GQ-1001

乳腺癌（BC）是全球女性癌症相关死亡的最常见原因，其新发病例为已超过肺癌跃居第一。约15-20%女性BC患者发生人表皮生长因子受体2（HER2）扩增或过表达，即HER2+BC[1]。HER2过表达可触发多种下游通路，导致癌细胞增殖加剧，并与恶性肿瘤的恶化、预后不良和化疗药物耐药相关。而正常的成体细胞并不大量表达HER2，对于抗HER2治疗并不敏感。因此，HER2对于HER2+乳腺癌等癌症而言是合理且有价值的治疗靶点。抗体药物偶联物（ADC）利用单克隆抗体（mAb）选择性地靶向癌细胞递送高细胞毒性小分子，通过增加抗肿瘤活性和降低脱靶毒性来提高治疗指数，是一类很有前景的生物制剂。T-DM1和T-DXd的获批以及取得的重大成功为HER2+BC患者带来了巨大的希望，也代表着HER2+BC的治疗和ADC的技术发展迎来转折。一项发表在《Molecular Therapy》的综述深入探讨了ADC在癌症治疗中的应用，并全面概述29种已获批或正在临床开发阶段用于治疗HER2+BC的ADC[2]。现整理重点内容如下，以飨读者。ADC药物的结构ADC药物发挥作用需要4个关键的部分，包括（1）靶抗原；（2）抗体；（3）载药（细胞毒性药物）；（4）连接子。ADC药物的各组成部分需要满足严格的标准以达到预期的药代动力学（PK）、药效学（PD）和安全性。 图1：ADC药物的组成部分和结构靶抗原理想的抗原需要满足几个条件，包括（1）细胞膜上合适的结合点位；（2）与正常细胞相比，在癌细胞上的表达量高且均匀，或在肿瘤细胞上的表达量有不同程度的增加；（3）与ADC结合后能够内化，从而释放载药；（4）尽量减少ADC向细胞表面的再循环，以增加内化后的抗原/ADC向溶酶体递送。抗体抗体在ADC的选择性结合中起到关键作用，需具备对肿瘤抗原的高特异性、对靶抗原的高亲和力以有效摄入靶细胞、最小的免疫原性以及理想的PK特性（半衰期较长，血浆清除较慢）。其中免疫球蛋白G（IgG），尤其是IgG1，是ADC结构中最常用的抗体亚型。载药载药在ADC的活性与特性中扮演关键角色，最佳的载药需要具备以下特性：高效力：在实体瘤局部载药数量有限的情况下，最佳载药应具有高效力，即能在亚纳米摩尔范围内发挥作用[药物抗体比（DAR）可以定义为每种抗体可递送的载药数量]。合适的官能团与连接子：载药应具有适当的官能团，可以通过适当的连接子与抗体进行连接。生理条件下的稳定性：在血液循环和细胞溶酶体等生理条件下，载药应具有稳定性。对多药耐药蛋白1（MDR1）耐药：载药应能抵抗MDR1的影响，以避免被排出细胞，增加药物在细胞内的浓度。疏水性与低免疫原性：载药应具有相对疏水性以及低免疫原性，以减少非特异性吸附和免疫反应。目前ADC中使用的载药主要分为以下三类：微管蛋白抑制剂：包括金盏花素、美登素衍生物和微管溶素等。它们通过与微管蛋白结合，导致微管不稳定和G2/M期细胞周期停滞，从而发挥抗癌活性。DNA损伤剂：包括卡奇霉素、杜卡霉素、喜树碱衍生物和吡咯苯并二氮卓（PBDs）等。它们通过与DNA小沟结合，导致DNA断裂、烷基化、交联或与拓扑异构酶I（TOP1）和DNA复合物结合，阻止DNA再连接，引发DNA损伤，进而诱导细胞凋亡。免疫调节剂：也被称为抗体免疫刺激偶联物（ISACs），利用抗体的靶向特异性和小分子来调节先天性和适应性免疫系统。连接子连接子作为ADC的重要组成部分，将载药与抗体结合在一起，对载药在肿瘤部位的精准释放起着关键作用。理想的连接子需要在血液中足够稳定，但又能在肿瘤细胞内快速释放载药。目前在ADC结构中使用的连接子形式大致可分为可裂解和不可裂解连接子。可裂解连接子包括不耐酸连接子（如肼基），蛋白酶可裂解连接子和二硫键连接子。二硫键连接子在血浆中稳定，但在溶酶体的低pH值环境、癌细胞溶酶体内存在蛋白酶和谷胱甘肽浓度过高时被裂解。可裂解连接子虽然是ADC中使用的主要连接子，但其在体循环中的稳定性较差。另外，不可裂解连接子具有很高的稳定性，可在ADC药物完全内化后释放载药，从而导致mAb被溶酶体水解。生物偶联生物偶联是影响ADC异质性、DAR、治疗潜力和最终成功与否的关键因素。理想的生物偶联策略不应改变抗体的完整性、载药的生物活性、抗体与抗原的结合能力、抗体和载药成分的原始形式，以及抗体的效应功能。载药通常通过氨基或硫醇特异性连接子连接到抗体上。这种连接子与抗体表面的赖氨酸或半胱氨酸残基发生反应。这种连接方式通常存在异质性，可能会导致ADC活性受到抑制或降低。不过，因为潜在的偶联位点较少，与赖氨酸偶联相比，半胱氨酸偶联会降低ADC的异质性。由于各种因素，大多数ADC的最佳DAR为2-8。为了改善现有和未来ADC的药理特性，目前正在开发新的位点偶联策略，以合成更加均一的ADC。这些方法包括工程化氨基酸法、酶介导法和连接子修饰法。工程化氨基酸方法包括工程化半胱氨酸和工程化非天然氨基酸；酶介导方法包括转谷氨酰胺酶、甲酰甘氨酸生成酶、转肽酶A；连接子修饰法包括亲水性连接子、双烷基化连接子、新一代马来酰亚胺、溴吡啶二酮和二溴马来酰亚胺连接子[3-7]。ADC的作用机制ADC通过特异性结合靶点以消灭癌细胞，因此ADC药物需通过静脉注射直接进入血液循环，以避免胃酸侵蚀，并防止mAb骨架被蛋白水解酶降解。一旦ADC与癌细胞表面抗原结合，抗原-ADC复合物通常通过受体介导的内吞作用被内化。在形成初级内体后，该复合物会被转运至次级内体和溶酶体。随后，游离的载药通过连接子裂解或ADC自身降解被释放到细胞内，导致细胞死亡和凋亡。如上所述，细胞死亡的作用机制可能因载药的类别而异。如果ADC的载药能释放到细胞外，或者通过濒死细胞释放到肿瘤环境中，邻近的癌细胞也可能被杀死，这一过程称作旁观者效应[4-8]。 图2：ADC作用机制ADC在癌症治疗中的演变根据药物成分和特点，ADC的发展演变分为三个阶段。早期阶段的ADC大多由小鼠源抗体或嵌合人源抗体与传统化疗药物（包括卡奇霉素、杜卡霉素或Doxorubicin）通过不稳定的连接子连接而成，导致ADC的DAR在0-8之间无法控制。其中，吉妥珠单抗和奥加伊妥珠单抗是第一代ADC的代表。早期的ADC存在着异质性、药效微弱、缺乏疗效、治疗窗窄、脱靶毒性以及高免疫原性等问题，因此在临床试验中成效甚微。随后，为了提高ADC的疗效，ADC药物进行了优化，如抗体结构、多样化的载药和偶联化学物质，从而出现了第二代ADC。在第二代ADC中，人源化抗体通过随机的赖氨酸或减少链间半胱氨酸与更强效的载药（如金盏花素或美登素衍生物）连接，并通过可裂解或不可裂解连接子提高稳定性，从而产生平均DAR为4-8的ADC。其中，维布妥昔单抗和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是第二代ADC的代表药物。虽然第二代ADC具有更强的靶向能力、更高的效力和更低的免疫原性，但也存在异质性、因高DAR而清除过快、载药过早释放而产生脱靶毒性和耐药性等问题。第三代ADC主要由人源化抗体与强效（如PBDs或微管溶素）以及新型载药（如免疫调节剂）偶联组成，通过在循环中稳定的连接子，精确控制载药释放到肿瘤部位，使ADC的平均DAR达到2-4。其中，维泊妥珠单抗和德曲妥珠单抗（T-DXd）是第三代ADC的代表药物，它们具有以下优势：即使在抗原低表达的癌细胞中也有较高疗效；DAR提高，稳定性和PK/PD改善；载药更强效，脱靶毒性更低[9]。吉妥珠单抗是美国食品药品管理局（FDA）于2000年批准的首个ADC，用于治疗CD33阳性复发性急性髓性白血病（AML）患者。吉妥珠单抗虽然因毒性问题退出了市场，但却开启了一个新时代，加速了ADC从设想到常规临床应用的转化。值得注意的是，吉妥珠单抗在2017年重新被引入市场，获得FDA批准用于治疗新诊断的CD33阳性AML成人患者以及2岁及以上复发或难治性CD33阳性AML儿童和成人患者。截至2023年2月，FDA已批准12种ADC用于肿瘤的适应症，其中6种用于血液恶性肿瘤，包括吉妥珠单抗、维布妥昔单抗、奥加伊妥珠单抗、moxetumomab pasudotox、维泊妥珠单抗和loncastuximab tesirine。以及6种用于实体瘤的药物，包括恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、enfortumab vedotin、T-DXd、戈沙妥珠单抗（SG）、tisotumab vedotin和mirvetuximab Soravtansine-gynx。此外，西妥昔单抗和维迪西妥单抗这两种ADC已分别获得日本药品和医疗器械管理局（PMDA）和中国国家医药产品管理局（NMPA）的批准。遗憾的是，Belantamab mafodotin-blmf虽然在2020年8月获得了FDA的加速批准，但根据此前公布的III期DREAMM-3验证性试验结果，FDA要求其于2022年11月22日退出市场。除上述已获批准的ADC外，还有140多种用于治疗各种实体瘤和血液肿瘤的ADC候选药物目前正处于不同阶段的临床开发或已进入临床试验阶段[4-7,9-11]。HER2+BC治疗领域的ADC药物BC在ADC的发展过程中起着主导作用，在美国FDA批准的12种ADC中，有三种用于治疗BC，包括T-DM1、T-DXd和SG。T-DM1的HER2+转移性BC适应症的获批证实了ADC药物在实体瘤，尤其是BC中的有效性。随后，成功获批的T-DXd取代了T-DM1的治疗地位[12]。由于HER2+BC的发病率较高以及HER2的检测在标准治疗中有着重要作用，且曲妥珠单抗是ADC合成的骨架，因此大多数针对BC开发的ADC都以HER2为靶点。目前，FDA批准了两种针对HER2+BC的ADC药物，分别是T-DM1和T-DXd（表1）。 表1：获批用于HER2+BC的ADC（截至2023年2月）T-DM1T-DM1是2013年获批的首款抗HER2靶向ADC，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类（单药或联合）治疗的HER2+转移性BC患者，并于2019年获批作为辅助治疗用于紫杉类和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留浸润性疾病的HER2+早期BC患者[13]。T-DM1由曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头（SMCC）连接子和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（DM1）组成，通过共价键偶联至曲妥珠单抗的赖氨酸残基上，DAR为3.5[14,15]。T-DM1保留了曲妥珠单抗的所有细胞毒性功能，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和信号传导抑制[16]。T-DM1与HER2结合后，会经历受体介导的内化，从内体转运至溶酶体，随后在溶酶体中蛋白水解，从而释放出T-DM1分解的活性载药DM1。DM1从溶酶体腔运输至细胞质，在细胞质中抑制微管蛋白聚合，导致靶细胞凋亡[17-18]。但DM1的膜渗透性很弱，旁观者效应极小[19]。T-DXdT-DXd于2022年获批用于在转移背景下接受过抗HER2治疗，或完成新辅助或辅助治疗后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2+BC成年患者[13]。T-DXd由人源化mAb曲妥珠单抗组成（MAAL-9001），通过二硫键连接子与大约7-8个分子的Deruxtecan偶联[20-22]。T-DXd与HER2结合后，DXd被内化并运输到溶酶体，连接子被溶酶体酪蛋白选择性地裂解，释放的DXd最终通过DNA拓扑异构酶I与DNA结合诱导双链DNA损伤和细胞凋亡[23]。经证实，DXd的效力是SN-38（SG的载药）的10倍左右[21]。T-DXd在HER2表达水平不同的肿瘤中仍具有潜在的临床活性，甚至在异质性和低表达肿瘤中也有活性，并且由于载药具有膜渗透性，对周围细胞也有旁观效应。临床前研究表明，T-DXd比T-DM1具有更强的抗肿瘤活性，原因可能包括T-DXd的DAR较高、可裂解的四肽连接子、较高的膜渗透性导致的旁观者效应以及对MDR1具有较低的亲和力[21,24-26]。与此同时，目前有100多项临床试验正在进行，以评估上述两种已获批准的ADC用于单独治疗或与其他药物联合治疗。表2总结了这两种ADC最重要的正在进行/已完成的III期或正在进行的IV期临床试验。 表2：T-DM1和T-DXd治疗HER2+BC的III/IV期临床试验（截至2023年2月）HER2+BC领域在研ADC药物T-DM1和T-DXd的成功不仅彻底改变了HER2+BC的治疗格局，也为新型ADC的开发注入了活力。目前，大量新型HER2靶向ADC药物正在HER2+BC的研究当中，并取得了不同程度的成果。▌A166A166由曲妥珠单抗通过蛋白酶可裂解连接子与载药澳瑞他汀衍生物偶联而成，DAR为2，具有均一性[3-6]。A166与HER2结合并内化后，连接子在肿瘤细胞内被酶解，游离的载药释放出来，与微管蛋白结合并抑制聚合，导致G2/M期停滞和肿瘤细胞凋亡。目前，A166正在针对包括BC在内的HER2+实体瘤的临床试验中，并在早期临床研究中显示出良好的抗肿瘤潜力、可接受的安全性和耐受性。▌LCB14-0110LCB14-0110采用新型的位点特异性偶联方法，由曲妥珠单抗通过β-葡萄糖醛酸酶可裂解连接子与微管蛋白抑制剂MMAF偶联组成，DAR为2[7-9]。LCB14-0110表现出良好的均一性和适当的理化特性。在临床前研究中，它显示出高度稳定性，并在体外对HER2+细胞株具有剂量依赖性的特异性细胞毒性。在BC异种移植模型中，HER2过表达的肿瘤完全消退，表明了其强大的抗肿瘤活性。此外，LCB14-0110在胃癌异种移植中也表现出强效抗肿瘤活性。在大鼠和猴子身上显示出良好的PK特性，在食蟹猴中出色的耐受性进一步支持了其作为治疗HER2+癌症的潜在药物。临床前证据表明，LCB14-0110对HER2+癌症的治疗具有进一步研究的必要性和潜在价值[9-10]。LCB14-0110目前正在中国开展I期临床试验（NCT03944499）。▌ALT-P7ALT-P7是一种新型HER2靶向ADC药物，由微管蛋白抑制剂MMAE与含半胱氨酸肽基的曲妥珠单抗变体（trastuzumab biobetter）定点偶联组成[11]。ALT-P7与HER2结合并内化后，MMAE释放出来，与微管蛋白结合并抑制微管蛋白聚合，从而导致G2/M期停滞和细胞凋亡[12]。ALT-P7具有治疗难治性肿瘤的巨大潜力，是HER2+胃癌和BC的候选ADC药物。ALT-P7在一项I期临床试验中进行了研究，研究纳入既往接受过曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2+晚期BC患者（NCT03281824），ALT-P7表现出可接受的安全性和耐受性，为II期临床试验的进一步研究提供了保障[7]。▌ADCT-502ADCT-502由一种工程化的曲妥珠单抗，通过组织蛋白酶B可裂解连接子与tesirine定点连接，平均DAR为1.7[13-16]。ADCT-502与HER2结合并内化后，连接子被裂解，吡咯苯二氮卓（PBD）二聚体被释放出来。PBD二聚体SG3199是tesirine释放的细胞毒素，可诱导DNA小沟的链间交联，导致G2/M细胞周期停滞和细胞死亡[14,17-18]。ADCT-502在各种HER2+/-细胞系中表现出了强大的体外细胞毒性和旁观者效应[16]。更重要的是，ADCT-502在HER2+小鼠异种移植模型中表现出强大而持久的抗肿瘤活性。与T-DM1相比，该ADC还在许多肿瘤异种移植中显示出更优越的体内抗肿瘤活性[18]。一项研究在HER2+晚期实体瘤患者中评估了ADCT-502的安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性（NCT03125200）。然而，由于疗效不佳和安全性问题，ADCT502的进一步开发被终止[19]。▌BAT8001BAT8001由曲妥珠单抗生物类似物（BAT0606）通过不可裂解连接子与载药batansine偶联而成[20]。BAT8001与HER2结合以及内化后，连接子在溶酶体中降解，载药被释放出来。随后载药与微管蛋白结合，破坏微管聚体，从而阻止肿瘤细胞的增殖，并诱导HER2表达的肿瘤细胞凋亡[21,22]。临床前研究表明，BAT8001对细胞系异种移植（CLXs）和患者来源异种移植（PDXs）模型都有很强的抗肿瘤活性。重要的是，BAT8001中使用的新型不可裂解连接子比T-DM1中使用的连接子更稳定，毒性得到进一步的改善[23]。目前，BAT8001正在各种肿瘤类型（包括转移性BC）的I、I/II和III期临床试验中进行评估。NCT04189211的结果显示，BAT8001在HER2+局部晚期或转移性BC患者中的安全性和抗肿瘤活性令人鼓舞[20]。然而，BAT8001的研发因其III期临床试验未能达到预设的试验的终点而终止[24]。▌Trastuzumab DuocarmazineTrastuzumab duocarmazine（SYD985）由人源化抗HER2 IgG1 mAb通过蛋白酶可裂解连接子与高效力载药seco-DUBA连接，平均DAR为2.8[25,26]。SYD985与HER2结合以及抗原/ADC内化后，连接子在溶酶体中被蛋白水解，载药被释放到细胞中。游离的DUBA随后与DNA小沟中富含AT的区域结合，对DNA进行不可逆的烷基化，导致细胞的DNA损伤，最终导致细胞死亡。此外，游离的DUBA具有细胞渗透性，可产生旁观者效应，因此具有宽广的治疗窗口[27,28]。临床前研究表明，SYD985在人和食蟹猴血浆中具有体外稳定性，而在小鼠血浆中则不具有稳定性；在体内，SYD985对HER2高、低表达的实体瘤以及HER2+转移性BC的PDX模型均具有良好的抗肿瘤活性[26,29]。目前，SYD985在I、II和III期临床试验中显示出对HER2+BC的潜在抗肿瘤活性[30]。TULIP研究（III期临床试验；NCT03262935）中，SYD985治疗HER2+局部晚期或转移性BC患者的无进展生存期（PFS）与医生选择的疗法（TPC）相比有明显改善，这可能为HER2+局部晚期或转移性BC患者提供了一种潜在的治疗选择[31]。▌SBT6050SBT6050是第一类新型靶向免疫药物，由抗HER2 mAb与强效、高特异性TLR8激动剂结合而成，仅在HER2中、高表达的肿瘤中才能激活髓系细胞[32,33]。由于TLR8在肿瘤常见的髓系细胞类型中表达，TLR8激动剂可触发多种抗肿瘤免疫机制，如先天性和适应性免疫应答。临床前研究表明，SBT6050能有效诱导多种抗肿瘤免疫机制，包括促炎细胞因子和趋化因子的产生、炎症小体的激活以及T细胞和自然杀伤（NK）细胞的间接激活。临床前研究还支持它与免疫检查点抑制剂和曲妥珠单抗联合使用，以进一步增强抗肿瘤活性[33]。此外，SBT6050在多个小鼠肿瘤模型中显示出单药疗效，且无外周促炎细胞因子产生[32]。目前，SBT6050正在HER2表达或扩增的晚期或转移性实体瘤（包括HER2+BC）患者的临床试验（NCT04460456）中，作为单药、与其他抗HER2或免疫疗法联用进行研究。一项I/II期临床研究（NCT05091528）评估了SBT6050与其他HER2靶向疗法联合治疗HER2+癌症（包括HER2+BC）的安全性和初步活性，但该研究目前已终止。▌BDC-1001BDC-1001是一种新型HER2靶向ADC药物，由曲妥珠单抗生物类似物与TLR7/TLR8激动剂通过不可裂解连接子偶联而成[34]。BDC-1001在肿瘤环境中诱导强烈的先天性和适应性免疫反应，通过抗体介导的效应功能（如ADCC）、局部吞噬和活化的抗原递呈细胞（APCs）杀伤HER2+肿瘤细胞[35,36]。临床前研究表明，BDC-1001对HER2靶向治疗耐药的异种移植模型具有强效、持久的免疫介导抗肿瘤作用[37]。目前，BDC-1001正在针对HER2表达晚期实体瘤患者的I/II期临床试验（NCT04278144）中进行研究，结果显示该药具有适当的耐受性和安全性[35]。▌MEDI4276MEDI4276由双特异性人源化抗HER2 mAb通过蛋白酶可裂解连接子与强效微管蛋白抑制剂AZ13599185定点偶联，平均DAR为4。MEDI4276的mAb分子可与HER2胞外域的II和IV亚结构域上的两个不同表位结合[38,39]。mAb的双特异性增加了MEDI4276的内化，加强了对癌细胞增殖的抑制，并在连接子裂解和载药释放后诱导细胞死亡。此外，研究发现MEDI4276还能通过有效的旁观者效应消灭邻近HER2+和阴性肿瘤细胞[40]。体外和体内研究显示，MEDI4276在T-DM1和曲妥珠单抗耐药的HER2+BC细胞中内化和潜在活性增强[40]。一项I/II期临床试验评估了MEDI4276在HER2表达的晚期实体瘤（包括BC和胃癌）中的安全性、PK、免疫原性和抗肿瘤活性（NCT02576548）。然而，MEDI427的临床试验虽然显示出了临床活性，但却因无法耐受的毒性而终止[24,41]。▌维迪西妥单抗维迪西妥单抗（RC48-ADC；RC48）由一种人源化抗HER2 IgG1 mAb（Hertuzumab，与曲妥珠单抗相比对HER2的亲和力更高，体外ADCC活性更高）通过蛋白酶可裂解连接子与MMAE共价连接，DAR为4。RC48与HER2结合以及内化后，二肽连接子裂解，MMAE被释放到细胞质中，从而诱导细胞凋亡[12]。体外和体内研究证实，RC48在HER2过表达和曲妥珠单抗、拉帕替尼耐药的异种移植模型中都具有很强的抗肿瘤活性。在一种小鼠模型中，RC48与程序性细胞死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用，可以显著提高肿瘤抑制的效果和抗肿瘤免疫力[42,43]。目前，在包括HER2+BC在内的多种实体瘤患者中进行的多项I、II和III期临床试验中，RC48作为单药或与其他抗HER2疗法、传统化疗药物或ICI联用，显示出强大的抗肿瘤活性，RC48在晚期实体瘤和BC患者中都取得了良好的疗效。2021年6月，NMPA批准RC48-ADC用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界处腺癌）患者，且这些患者至少接受过两种全身性化疗方案[44]。▌ARX788ARX788使用Ambrx的非天然氨基酸结合技术平台，由人源化抗HER2 mAb与强效微管蛋白抑制剂Amberstatin位点特异性偶联，高度稳定且均一，平均DAR为1.9[45]。ARX788在溶酶体内降解后释放的载药不能穿过邻近细胞的质膜，不具备旁观者效应[24]。ARX788对HER2+卵巢癌、胃癌和BC细胞系以及异种移植模型具有体外和体内抗肿瘤活性[46]。重要的是，ARX788能够诱导曲妥珠单抗耐药的BC异种移植模型中的肿瘤快速消退，在同等剂量下明显比T-DM1更有效[46,47]。目前正在进行各种I、II和III期临床试验，以评估ARX788（作为单药或与其他治疗药物联用）在HER2+BC中的作用，结果显示ARX788具有良好的耐受性和血浆清除率[24,48]。▌MRG002MRG002是一种基于MMAE的新型ADC，由糖修饰的曲妥珠单抗通过蛋白酶可裂解连接子与MMAE偶联而成，平均DAR为3.8[49-51]。临床前研究表明，与曲妥珠单抗相比，该药物具有强大的体外细胞毒性、相似的抗原结合亲和力，但ADCC效应大大降低；在HER2高表达和中低表达的BC和胃癌异种移植模型中，该药物具有强大的抗肿瘤活性和良好的毒性特征；在小鼠异种移植模型中，该药物的效力优于曲妥珠单抗和T-DM1。此外，MRG002与PD-1抗体的联合用药也被证明能显著提高抗肿瘤活性[49]。目前，MRG002正在各种I期和II期临床试验中以评估其在HER2+或HER2低表达实体瘤（包括BC）患者中的安全性、耐受性、PK和初步抗肿瘤活性[50]。在一项II期研究（NCT04742153）中，MRG002在HER2低表达的BC患者中显示出良好的疗效和可接受的耐受性[51]。▌DP303cDP303c是新型的第三代位点特异性HER2靶向ADC，由人源化抗HER2 IgG1mAb（DP001）通过可裂解连接子与MMAE连接而成，稳定且均一，平均DAR为2.0[52]。DP303c与HER2结合并内化后，细胞毒性药物释放，诱导肿瘤细胞凋亡。体外和体内研究显示，与T-DM1相比，DP303c在多种HER2+癌细胞和细胞系衍生异种移植模型中具有显著的抗肿瘤活性，尤其是在HER2低表达细胞中。DP303c还显示出高度的均一性、血浆高度稳定性、良好的PK、高度的安全性和良好的耐受性[52]。DP303c目前正在用于治疗HER2+晚期实体瘤（包括HER2+BC）的临床试验中。▌XMT-1522XMT-1522（TAK-522）由人源抗HER2 IgG1mAb与澳瑞他汀F通过一种可生物降解的亲水性聚合物进行半胱氨酸偶联，从而实现高载药数量[53]。XMT-1522由Dolaflexin平台开发，具有更高的DAR和可控的旁观者效应[54-56]。Dolaflexin平台作为一种基于生物可降解聚合物的偶联方法，使XMT-1522的平均DAR高达12（范围在10-15之间），且不会发生聚集或对PK产生不利影响[57]。当XMT-1522与HER2的表位特异性结合以及内化时，连接子被裂解，载药被释放；随后，奥瑞他汀衍生物与微管蛋白结合并抑制聚合，导致G2/M期停滞进而诱导HER2表达的肿瘤细胞凋亡。奥瑞他汀分子使XMT-1522能够有效清除HER2表达量相对较低的肿瘤（每个细胞的HER2拷贝数少至22,000个），从而提高了治疗潜力和具有良好的PK特性[55]。临床前证据表明，XMT-1522对T-DM1耐药的HER2+BC和胃癌以及T-DM1耐药的异种移植模型具有良好的体外和体内抗肿瘤活性[53]。作为首个基于Dolaflexin的高DAR ADC，XMT-1522在HER2+晚期BC、胃癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行了Ib期剂量递增评估（NCT02952729），并显示出良好的安全性和疗效[58]。然而，在一项针对BC患者的I期研究中，XMT-1522因风险效益比不佳而被弃用。▌XMT-2056XMT-2056是一种抗HER2免疫激动剂ADC，由HT-19与由STING激动剂组成的载药偶联，具有潜在的免疫激活能力和抗肿瘤活性。XMT-2056通过Immunosynthen偶联技术开发，该平台使用了专为ADC设计的新型STING激动剂载药。XMT-2056的抗体分子与HER2的新型表位结合（不与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗竞争结合）后，STING激动剂则靶向肿瘤微环境(TME)中免疫细胞上的STING并与之结合，从而特异性激活TME中的STING通路，进而产生促炎细胞因子，包括干扰素（IFNs），增加树突状细胞（DCs）对肿瘤相关抗原（TAAs）的交叉呈递，并诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的针对肿瘤细胞的免疫反应。在临床前研究中，与游离的STING激动剂载药相比，XMT-2056的效力提高了100多倍；在不同HER2表达水平的胃癌和BC模型中，XMT-2056具有强效的体内靶点和剂量依赖性抗肿瘤活性；重复给药后，PK特性良好；能激活肿瘤免疫细胞和肿瘤细胞中的STING通路；在非人灵长类动物中安全性良好；与多种获批药物（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DXd或抗PD-1药物）联合使用时，抗肿瘤活性增强[59,60]。这些数据共同支持了XMT-2056作为单一疗法和与其他HER2靶向药物及ICI联合使用的潜力，也给XMT-2056的临床开发提供了有力的证据。FDA已授予XMT-2056孤儿药资格以治疗胃癌患者。目前正在进行多中心I期开放标签试验（NCT05514717），以评估XMT-2056在经治晚期/复发性HER2表达实体瘤（包括HER2+和低HER2表达BC）患者中的安全性、耐受性、初步抗肿瘤活性和PK特性[61]。▌PF-06804103PF-06804103由人源化抗HER2 IgG1 mAb（曲妥珠单抗衍生抗体）和新型强效微管抑制剂奥瑞他汀衍生物通过蛋白酶可裂解连接子定点偶联而成[62,63]，是一种DAR为4的均一性ADC。PF-06804103与HER2结合以及内化后，连接子被裂解，释放出的载药与微管蛋白结合并抑制聚合，导致G2/M期停滞和细胞凋亡。PF-06804103在HER2低表达BC、胃癌和肺癌的细胞系来源和患者来源异种移植模型中显示出更强的抗肿瘤活性，表明它能够克服体外和体内的T-DM1耐药性。值得注意的是，PF-06804103通过提高稳定性、增加PK参数和减少脱靶毒性，显示出更强的安全性[63,64]。针对HER2+转移性BC或胃癌患者进行的I期临床试验中，PF-06804103作为单药或与来曲唑和哌柏西利联用（NCT03284723）显示出可控的毒性和良好的抗肿瘤活性。▌DHES0815ADHES0815A（RG614）由人源化抗HER2 IgG1 mAb通过二硫键连接子与DNA交联剂（PBD-MA）偶联而成，平均DAR为2[65]。DHES0815A与HER2（与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的结合位点不同）结合、内化和溶酶体介导的裂解后，载药PBD-MA释放出来，导致HER2表达的肿瘤细胞发生DNA链断裂、细胞周期停滞和细胞死亡[66]。体外和体内研究分别证实了DHES0815A对HER2表达的子宫浆液性癌（USC）细胞系和异种移植模型的生长抑制作用和潜在的抗肿瘤活性。在HER2阴性肿瘤中，DHES0815A无法诱导明显的旁观者效应[66]。一项I期试验评估了DHES0815A在HER2+晚期BC患者的安全性、耐受性和PK（NCT03451162）。尽管DHES0815A具有一定的抗肿瘤活性，但由于安全性问题和治疗窗较窄，其研发工作已经中止[67]。▌Zanidatamab ZovodotinZanidatamab Zovodotin（ZW49）是一种由Azymetric和ZymeLink平台开发新型双特异性抗HER2 ADC。ZW49由人源化IgG1双特异性抗体Zanidatamab（又称ZW25，分别针对HER2结构域ECD2和ECD4）与新型澳瑞他汀衍生物通过蛋白酶可裂解连接子偶联而成[68]。ZW49与HER2结合以及化后，载药在细胞内释放并诱导癌细胞死亡[69]。在临床前研究中，与单特异性曲妥珠单抗ADC相比，ZW49能更快地被表达HER2的细胞内化，在高表达HER2的BC细胞系和患者来源异种移植模型中具有强大的抗肿瘤活性，并且在灵长类动物能耐受的暴露水平下，肿瘤也能消退[70]。ZW49正在针对局部晚期（不可切除）或转移性HER2表达癌症患者的I期临床试验中进行评估（NCT03821233）。▌MM-302MM-302是一种新型抗HER2 ADC，由抗HER2 mAb与doxorubicin脂质体偶联[71]。MM-302中的doxorubicin脂质体用于治疗BC和卵巢癌、骨髓瘤以及与艾滋病毒相关的卡波西肉瘤。MM-302的载药由一个脂质体组成，脂质体包含近20,000个doxorubicin分子，表面结合了抗HER2抗体，可向肿瘤细胞靶向递送高剂量doxorubicin[72]。临床前研究显示，与doxorubicin和聚乙二醇修饰的doxorubicin脂质体相比，MM-302具有更强的抗肿瘤活性。此外，研究还发现MM-302与曲妥珠单抗联用具有协同作用，在HER2表达的BC和胃癌异种移植模型中显示出更强的抗肿瘤活性[73]。此外，还发现环磷酰胺预处理可提高MM-302的递送和抗肿瘤活性。临床前研究的良好结果促成了MM-302在三项临床试验中的评估，但结果却令人失望[74]。其中一项研究（NCT02735798）因赞助商选择不资助试验而撤销。一项II/III期临床研究（NCT02213744）尽管在I期试验中取得了令人鼓舞的结果[75]，由于MM-302联合曲妥珠单抗对患者无临床益处，该研究被终止。在难治性HER2+晚期/转移性BC患者中，MM-302联合曲妥珠单抗的临床疗效不佳[71]。然而，一项I期临床研究（NCT01304797）显示，MM-302单药治疗、与曲妥珠单抗联合或与曲妥珠单抗和环磷酰胺联合治疗HER2+晚期BC患者均具有良好的安全性和临床获益[75]。▌GQ1001GQ1001是是根据连接酶催化偶联技术和开环连接子技术，通过毒素DM1与曲妥珠单抗的定点特异性偶联产生的ADC[76]。GQ1001与HER2结合以及内化后，DM1释放出来，与微管蛋白结合，干扰微管的组装，从而阻止肿瘤细胞增殖，诱导表达HER2的肿瘤细胞凋亡。GQ1001目前正处于I期临床试验（NCT04450732）阶段用于治疗HER2+晚期实体肿瘤患者，包括HER2+BC患者。▌B003B003由人源化抗HER2 mAb通过SMCC连接子与DM1连接。B003与HER2结合以及内化后，DM1分子释放出来，与微管蛋白结合并破坏微管组装，从而抑制细胞分裂和HER2表达肿瘤细胞的增殖。目前，B003正在针对HER2+复发或转移性BC患者的I期临床试验中进行评估。▌BB-1701BB-1701由人源化抗HER2 mAb（与曲妥珠单抗序列相同）和艾立布林通过组织蛋白酶可裂解连接子连接。BB-1701目前正在针对局部晚期/转移性HER2表达的实体瘤（包括HER2+BC）患者的I期临床试验中进行评估[77]。▌SHR-A1811SHR-A1811由一种抗HER2 mAb与一种尚未公开的载药连接而成。SHR-A1811与HER2结合以及抗原/ADC内化后，载药通过抑制肿瘤细胞增殖和诱导HER2表达的肿瘤细胞凋亡来发挥细胞毒活性。SHR-A181目前正在几项临床试验中对HER2表达的晚期实体瘤（包括HER2+BC）患者进行评估[78]。▌BI-CON-02BI-CON-02是一种基于曲妥珠单抗的ADC。一项I期临床试验（NCT03062007）评估了曲妥珠单抗经治的HER2+转移性BC患者接受多剂量BI-CON-02的安全性、耐受性和PK。但该研究因赞助商的原因而终止[79]。▌TAA013TAA013由曲妥珠单抗通过SMCC连接子与DM1连接而成，其针对HER2+BC患者的I期和III期研究在进行中。I期研究显示，TAA013对重度经治的HER2+BC患者具有可接受的安全性、耐受性和初步的疗效[80]。TAA013的III期研究正在进行中，该研究旨在比较TAA013与拉帕替尼联合卡培他滨治疗不可切除的局部晚期或转移性HER2+BC患者的疗效和安全性。▌UJVIRAUJVIRA（ZRC-3256）是印度药品管制局（DCGI）批准的首个T-DM1生物类似药，由曲妥珠单抗通过SMCC连接子与DM1偶联组成，平均DAR为3.5。一项研究中比较了UJVIRA与T-DM1在HER2+转移性BC患者中的疗效、安全性、PK和免疫原性。研究结果表明，UJVIRA与T-DM1之间具有高度的生物相似性。因此，UJVIRA被证明是印度HER2+转移性BC患者的一种经济有效的治疗选择[81]。Zydus Cadila公司于2021年在印度推出UJVIRA，用于治疗早期和HER2+晚期BC[82]。▌SHR-A1201SHR-A1201是T-DM1的生物类似药，由曲妥珠单抗通过SMCC连接子与DM1结合而成，平均DAR为3.5。SHR-A1201目前正在转移性BC患者的I期临床试验中进行研究。▌DX126-262DX126-262由人源化抗HER2 IgG1 mAb（DX-CHO9）与微管溶素衍生物（Tub114）通过半胱氨酸硫醇偶联组成，平均ADR为3.5-3.8[83]。阶段性报告显示，DX126-262抗肿瘤效果明显，毒性低，耐受性好。▌HS630HS630由人源化抗HER2 mAb与DM1组成。HS630的毒理学研究是在Sprague-Dawley(SD)大鼠中进行的。研究发现，HS630在一定剂量下可诱发神经毒性，但随着给药时间的延长，症状可逐渐恢复[84]。一项研究（CTR20181755）评估了HS630在HER2+晚期BC患者中单次/多次给药的安全性、耐受性、PK、免疫原性和疗效。HER2+BC领域临床前研发阶段的ADC药物此外，还有更多新型ADC在临床前研究中具有潜在的抗肿瘤活性，它们在不远的将来有望用于HER2+实体瘤（包括HER2+BC）患者的临床治疗。▌GB251GB251是一种HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗生物类似物（GB221）与MMAE通过创新型连接子偶联而成。临床前研究显示，GB251在剂量明显低于T-DM1的情况下，对多种HER2+肿瘤细胞和肿瘤小鼠模型均有体外和体内抑制作用。其Ia期临床试验计划在未来开展，以评估GB251在HER2+转移性BC患者中的安全性、耐受性、PK/PD和免疫原性[85]。▌MI130004MI130004由曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂PM050489（能与β-微管蛋白结合，并阻碍微管蛋白聚合，导致有丝分裂畸变、G2/M期细胞周期停滞和细胞死亡）通过不可裂解连接子偶联组成，平均DAR为2。MI130004在多种HER2+细胞系和异种移植模型中对BC、卵巢癌和胃癌显示出非凡的体外和体内抗肿瘤活性，实验动物的存活率也有所提高[86]。▌CAT-01-106CAT-01-106是一种基于曲妥珠单抗的ADC，由C端醛标记的曲妥珠单抗（CAT-01）与美登素衍生物通过不可裂解连接子偶联，平均DAR为1.8。其载药具有独特的优势，如优异的耐受性和疗效，提供了宽广的治疗窗，并且对药物外排泵P糖蛋白/多药耐药蛋白具有抗性。在一项临床前研究中，与T-DM1相比，CAT-01-106在同等载药剂量下显示出更优越的体内疗效（包括更高的抗肿瘤疗效和存活率），有效剂量范围内，在大鼠和食蟹猴中显示出良好的耐受性，并且随着在循环中暴露时间的延长，PK也有所改善。这些数据表明，CAT-01-106的耐受性良好，可以在与曲妥珠单抗等效的暴露水平下进行临床给药，并有可能改善患者的预后[87]。表1. 于HER2+BC临床开发阶段的ADC（截至2023年2月）表1（续）. 于HER2+BC临床开发阶段的ADC（截至2023年2月）表1（续）. 于HER2+BC临床开发阶段的ADC（截至2023年2月）表1（续）. 于HER2+BC临床开发阶段的ADC（截至2023年2月）表1（续）. 于HER2+BC临床开发阶段的ADC（截至2023年2月）总结ADC作为一种新型抗癌药物，在过去几十年里获得了极大的关注，因为它可以选择性地向靶向癌细胞递送细胞毒性小分子，同时保护健康的细胞。包括T-DM1和T-DXd在内，获批用于治疗HER2+BC的ADC为晚期BC患者带来了巨大的临床益处，导致越来越多的ADC开发用于治疗HER2+BC。FDA批准用于治疗实体瘤的ADC越来越多，能够治疗多种恶性肿瘤的创新型ADC的开发也取得了进展。目前，共有29种HER2靶向ADC正在针对HER2+BC的临床试验中。这些ADC在结构方面表现出广泛的多样性，包括使用的单抗、连接子和载药、优化生物偶联。总体而言，ADC可能会继续成为发展最快的一类药物，未来有可能成为包括HER2+BC在内的癌症患者的一线治疗选择。无论是单药治疗还是与其他正在开发的抗癌药物联用，ADC都能为HER2+晚期BC患者带来突破性获益，甚至可能最终带来治愈。基于ADC技术研发的发展趋势，预计在不久的将来，将有更多的ADC以新药或标签扩展的形式获批。参考文献：[1] Harbeck N, Gnant M. 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2021年8月，荣昌生物就维迪西妥单抗与Seagen达成潜在总额高达26亿美元的授权交易，成为国内ADC赛道发展的重要里程碑，也掀起了国产ADC的出海序幕。 2021年8月，荣昌生物就维迪西妥单抗与Seagen达成潜在总额高达26亿美元的授权交易，成为国内ADC赛道发展的重要里程碑，也掀起了国产ADC的出海序幕。两年来，国产ADC出海热潮迭起，演绎了资本寒冬下的别样风采。 ▌荣昌生物 2021年，荣昌生物维迪西妥单抗（RC48）获批上市，成为首款国产ADC产品。维迪西妥单抗尽管采用了荣昌生物自研的HER2抗体迪西妥单抗，但在Linker和小分子毒素上（MMAE）与Seagen在技术上可谓是一脉相承。当HER2 ADC的临床和商业价值开始凸显时，Seagen选择License in填补HER2管线的战略空白也就不难理解。 维迪西妥单抗分子结构示意 荣昌生物凭借维迪西妥单抗完成了ADC药物技术验证，此后又布局了RC88（间皮素ADC）、RC108（c-Met ADC）、RC118 (Claudin18.2 ADC)等ADC产品。 c-Met（间质表皮转化因子）是一种受体酪氨酸激酶，过度激活会驱动癌变，包括脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌等多个癌种类型中都存在c-Met基因的异常表达。目前，c-Met研发主要集中在小分子方向，已有4款特异性靶向c-Met的小分子药物获批上市，但小分子激酶抑制剂的耐药性是不可逾越的挑战。不过，大分子方向暂无新药获批上市，尤其是ADC项目仍是凤毛麟角，全球进入临床阶段的项目不超过10项，艾伯维的telisotuzumab vedotin进度最快，NSCLC临床研究已开展至III期。 荣昌生物的RC108紧随其后，正在同步拓展单药以及联合疗法临床研究。其中，针对c-Met阳性晚期消化系统恶性肿瘤患者的研究处于IIa期；联合伏美替尼或伏美替尼+特瑞普利单抗用于EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC临床研究处于Ib/II期，不排除RC108继续授权交易的可能。 此外，间皮素（MSLN）也是一种热门靶点，在间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌、食管癌等多个实体癌中高表达，累及患者超百万。目前，针对该靶点的候选产品包括癌症疫苗、小分子激酶抑制剂、单抗、三抗、ADC、CAR-T/TCR-T细胞疗法等类型，进度最快也就处于II期临床阶段，尚有巨大市场有待挖掘。 然而，全球范围内仅有4款MSLN ADC候选药物进入临床，分别来自拜耳（anetumab ravtansine）、BMS（BMS-986148 ）、罗氏（RG7600 ）以及荣昌生物（RC88），暂未形成竞争激烈局势。目前，荣昌生物正在开展RC88单药以及联合特瑞普利单抗治疗晚期恶性实体瘤的I期临床研究。 ▌美雅珂（乐普生物） 上海美雅珂是乐普生物的全资子公司，2019年花费1.25亿美元引进了Synaffix公司GlycoConnect™和HydraSpace™ ADC专利技术权益，助力ADC药物实现酶重塑定点偶联以及载荷增强子。在优势平台的协同下，乐普生物已将5款ADC创新药推进至临床阶段，整体进度在国内处于第一梯队，甚至放眼全球也排得上名次。 从其管线来看，乐普生物具有领先的差异化产品布局，不仅打入时下最火热的HER2 ADC赛道，还发力无人区的探索，一举推出2款国内首个（靶向EGFR的MRG003、靶向TF的MRG004A）、1款全球首创新药（靶向CLDN18.2的CMG901）。 乐普生物ADC产品管线 核心产品之一的MRG003是国内首款EGFR ADC，由EGFR单抗与MMAE毒素通过vc可裂解linker偶联而成，具有高亲和力，能特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR，并快速内吞进入肿瘤细胞后释放强效载荷，从而精准调控肿瘤细胞死亡。众所周知，耐药性是一直EGFR小分子抑制剂迈不去的坎，ADC技术具有精准调控肿瘤细胞的临床优势，靶向EGFR的ADC药物也被认为有潜力攻克突变导致的耐药问题。总体来说，EGFR ADC赛道并不拥挤，除了1款产品cetuximab saratolacan已在日本上市外，其余仅15款在研候选药物进入临床阶段。 与MRG003齐头并进的ADC还包括靶向HER2的MRG002。HER2 ADC的火热程度不用赘述，不论是罗氏、阿斯利康、第一三共、辉瑞等跨国巨头，还是国内企业荣昌、科伦博泰、恒瑞等均有产品布局。随之而来的挑战也不轻松，尤其是在德曲妥珠单抗革新HER2表达乳腺癌治疗格局的重压下，甚至其在胃癌、非小细胞肺癌、胃食管交界处癌等癌种的发展势头也不可挡，同类药物绝对无法回避领头羊构筑的壁垒。 MRG004A也是国内首个靶向TF的ADC新药，目前基本做到中美同步推进。除了实体瘤，乐普生物还布局了血液肿瘤CD20靶向ADC新药MRG001，剑指对利妥昔单抗原发性耐药或联合标准化疗后获得性耐药的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。 值得注意的是，乐普生物还将进度最快的两款ADC产品MRG003、MRG002分别与旗下PD-1普特利单抗联用，全面探索ADC+免疫治疗新机遇。 ▌宜联生物 宜联生物创立于2020年，是一家专注于ADC和相关技术的创新药物开发公司。目前，宜联生物构建了新一代具有自主知识产权的Tumor Microenviroment Activable LINker-payload（TMALIN®）新型抗体偶联药平台技术，可实现高DAR值均一性稳定偶联的同时，进一步提高ADC药物的治疗窗口。 宜联生物的TMALIN®技术平台主要利用独特的酶消化特性，实现ADC在肿瘤微环境内细胞外降解的能力，该技术不苛求抗体具有内吞能力，所形成的ADC仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围。 此外，TMALIN®技术形成的ADC具有许多优点，包括具有极高的全身循环稳定性，可减少有效载荷在非靶组织中的脱落以及有效载荷在无靶组织中脱落所引起的“偏离靶”毒性；它具有优异的溶解性和优异的化学稳定性，不存在传统ADC中马来酰亚胺连接方式引起的可逆Michael加成脱落，可以获得高均匀度的ADC（DAR=8.0），并实现定点定量耦合且效率极高 (≥90%）。 宜联生物产品管线 2022年4月，宜联生物宣布YL201已在其研究性新药（IND）申请中获得美国FDA的批准。YL201作为基于宜联生物创新ADC技术平台的首发项目，获得FDA默示许可是宜联生物取得的一个重要里程碑。YL201使用新型TMALIN® ADC技术来解决潜在的ADC耐药性和稳定性问题。临床前数据表明，YL201在各种体内肿瘤模型（如非小细胞肺癌、前列腺癌和食管鳞状细胞癌）中具有良好的疗效。2022年7月，YL201同样获得中国CDE签发的临床试验默示许可通知书，用于晚期实体瘤的治疗。 YL202是基于TMALIN®技术平台开发的第二款产品，是一款靶向Her3靶点的ADC药物，该靶点在全球范围内尚无产品上市。YL202已于2022年9月获得美国FDA临床试验默示许可。2022年11月，该产品获得中国CDE签发的临床试验默示许可通知书。 ▌启德医药 启德医药2013年创立于苏州生物医药产业园，其创始人在公司未注册之前便已开始布局ADC偶联技术，以差异性的酶催化技术开发新型抗体偶联药物。启德医药率先将Sortase 酶应用于ADC偶联技术，建立了LDC (Ligase Dependent Conjugation) 技术平台。LDC不同于其他利用酶催化来进行抗体的糖基化修饰或去修饰、还原或插入偶联位点（如引入叠氮基）等策略，而是直接使用酶催化将Linker和毒素链接到抗体。 启德医药ADC技术展示示意 GQ1001便是该项技术的成功应用，也是启德医药首个申报临床的ADC产品。官网信息显示，GQ1001是根据启德医药独特的连接酶催化偶联技术和拥有专利的开环连接子技术，通过毒素DM1与trastuzumab的定点特异性偶联产生的ADC。 启德医药产品管线 可以说，GQ1001完成了启德医药LDC技术的验证，随即也让启德医药实现了2款BIC潜质的HER2 ADC布局。此后，启德医药又先后开发了多款FIC/BIC ADC产品。2023年4月，启德医药宣布就GQ1010与美国Pyramid Biosciences达成授权合作。根据协议，启德医药授予Pyramid在大中华区域之外的全球范围内开发与商业化GQ1010的独家权益，获得 Pyramid支付的超10.2亿美元的首付款和里程碑付款，以及产品上市后的销售提成。 相信，随着启德医药ADC产品在全球范围的不断推进，FIC/BIC潜质也将接受临床研究的考验。也预示着，启德医药将有希望再次开启产品的海外授权之路。 ▌多禧生物 多禧生物成立于2012年底，是一家专注于ADC药物研发、生产和商业化的创新药企业。2022年，多禧生物与强生（杨森）展开合作，也标志着其技术获得MNC认可。多禧生物利用创新技术平台不断更新、迭代偶联技术，采用化学搭桥定点偶联技术实现了精准控制小分子与抗体连接位置，生产出的ADC精准位点偶连率可达90%以上，使ADC分子具备更好的PK性能。 多禧生物产品管线 DX126-262由重组人源化HER2单克隆抗体 DX-CHO9通过半胱氨酸的巯基连接Tubulysin B类似物形成。其中，Tubulysin B 类似物是多禧生物具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子。多禧生物在多种机制小分子细胞毒药物领域进行的开发和探索，形成了5大类不同机理的细胞毒素分子：抗微管蛋白Tubulysin类、RNA聚合酶抑制剂Amanitin类、DNA小沟槽结合分子PBD类、拓扑酶I抑制剂Camptothecin类和DNA烷基化分子Duocarmycin类以及30多种ADC链接体，可以和不同类别的抗体、双抗、多抗、纳米抗体和其它具有生物活性的分子偶联。 在毒素和ADC链接体中形成的体量优势，也让多禧生物产品布局更加得心应手。近10年来，多禧生物已经拥有了超过30款不同研发阶段的ADC药物，其中6款药物进入临床阶段。 ▌普方生物 普方生物成立于2018年，在成立之初便选择聚焦于实体瘤治疗的ADC赛道，通过搭建新型连接药物(LD)平台以实现ADC药物改良的物理化学性质和良好的 PK/PD特性。根据普方生物报告的耐受性评估，新型LD可广泛应用于新ADC的发现和开发，并有可能扩大临床治疗指数。而根据已公开的专利（WO2023280227），普方生物主要采取引入亲水性的分子片段增强药物亲水特性。 WO2023280227专利分子示例 PRO1184和PRO1160是普方生物率先进入临床研究的两款ADC药物。其中，PRO1184是由叶酸受体α（FRα）靶向抗体，与普方专有的新型亲水接头偶联exatecan而形成的ADC。随着ImmunoGen公司Elahere在III期MIRASOL试验中获得积极结果，FRα ADC将获得进一步肯定。不过，FRα ADC药物的临床优势仍有提高空间，也为后来者提供了机会。 PRO1184分子示意图（来源:AACR2022） PRO1160是一种靶向CD70的ADC，同样采取普方的新型亲水性接头与exatecan组合而成，具有成为宽治疗窗口的同类最佳ADC疗法潜力。临床前研究显示，CD70在多种肿瘤细胞表面高表达，不仅可使肿瘤细胞逃避免疫监视、诱导免疫细胞凋亡，同时也可以激活部分免疫细胞杀伤肿瘤细胞。 PRO1160分子示意图（来源:AACR2022） ▌百力司康 百力司康生物医药（杭州）有限公司创立于2017年12月，是一家专注于抗肿瘤生物创新药的研发和产业化的生物医药企业。百力司康建立了具有完整技术链的生物创新药临床前研究平台，包括先导抗体的设计和筛选、定点偶联抗体的基因工程设计及改造、以及小分子payload及连接子的设计和筛选。百力司康的ADC技术平台特色同样在于定点偶联技术，其管线中已有10款在研产品，其中3款ADC（BB-1701、BB-1705、BB-1709）已进入临床阶段。 百力司康产品管线 2023年5月8日，百力司康宣布与卫材株式会社（卫材）就BB-1701达成具有战略合作选择权的临床试验合作协议。BB-1701是一款以艾立布林为毒素的治疗癌症的人表皮生长因子受体-2（HER2）ADC，有效载荷为软海绵素类药物艾立布林（Eribulin，卫材）。据百力司康公开的专利（CN113509558A），BB-1701以及靶向EGFR的BB-1705可能均采用了四价单抗为弹头。与传统ADC相比，四价ADC可以实现提高分子与靶标的结合力并增强ADC-靶标复合物的内化能力，从而提高细胞毒性药物对肿瘤细胞的杀伤能力。 专利分子示意 在临床前研究中，BB-1701对多种HER2表达肿瘤细胞有强大的杀伤作用，在动物模型中也展现出了抑制肿瘤生长甚至消除肿瘤的效果。相比于其它HER2 ADC（载荷为DM1、MMAE或Dxd），BB-1701更是以更低的IC50抑制HER2低表达细胞系的生长。此外，BB-1701不仅具有旁观者杀伤效应，亦可以导致免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）。 ▌礼新医药 礼新医药创建于2019年，构建的技术平台涵盖了靶点验证、抗体工程、生产工艺、临床前及临床药物开发等全方位领域。同时，拥有针对以GPCR及多次跨膜蛋白为靶点的单抗筛选平台和针对实体瘤（尤其是消化道肿瘤）和血液系统肿瘤的ADC药物以及双抗药物开发平台。其中，LX-ADC™是礼新医药开发的下一代ADC技术平台，可以实现新颖的靶点选择策略、获得高度差异化的抗体以及精确设计的连接子+毒素载荷组合。 2022年5月，礼新医药继荣昌之后实现国产ADC产品的授权交易，以总价超10亿美元的价格将Claudin18.2 ADC产品LM-302（TPX-4589）除大中华区及韩国之外的海外权益授权予美国Turning Point（现属于BMS）公司。2023年5月，礼新医药以总价6亿美元价格将全球潜在同类首创新型ADC分子LM-305（GPRC5D ADC）授权于阿斯利康，后者将获得该药物的全球开发和商业化权益。 LM-305及机制介绍（来源：AACR2022） LM-305是目前全球公开的唯一一款GPRC5D ADC产品。GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是近年涌现的为数不多的多发性骨髓瘤免疫治疗靶点，其表达跟另一个成熟靶点BCMA相互独立，因此GPRC5D靶向治疗有望解决R/R MM领域的未满足临床需求。特别是talquetamab等药物在临床中已经展现的治疗潜力，令GPRC5D靶点成为MM领域的热门赛道。 ▌普众发现 普众发现（Multitude Therapeutics）成立于2019年6月，是一家平台型的生物技术公司。目前，普众发现拥有两个专有技术平台——MabArray和T1000来用于开发新一代的ADC药物。MabArray是一种用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建First-in-Class ADC的抗体平台，T1000则是一种用于开发ADC的新型连接子/有效载荷技术，该连接子能够克服依喜替康因其过强的疏水性导致无法直接偶联抗体的特性，并赋予ADC更强的旁观者效应和肿瘤浸润能力。 普众发现的抗体偶联药物结构（DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1368） 2022年6月8日，昂阔医药宣布与普众发现就AMT-707（CUSP06）的开发和商业化达成许可协议。根据昂阔医药与普众发现签订的许可协议条款，昂阔医药获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化AMT-707的权利。普众发现将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。 AMT-707是普众发现开发的一款靶向CDH6的ADC药物，目前正处于IND Enabling研究阶段。AMT-707采用蛋白酶可切割的Linker，细胞毒性载荷（Payload）为Top I抑制剂Exatecan（依喜替康），DAR值为8。临床前数据显示，Exatecan比DXd具有更强的旁观者效应。在几种CDH6高表达和低表达的体内肿瘤模型中，AMT-707已显示出优异的抗肿瘤活性。