儿的安全，同时尽量避免主动脉夹层术中破裂，还要注意减少出血的风险。 消毒，铺巾。19:27，妇产科主任梅劼的第一刀落下，手术正式开始。 皮肤表层-脂肪层-腹直肌腱鞘-腹壁肌层-腹膜层-子宫浆膜层-子宫肌层-羊膜，手术刀划开 8 层阻碍，不过 10 分钟，新生儿的啼哭声在手术室响起，2 名新生儿 Apgar 评分分别为 9-10-10 分和 7-9-9 分。 虽然第二个娩出的新生儿呼吸与肌张力略欠佳，但幸运的是，2 名新生儿都无需气管插管等紧急干预，等候在场的新生儿科团队迅速将婴儿转入重症监护室观察。 手术室重归寂静，留下仍躺在手术台上的母亲和不敢放松丝毫的手术团队。术中娩出的胎盘验证了梅劼主任此前的隐忧——子宫前壁下段部分胎盘粘连植入子宫肌层 1/2 深度，子宫出血风险陡然增加！ 是切除子宫阻断风险？还是尝试其他止血可能？梅劼主任最终选择通过结扎子宫动脉上行支以及宫腔内球囊压迫止血的方式降低出血可能。 好在，经过剪除粘连植入胎盘、宫颈内口提拉缝合术及双侧子宫动脉上行支结扎后，患者子宫创面及出血量都在可控范围内。妇产科团队在 2 小时内尽可能完美地完成了任务，接下来，生命的接力棒交给心脏大血管外科。  03. 胎儿娩出后，麻醉团队立刻调整麻醉方案，追加长效麻醉药物舒芬太尼与咪达唑仑。同时密切监测患者出入量，尤其是子宫出血情况，维持血流动力学稳定。 此外，团队立即对患者进行经食管超声心动图，密切监测主动脉瓣膜情况，可见主动脉根部增宽，内膜撕裂，主动脉瓣重度关闭不全。 结合术前胸腹部 CTA，确定主动脉夹层撕裂范围以及瓣膜情况后，在重新消毒铺巾的时间里，由于涛主任医师带领的心外科团队制定了手术具体方案—— Cabrol 术（主动脉瓣置换 + 左、右冠状动脉再植术）+ 全主动脉弓置换 + 降主动脉支架置入术。 21:45，心脏外科手术正式开始。 夹层手术的难点在于，主刀医生需要精准的血管操作，减少手术过程中的出血以及对脏器功能的保护。而对于患者而言，在全身肝素化以及深低温体外循环的情况下，子宫出血情况尤为重要，需要整个团队紧密监测。 手术分三个阶段进行。第一阶段，于涛主任首先为患者建立体外循环。 右侧股动脉及右侧锁骨下动脉被游离出来，经右侧股动脉、右侧锁骨下动脉及左侧颈总动脉插管，同时从正中开胸，切开心包后经右心耳插入腔房引流管，建立体外循环的管道。随后，立刻降温至鼻咽温达 33℃，阻断升主动脉，经左、右冠状动脉开口直接灌注 4℃ 的含血心脏停搏液。 危在旦夕的心脏，跳动逐渐减慢。此时手术也进入了第二阶段：修补血管。 主动脉内及主动脉瓣探查发现，主动脉夹层破口位于窦管交界、升主动脉前壁，大小约 2*3cm，无名动脉中层及内膜环形撕脱，主动脉窦部明显扩张，主动脉瓣呈重度返流。 如何解决血管问题，于涛主任选择了 Cabrol 术式。 心外科团队手术中术前（A）及术后（B）经食管超声心动图 「因为这名患者疑似患有马凡综合征，并且处于妊娠晚期，血管条件相对较差，通俗来讲就是比较『脆』。所以血管置换需要非常细致入微的精密操作，就好像刺绣，不能错一针一线。」于涛主任说，「Cabrol 术式和传统的 Bentall 术式相比，冠脉吻合口张力会更小，更适合这位患者的血管情况。」 人工血管吻合了左右冠状动脉后，手术团队对患者进一步降温至鼻咽温 28℃，并停循环，以机械瓣膜置换重度返流的主动脉瓣，并将人工血管与主动脉瓣环吻合。此后，在降主动脉中置入支架，并缝合人工血管与降主动脉，一针一线间，再次连接一条生命的通路。 最后一阶段，在麻醉医生的配合下，患者心脏逐渐复跳，体温渐渐回升。5 月 15 日凌晨 03:15，历经 5h30min，期间体外循环 167min，升主动脉阻断 97min，深低温停循环 19min，Cabrol 术 + 全主动脉弓置换 + 降主动脉支架置入术顺利完成，心脏大血管外科团队将患者的性命从鬼门关拉了回来。  04. 5 月 15 日凌晨 03:30，患者转入 ICU。手术团队暂时放下了重担，但对于 ICU 心脏重症小组的王艺萍主任来说，还有一场硬仗才刚刚开始。 出血是第一关。 术后 24h，胎盘植入、全身肝素化、深低温停循环都增加了子宫出血风险，主动脉夹层术后则要面临血管破裂出血风险。王艺萍主任和管床医生汤雪梅重点关注患者出入量及引流液颜色，以此来判断患者是否存在活动性出血。 好在，经过紧急输血 2 个单位红细胞和药物干预后，患者状况逐渐稳定，到当天下午时，引流量已有明显减少——这也侧面证明了手术团队的技术过硬。 第二关紧随而至，感染。 主动脉夹层手术常常需要气管插管与深低温停循环，但术后，气管插管常常成为一把双刃剑：对重症患者来说，肺部血供氧供受影响的情况下，气管插管是一重保护，然而，长时间的气管插管也会大幅度提升肺部并发症及感染的可能。 该怎样尽量减少风险，平衡拔管时机？在整个心脏重症小组讨论后，王艺萍主任做出决定：术后 13h 内尝试气管插管拔管。 这无疑是一个大胆的决定。患者仍处于术后 24h 危险期内，如果拔管后出现意外，可能需要二次气管插管。但与此同时，尽早拔管也能降低患者肺部感染可能，减少肺部并发症，有助于尽快恢复患者自主呼吸，改善患者预后。 在团队的倾力协作下，5 月 15 日 18:00 左右，患者气管插管成功拔出，为避免意外发生，王艺萍主任亲自加班到深夜，直至确认患者状态稳定才离开医院。 第三关，则是血栓风险， 围产期患者血液高凝，主动脉瓣以及人工血管置换与支架置入更增加了血栓风险，再加上术后卧床，极有可能形成静脉血栓，导致肺栓塞以及脑血管意外等不良后果。因此，在患者意识苏醒后，汤雪梅医生就开始辅助患者完成简单的床上活动以及康复锻炼，同时开始每日肝素抗凝，避免血栓形成。  「对我个人来说，最庆幸的莫过于，当时顶着压力在术后第一天拔管，而这个决定没有错，患者在 ICU 的术后康复尽管难但十分顺利。」王艺萍主任说。 ICU 术后康复训练 于涛主任介绍，这是四川省人民医院团队成功救治的第 4 例妊娠合并急性Stanford A 型主动脉夹层案例。 在心血管手术合作多年的于涛主任与雷迁主任都提到，妊娠合并主动脉夹层需要根据孕妇夹层分型及孕周不同选择个体化治疗方案[4]。 对于妊娠合并 Stanford A 型主动脉夹层，孕周小于 28 周，建议先行夹层手术治疗，可考虑保留胎儿在子宫内，后根据母体及胎儿情况及时终止妊娠或引产；孕周 28～32 周，可综合考虑母体和胎儿的情况，若胎儿发育良好，母体主动脉夹层有慢性转归可能，可以考虑尽可能延长孕周后再行手术治疗，并且严密监测病情，随时做好手术准备；孕周大于 32 周，建议先在全身麻醉下行剖宫产手术，胎儿娩出后再行主动脉夹层手术治疗。 在各个团队的努力下，5 月 18 日，患者顺利转入心脏外科普通病房，6 月 5 日，患者顺利出院。（策划：z_popeye｜监制：islay）本文首发于 2023 年 8 月 15 日题图来源：视觉中国插图来源：四川省人民医院提供参考资料：Decades: JACC Historical Breakthroughs in Perspective [J]. 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在药物研发中，超过40%的候选化合物因溶解度低、稳定性差等理化性质问题而夭折。如何在不改变药物分子化学结构的前提下优化其性能？药物共晶技术凭借其独特的优势，成为近年来药物固态化学领域的研究热点。Jiuzhou News         药物共晶：超分子化学的巧妙设计1. 定义与核心特征药物共晶（Pharmaceutical Cocrystal）是活性药物成分（API）与共晶形成物（CCF）通过氢键、π-π堆积、范德华力等非共价键结合形成的多组分晶体，两者在室温下均为固体[1]。其核心特征包括：化学结构保留：API的分子结构未被破坏，仅通过物理结合优化其性能。广谱适用性：适用于有机酸、有机碱及中性分子，无需API具备可解离位点（与成盐技术相比）。▲图1 药物活性成分的不同固体形式[2]2. 传统固体形态的局限性传统药物固态形式（如多晶型、盐型和无定形）存在如下显著缺陷：多晶型：种类有限，溶解性改善幅度小（通常仅提升约2倍）。盐型：依赖API的可解离位点，适用范围受限。无定形：热力学稳定性差，易发生相变。相较而言，共晶通过灵活选择CCF，可显著提升药物溶解度、稳定性及工艺可控性。共晶技术的核心优势1. 改善溶解性与生物利用度共晶通过重构分子间相互作用，可改善药物的溶解度和溶出速率。例如：芹菜素-茶碱共晶的固有溶出速率提升8.4倍；中性药物（如布洛芬）通过共晶技术实现显著增溶。2. 增强稳定性共晶可抑制API的吸湿性、高温下相变及降解。例如：丙泊酚-异烟酰胺共晶将液态丙泊酚转化为热稳定性更高的固态形式[3]；达格列净-柠檬酸共晶，有效避免了生产过程中脱溶剂的风险，吸湿性也得到显著改善[4]。3. 优化机械性能共晶可改善API的流动性、可压性及机械强度。例如：替莫唑胺-橙皮素共晶因分子排列优化，更易于直接压片[5]。4. 保持原有药效，实现协同治疗共晶仅通过物理结合改善药物性质，不改变药理活性，不影响API的靶点作用。可将多种API结合为单一共晶，简化联合用药。如抗SARS-CoV-19药物Paxlovid的多组分设计。5. 生产工艺灵活可控共晶可通过溶液法、研磨法、超临界流体和热熔挤出等多种方法制备，且化学计量比固定（如1:1摩尔比），可便于制剂工艺控制。6. 拓展专利保护范围药物共晶通过申请专利，获得知识产权，可延长药物生命周期。例如：诺华的抗心衰药物Entresto®（诺欣妥）通过共晶设计突破专利壁垒，成为全球首个获批的共晶药物[6]。共晶制备方法：从传统到创新1. 传统方法固体法：干法/湿法研磨，绿色环保但效率低，放大生产受限（如槲皮素-烟酰胺共晶需精确控制乙醇用量）。溶液法：蒸发结晶、冷却结晶等，可获高纯度共晶，但对溶剂依赖性高（如槲皮素-脯氨酸共晶需延长蒸发时间）。▲表1 药物共晶制备方法比较2. 创新技术热熔挤出技术：无溶剂连续生产，降低热降解风险（如羟基酪醇-烟酰胺共晶熔点降至135°C，稳定性提升）。超临界流体技术：利用超临界CO₂制备高质量共晶（如槲皮素-脯氨酸共晶溶解度提升2倍），环保但设备成本高。▲图2热熔挤出装置示意图[6]典型案例与产业化应用1.Entresto®（诺欣妥）设计亮点：沙库巴曲（脑啡肽酶抑制剂）与缬沙坦（血管紧张素受体拮抗剂）以1:1摩尔比形成共晶，协同抗心衰。成药性提升：解决沙库巴曲游离酸的吸湿性问题，提高制剂稳定性。2.Steglatro®（艾托格列净-L-焦谷氨酸共晶）通过共晶设计提升糖尿病药物的溶解度，降低给药剂量。3.抗病毒药物阿德福韦酯共晶调整晶型后显著提高生物利用度，降低临床用药频率。4.信立泰S086（沙库巴曲/阿利沙坦）国内首个1类新药共晶，通过代谢物EXP3174的创新设计突破专利壁垒，展现“老药新用”的开发策略。未来发展与前景1. 法规支持：2018年FDA将共晶归为API的多晶型（“溶剂化物的特殊情况”），简化审批流程，加速共晶药物上市[7]。2. 技术革新：MicroED结构解析与自动化筛选技术推动共晶高效开发。3. 战略潜力：精准药物设计：优化复方制剂与联合疗法（如抗病毒/抗肿瘤多靶点共晶）。专利布局：通过共晶设计规避原研晶型专利，延长药物生命周期。小结药物共晶技术通过超分子设计，在不改变API化学结构的前提下，突破传统固态形式的局限性，成为提升药物成药性的重要工具。随着法规支持和技术进步，共晶将在精准药物设计、复方制剂开发中发挥更大潜力，成为下一代药物研发的“隐形引擎”。其核心优势不仅在于提升现有药物的临床效果，还为联合疗法和新型制剂设计提供了创新路径。参考资料[1] 杜冠华，吕扬.《晶型药物》[M] .第二版.人民卫生出版社，2019,25~26.[2]Zhu B Q, Xia M Y, Ding Z F, et al. Enhancing physical and chemical stability of hygroscopic hydroxytyrosol by cocrystal formation1. IntJPharm,2023.646:123470.[3]Ma X Q, Zhuang C, Wang B C, et al. Cocrystal of apigenin withhigher solubility, enhanced oral bioavailability, and anti-inflammatoryeffect.Cryst Growth Des, 2019,19(10):5531-5537.[4]Liu F, Wang L Y, Li Y T, et al. Protective effects of quercetin againstpyrazinamide induced hepatotoxicity via a cocrystallization strategyof complementary advantages.Cryst Growth Des, 2018,18(7)3729-3733.[5] 孙晶晶,贾丽娜,林波等.药物共晶的研究进展[J].化工学报,2021(2)[6] SPRINGUEL G, LEYSSENS T. Innovative chiral resolution using enantiospecific co-crystallization in solution[J]. Crystal Growth &Design, 2012, 12(7): 3374-3378.[7]Pharmaceutical Quality/CMC , et al. Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry,2018免责声明本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。