A Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase III Study to Evaluate MRG003 vs Cetuximab/Methotrexate as Second/Third Line of Treatment in Patient With Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (RM-SCCHN)

The objective of this study is to compare the efficacy and safety of MRG003 versus cetuximab/methotrexate as second/third line of therapy in patients with RM-SCCHN who have previously failed PD-1 (L1) inhibitors and platinum-based therapy.

开始日期2023-03-01

申办/合作机构

上海美雅珂生物技术有限责任公司

NCT05688605 / Recruiting临床1/2期

An Open-label, Multi-center, Phase I/II Dose Escalation and Expansion Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of MRG003 in Combination With HX008 in Patients With EGFR-positive Advanced Solid Tumors

The objective of this study is to assess the safety, efficacy, pharmacokinetics, and immunogenicity of MRG003 in combination with HX008 in patients with EGFR-positive advanced or metastatic solid tumors.

开始日期2022-06-30

申办/合作机构

上海美雅珂生物技术有限责任公司

100 项与 MRG-003 相关的临床结果

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项与 MRG-003 相关的文献（医药）

2022-07-01·JAMA oncology1区 · 医学

Evaluation of Safety of Treatment With Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Drug Conjugate MRG003 in Patients With Advanced Solid Tumors

1区 · 医学

Article

作者: Guo, Ye ; Zhang, Yang ; Liao, Wangjun ; Nian, Weiqi ; Li, Hu ; Wu, Yunteng ; Wei, Xiaoli ; Xu, Rui-Hua ; Hu, Chaohong ; Xu, Zhongyuan ; Qiu, Miao-Zhen ; Zhang, Wenxue ; Xue, Liqiong ; Ren, Guoxin ; Tang, Wenbo ; Jin, Yongshuai ; Wang, Ling ; Guo, Wei ; Zhao, Hong-Yun ; Xi, Jingle

Importance:

The antibody drug conjugate drug MRG003 comprises an anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) humanized immunoglobulin G1 monoclonal antibody that is conjugated with monomethyl auristatin E via a valine-citrulline linker. There is currently insufficient evidence of this drug's safety and efficacy.

Objective:

To evaluate the safety and maximum tolerated dose of MRG003 in a phase 1a study and investigate the preliminary antitumor activity in EGFR-expressing patients in a phase 1b study.

Design, Setting, and Participants:

This nonrandomized open-label, single-arm, phase 1, multicenter study of solid tumors was divided into 2 parts, phase 1a dose escalation and phase 1b dose expansion. Patients with advanced or metastatic solid tumors who had failed outcomes from or were not able to receive standard treatment were enrolled in phase 1a without EGFR prescreening. Phase 1b recruited EGFR-positive patients with refractory advanced squamous cell carcinomas of the head and neck (SCCHN), nasopharyngeal carcinoma (NPC), and colorectal cancer (CRC). This study was conducted at 7 Chinese centers between April 11, 2018, and March 29, 2021 (data cutoff date). Data analysis took place between April 2021 and June 2021.

Interventions:

An intravenous dose of 0.1 to 2.5 mg/kg of MRG003 was administered every 3 weeks during phase 1a. During phase 1b, patients were administered the recommended dose identified in phase 1a.

Main Outcomes and Measures:

The primary end points were dose-limiting toxic effects in phase 1a and objective response rate in phase 1b. The safety, tolerability, immunogenicity, and pharmacokinetics of MRG003 were assessed. Tumor assessment was evaluated by RECIST 1.1.

Results:

Twenty-two patients (mean [range] age, 54.5 [32.0-67.0] years; 9 women [41%]) were enrolled in phase 1a and 39 patients (mean [range] age, 50.4 [27.0-75.0] years; 8 women [21%]) in phase 1b. The recommended dose was identified as 2.5 mg/kg. Eighty-nine percent of adverse events (AEs) were associated with MRG003 treatment, and most AEs were grade 1 to 2. Nineteen patients (31%) reported grade 3 or greater treatment-related AEs, including hyponatremia, leukocytopenia, neutropenia, increased aspartate aminotransferase levels, and febrile neutropenia. In phase 1a, 1 patient (5%) achieved a partial response, and 5 (23%) achieved stable disease. In phase 1b, 8 patients (21%) achieved a confirmed partial response, and 12 (31%) achieved stable disease. The objective response rates for SCCHN, NPC, and CRC were 40%, 44%, and 0%, and the disease control rates were 100%, 89%, and 25%, respectively.

Conclusions and Relevance:

The findings of this nonrandomized clinical trial suggest that MRG003 showed a manageable safety profile and promising antitumor activity in patients with EGFR-positive NPC and SCCHN.

Trial Registration:

Clinicaltrials.gov Identifier: NCT04868344.

Frontiers in molecular biosciences3区 · 生物学

Antibody-Drug Conjugates Targeting the Human Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers

3区 · 生物学

ReviewOA

作者: Yu, Jinfeng ; Fang, Tong ; Yun, Chengyu ; Cai, Xiaoqing ; Liu, Xue

Members of the human epidermal growth factor receptor (HER) family, which includes HER1 (also known as EGFR), HER2, HER3 and HER4, have played a central role in regulating cell proliferation, survival, differentiation and migration. The overexpression of the HER family has been recognized as one of the most common cellular dysregulation associated with a wide variety of tumor types. Antibody-drug conjugates (ADCs) represent a new and promising class of anticancer therapeutics that combine the cancer specificity of antibodies with cytotoxicity of chemotherapeutic drugs. Two HER2-directed ADCs, trastuzumane-emtansine (T-DM1) and trastuzumab-deruxtecan (DS-8201a), have been approved for HER2-positive metastatic breast cancer by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in 2013 and 2019, respectively. A third HER2-directed ADC, disitamab vedotin (RC48), has been approved for locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer by the NMPA (National Medical Products Administration) of China in 2021. A total of 11 ADCs that target HER family receptors (EGFR, HER2 or HER3) are currently under clinical trials. In this review article, we summarize the three approved ADCs (T-DM1, DS-8201a and RC48), together with the investigational EGFR-directed ADCs (ABT-414, MRG003 and M1231), HER2-directed ADCs (SYD985, ARX-788, A166, MRG002, ALT-P7, GQ1001 and SBT6050) and HER3-directed ADC (U3-1402). Lastly, we discuss the major challenges associated with the development of ADCs, and highlight the possible future directions to tackle these challenges.

Materials (Basel, Switzerland)

Effect of Magnetorheological Grease’s Viscosity to the Torque Performance in Magnetorheological Brake

Article

作者: Nazmi, Nurhazimah ; Mohd Yusuf, Shahir ; Mazlan, Saiful Amri ; Mohamad, Norzilawati ; Abdul Kadir, Khairul Anwar ; Adiputra, Dimas ; Shabdin, Muhammad Kashfi ; Nordin, Nur Azmah ; Ubaidillah

Recently, magnetorheological grease (MRG) has been utilized in magnetorheological (MR) brakes to generate a braking torque based on the current applied. However, the high initial viscosity of MRG has increased the off-state torque that led to the viscous drag of the brake. Therefore, in this study, the off-state viscosity of MRG can be reduced by the introduction of dilution oil as an additive. Three samples consist of pure MRG (MRG 1) and MRG with different types of dilution oil; hydraulic (MRG 2) and kerosene (MRG 3) were prepared by mixing grease and spherical carbonyl iron particles (CIP) using a mechanical stirrer. The rheological properties in the rotational mode were examined using a rheometer and the torque performances in MR brake were evaluated by changing the current of 0 A, 0.4 A, 0.8 A, and 1.2 A with fixed angular speed. The result shows that MRG 3 has the lowest viscosity which is almost 93% reduction while the viscosity of MRG 2 has lowered to 25%. However, the torque performances generated by MRG 3 were highest, 1.44 Nm, when 1.2 A of current was applied and followed by MRG 2 and MRG 1. This phenomenon indicated that the improvement of torque performances was dependent on the viscosity of MRG. By reducing the viscosity of MRG, the restriction on CIP to form chain formation has also decreased and strengthen the torque of MRG brake. Consequently, the utilization of dilution oil in MRG could be considered in MR brake in near future.

项与 MRG-003 相关的新闻（医药）

2024-06-12

·药渡Daily

ASCO2024观察：IO+ADC，或将成为肿瘤免疫的发展主线

自2014年，首款PD-(L)1单抗获批上市以来，单抗药物成为肿瘤治疗的基石，但在使用单药免疫疗法治疗时，仅20%-30%的患者对PD-(L)1抑制剂具有持久生存优势的完全应答。因此，肿瘤免疫疗法（IO, Immuno-Oncology）与其他治疗方式进行联合以提高临床获益成为大势所趋，而其中，ADC凭借“精准靶向化疗”的优势，正显示出与IO联用的潜力。 IO+ADC也成为今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的热点之一，吉利德、默沙东/科伦博泰、第一三共/阿斯利康、乐普生物等药企均公布了多项临床试验数据，其中Trop2 ADC+IO、EGFR ADC+IO联合治疗方案取得了积极疗效。全球临床III期的IO+ADC项目资料来源：兴业证券，作者整理 Trop2 ADC+IO 人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种在多种不同肿瘤中广泛表达的糖蛋白，涉及多个细胞内信号通路，包括介导癌细胞增殖、迁移和侵袭的MAPK/PI3K/AKT通路，在乳腺癌、胃癌和卵巢癌中，TROP2的过度表达与肿瘤生长加速和不良预后相关，因此TROP2已成为肿瘤药物研发的重要靶点。目前，吉利德的戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab Govitecan）已获批上市，用于治疗经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。此外，全球约有20多款在研靶向TROP2的ADC药物，阿斯利康/第一三共的Dato-Dxd，科伦博泰/默沙东的SKB264已处于上市申请阶段。 TROP2联合PD-(L)1在多个肿瘤适应症中表现出疗效提升。阿斯利康/第一三共、吉利德、科伦博泰/默沙东已开启多项TROP2 ADC联合PD-(L)1治疗非小细胞肺癌、乳腺癌临床研究并在今年的ASCO会议上公布了相关的临床研究进展。第一三共公布了Ib期研究在晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评价Dato-DXd联合帕博利珠单抗（K药）±含铂化疗的亚组分析结果：全人群患者的ORR达52%，DCR达到88%，中位PFS达11.1个月。作为非小细胞肺癌的一线疗法，无论患者的PD-L1表达水平，Dato-Dxd+K药、Dato-Dxd+K药+含铂化疗的治疗方案都显示出了持久的抗肿瘤活性。 Dato-DXd+K药±铂类化疗一线治疗非小细胞肺癌疗效资料来源：参考资料【4】吉利德正在开展一项评估SG+K药±铂类化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌疗效的II期临床研究，吉利德在本次ASCO会议上公布了队列A（既往未接受过系统性治疗的转移性非小细胞肺癌患者，驱动基因阴性且PD-L1表达水平≥50%）相关疗效数据：SG联合K药，在PD-L1高表达的患者中，ORR达67%，中位PFS为13.1个月。 SG+K药联合方案治疗转移性非小细胞肺癌疗效资料来源：参考资料【5】此外，吉利德在此次大会上还公布了一项评估SG联合K药治疗HR+/HER2-乳腺癌疗效的II期临床研究。数据显示，相比K药单药，接受SG联合K药治疗的患者的PFS和OS均呈现出延长趋势。在PD-L1阳性、HR+/HER2-的转移性乳腺癌患者亚组中，中位无进展生存期延长了4.4个月，中位生存期延长了6个月。科伦博泰在2024年的ASCO大会上公布了SKB264联合KL-A167（PD-L1单抗）治疗晚期非小细胞肺癌的2期临床研究初步结果。此项研究纳入了未经治疗的晚期驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者。研究包括队列1A（接受SKB264 5mg/kg Q3W+KL-A167 1200mg Q3W治疗）和队列1B（接受SKB264 5mg/kg+ KL-A167 900mg Q2W治疗），队列1A的ORR达48.6%，队列1B的ORR达77.6%。此外，科伦博泰还将针对SKB264 Q2W开展进一步研究。一项评估SKB264 Q2W联合K药对比K药单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性的3期研究正在进行中。队列1B治疗效果情况资料来源：参考资料【6】此外，今年4月，科伦博泰/默沙东已启动SKB264联合K药治疗不可切除的、局部晚期或转移性HR+/HER-乳腺癌临床III期研究。 EGFR ADC+IO EGFR（epidermal growth factor receptor, 表皮生长因子受体）的异常激活或过度表达与多种肿瘤的发生和疾病进存在密切关联。目前，全球唯一获批的EGFR ADC药物是Rakuten Medical公司研发的Cetuximab saratolacan，用于治疗头颈癌。研发进展紧随其后的是乐普生物的MRG003以及百利天恒的EGFR×HER3双靶ADC BL-B01D1，目前均处于III期临床中，前者用于治疗鼻咽癌和头颈鳞癌，后者用于治疗鼻咽癌、非小细胞肺癌等。除此之外，默克，阿斯利康，石药，复宏汉霖均有在研EGFR ADC药物，大多处于临床I期阶段。 2024年ASCO年会上，乐普生物公布了EGFR ADC MRG003联合PD-1单抗普特利单抗治疗PD-1+化疗经治的鼻咽癌以及未经全身性治疗的头颈癌的临床I/II期数据，数据显示，相比MRG003单药使用，联合用药将进一步提升疗效，具体来看：截至2024年1月30日，共纳入33名患者，其中包括23名鼻咽癌患者（I期：9名；II期：14名）以及7名头颈癌患者（I期：1名；II期：6名）。在9名疗效可评估的、接受PD-1加铂类化疗的一线治疗后EGFR阳性的鼻咽癌患者中，2名患者达到完全缓解，5名患者达到PR及2名患者达到SD，ORR及DCR分别为77.8%和100%。此前，MGR003单药治疗鼻咽癌的II期临床数据显示，2.3mg/kg剂量组中，在29例疗效可评估的患者中，ORR为55.2%，DCR为86.2%，mDoR为6.8个月，mPFS未成熟。在5例疗效可评估的、未接受过系统治疗的头颈癌患者中，3名患者达到PR以及1名患者达到SD，ORR及DCR分别为60%和80%。MGR003单药治疗头颈癌的II期临床数据显示，针对PD-(L)1抗体耐药患者，2.3mg/kg剂量组中，主要研究终点ORR为43%，次要研究终点DCR为86%，mPFS为4.2个月，mOS为11.3个月。 IO+ADC正在开启肿瘤免疫的新时代。后期，预计将有更多的IO+ADC治疗方案临床数据将披露，疗效确定性也将进一步加强，IO+ADC有望成为未来5-10年肿瘤免疫的发展主线，多个肿瘤适应症的一线方案或将从IO演变为IO+ADC。此外，值得注意的是，中国药企在次轮IO+ADC浪潮中占据重要地位。四大PD-(L)1巨头：BMS的O药（Nivolumab）、默沙东的K药（Pembrolizumab）、罗氏的T药（Atezolizumab）以及阿斯利康的I药（Durvalumab），能够与这四大单抗药物联用的ADC药物势必将拥有广阔的市场前景。国内企业在自主研发外，通过与PD-(L)1巨头企业授权合作研发ADC药物以获得与明星单抗产品联用的先机。例如，科伦博泰与默沙东合作，百利天恒与BMS达成合作，康诺亚与阿斯利康达成合作。参考资料《ADC引领治疗变革，IO+ADC潜力巨大》，兴业证券，2024年2月乐普生物官网： https://tc.lepubiopharma.com/upload/listedco/listconews/sehk/2024/0524/2024052400069_c.pdf 乐普生物官网：乐普生物MRG003头颈癌、鼻咽癌临床获积极数据https://www.lepubiopharma.com/new/202.html Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) as first-line (1L) therapy for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): Subgroup analysis from TROPION-Lung02. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/232875 Sacituzumab govitecan (SG) + pembrolizumab (pembro) in first-line (1L) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) with PD-L1 ≥ 50%: Cohort A of EVOKE-02 https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8592 Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in combination with KL-A167 (anti-PD-L1) as first-line treatment for patients with advanced NSCLC from the phase II OptiTROP-Lung01 study. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8502

ASCO会议抗体药物偶联物临床3期临床结果免疫疗法

2024-06-08

·E药经理人

霸榜ASCO，与MNC比肩，中国ADC做对了什么？

2014年6月初，美国临床肿瘤学会ASCO第50届年会在美国芝加哥举办，这是一场全球肿瘤学领域最权威、最具影响力的学术盛会。在此前的50年间，年会一直引领全世界肿瘤治疗的方向，也被称为抗癌届的“奥斯卡”。但从那一年开始，ASCO变得有些不一样：在那年的ASCO讲台，第一次出现了中国创新药物的研究成果口头报告：《恒瑞医药阿帕替尼入选美国肿瘤年会报告》出现在国内主流媒体报端。接下来的10年间，中国创新药企一步一个脚印登上全球最高肿瘤学术交流平台，快速进化，不断紧跟全球最前沿的医药研发进展，从跟跑到并跑，甚至在一些细分领域已经出现了超越。今年的ASCO年会上，来自中国企业的抗体偶联药物（ADC）大放异彩，占据所有口头报告和壁报成果的一半以上。据统计，国内ADC药企在ASCO上将有25款产品的33项相关研究成果公布。在热门靶点上，中国药企的研发进度丝毫不逊色跨国药企，基本与阿斯利康、第一三共、艾伯维、默沙东等巨头并驾齐驱。最引人注目的包括科伦博泰TROP2 ADC药物SKB264，两项研究成果亮相ASCO，临床数据优异。与之类似的还有一批国内ADC品种，都有望成为同类最佳的ADC药物。科伦博泰Trop2 ADC SKB264部分摘要图源丨ASCO官网放眼全球，领先的跨国药企也依据自己重点和能力，竞相开发ADC，并实现 All-in-ADC的战略布局。比如，第一三共大力研发ADC药物，从2021年到2026年投入130亿美元用于ADC药物开发，DS-8201在获批上市地区销量稳步增长，2023年全球收入达25.66亿美元，较2022年翻了一倍。据第一三共预测，DS-8201到2028年销售额将增至61亿美元。百时美施贵宝合作开发ADC的总投入为84亿美元；默沙东先后与Seagen、科伦博泰、第一三共达成合作，率先拿下首个获批上市的PD-1+ADC联合疗法，并布局了丰富的ADC管线，全球超过十个ADC和PD-1联用的临床在进行中；其中和科伦博泰合作的SKB264已在全球展开第9项临床研究。其他制药巨头也在纷纷“抢购”ADC项目，辉瑞430亿美元收购Seagen；艾伯维101亿美元并购ImmunoGen；阿斯利康、GSK、强生等企业都曾重金引入ADC项目。中外创新药企在ADC等偶联药领域的同台角逐，谁能更胜一筹？ 01 半数以上ADC研究成果中国创新药企贡献斐然这10年的ASCO年会上，中国创新药企开发的药物类型越来越丰富并跻身前沿，呈现逐步攀升的趋势。2017年之前，恒瑞、和黄等企业的小分子药物集中崭露头角；到2019年，信达、君实、恒瑞、百济和基石药业的5款中国产PD-1同时闪耀ASCO，被誉为美谈；同年，中国产的CAR-T也登上国际舞台。最近几年，ASCO年会上中国创新药呈现出百花齐放的态势，化药、生物药、细胞基因疗法等领域都有好的研究成果公布。登上ASCO舞台的中国创新药快速迭代，紧跟全球生命科学研发热点，与国际主流研发方向的差距越来越小。今年的ASCO年会，中国创新药企在ADC领域正式唱起了主角。根据ASCO官方提供的摘要标题统计，列入今年ASCO年会的口头报告和壁报共有33个研究成果，其中来自中国的研究成果多达21个。热门靶点包括HER2、EGFR、Claudin18.2、FRα、B7-H3、CD20、CD79b等，中国ADC几乎“霸榜”。 HER2 ADC因阿斯利康/第一三共的德曲妥珠单抗DS-8201在十年前ASCO上一炮而红，然而10年来也留下能力边界和死角。中国企业瞄准了这其中的机会。今年ASCO，浙江医药的ARX788两项研究亮相壁报，分别是经过曲妥珠单抗治疗的HER2+转移性乳腺癌和HER2阳性晚期乳腺癌；荣昌生物的维迪西妥单抗，一项针对HER2过表达的高危非肌肉浸润性膀胱癌同样上榜；百力司康也有一项HER2 ADC研究发布。 EGFR ADC正在试图突破传统靶向药物耐药后的屏障。今年，乐普生物的MRG003为一项针对实体瘤的联用研究被列为大会口头报告，体现了中国企业的创新实力。乐普生物EGFR ADC MRG003摘要图源丨ASCO官网值得注意的是，今年ASCO年会上的Claudin18.2 ADC相关研究全部由中国企业提供。其中，康诺亚授权给阿斯利康的CMG901最引人注目，发布的两项临床数据分别针对实体瘤和晚期胃/胃食管交界处癌；信达生物的IBI343则针对晚期胰管腺癌或胆道癌；礼新医药发布了与BMS合作开发的LM-302在晚期胃/胃食管交界处癌的相关研究。 2024 ASCO年会上公布的Claudin18.2 ADC相关研究图源丨网络除此之外，恒瑞医药、宜联生物、百奥泰、基石药业、石药集团、明慧医药等一大批中国企业发布的ADC研究成果中不乏first-in-class品种，二期及以后临床试验成果斐然，堪称一次中国ADC最前沿成果的集中展示。值得一提的是，众多跨国巨头展示的项目是国内企业授权的研究成果，如康诺亚与阿斯利康、宜联生物与BioNTech等。这表明，2023年引发业界瞩目的中国ADC出海潮，正在逐渐结出果实。 02 四大显著优势中国ADC快速超越 ADC药物在ASCO上刮起“中国旋风”，既是厚积薄发的集中展现，也离不开中国医药创新的深厚土壤。 2018年全球ADC药物授权交易数量只有7起，涉及金额8亿美元；而到了2023年，ADC药物的授权交易达51起，金额更是快速攀升到555亿美元，这其中大批中国药企崭露头角。据InScienceWeTrust BioAdvisory统计，2023年，中国共有18起ADC管线对外授权的交易发生，数量全球占比第一；交易总额209亿美元，占比43%，全球第二。辉瑞、罗氏、GSK等外企巨头开出总额数十亿美元的天价从中国企业手里买产品，这放在以前是不可想象的。一方面，过去10年来中国医药创新整体进入加速阶段。本土的研发积淀加上一大批海外归国科学家的贡献，形成引导效应，吸引越来越多的企业投入医药创新。第二，资本市场的助力，配套服务的完善，使得过去十年里中国创新药企快速跟进，走向全球新药研发的C位。第三， ADC药物由抗体、连接子和化学毒素组成，不同的组合变化会带来不同的疗效和临床效果，适合中小型创新biotech进行尝试。中国药企在开发ADC药物上具备独特优势，工程创新能力很强。根据公开数据，国内目前有超过100家创新药企正在开发ADC药物。第四，强大的ADC CRDMO，赋能不少biotech能够从零起步，快速推进ADC管线，以争取尽早数据读出，完成出海交易的授权，推进项目的国际化进程。这是形成中国ADC飞速发展的重要原因和加速器。凭借过去十几年里的深厚积累，国内CRDMO企业积累了丰富的ADC药物开发经验。以药明合联为例，公司可以实现从候选药物发现到大规模生产的一站式端到端全链条服务，是全球首屈一指的生物偶联药物CRDMO企业。如果想开发一款ADC偶联药，biotech可以从早期发现开始就交给药明合联，逐步进入关键的CMC开发环节，以及后续的临床阶段生产，直到申报上市。截至到2023年年底，药明合联积累了427个早期发现项目，综合项目数143个，有5个项目进入了生产工艺验证（PPQ）阶段。图丨截至2023年底，药明合联项目展示图根据2023年财报，药明合联服务客户达345个，一体化综合的技术平台是制胜关键。公司自主专利的WuXiDAR4™技术平台迭代升级成WuXiDARx™，能够根据客户需求，开发不同DAR值（DAR2、DAR4、DAR6）的高均质ADC，提高产品同质性和批次间一致性，优化生物偶联药物产品的药代动力学特征和稳定性。凭借全方位的能力和多学科协作的高效率，药明合联的一体化技术平台将抗体DNA序列至新药临床试验申请（IND）的开发时间大幅缩短达13至15个月，相当于行业常规开发时间的一半。图丨药明合联WuXiDARx™平台标识图几个月前，伴随着药明合联无锡基地新商业化厂房成功投产，抗体中间体、载荷连接子、偶联原液、偶联制剂等ADC四大核心生产阶段能够在同一园区内完成，实现了从200公里到200米的跨越式布局，是全球唯一能在同园区实现一站式生产到商业化规模的ADC CRDMO, 极大简化偶联药供应链并大幅缩短生产周期。今年3月，药明合联新加坡基地动工建设，预计将于2026年开始运营和投入使用，全面支持海外客户的商业化生产需求。偶联药物的奇妙之处在于“万物可联”。ADC领域里各种偶联技术的成熟，推动了XDC的发展。可以看到，XDC目前聚焦新carrier、新payload、新连接子技术，产生了新型的ADC分子。比如bispecific-ADC，probody-drug conjugate，immune-stimulating antibody conjugate (ISAC), dual payload ADC，蛋白质降解ADC、放射性核素偶联药物（RDC）等。它们各有优势，能应对不同的挑战，具有对抗耐药性和肿瘤异质性的潜力，并可能通过集中不同的机制实现多模式治疗。药明合联在新型生物偶联药的布局也领先于行业，2023年XDC项目数达119个，销售占比达11.1%。从ADC到XDC的载体及载荷类型图示图源丨药明合联招股书下一个10年，站在世界肿瘤学术最高讲台上的源自中国的创新药物会是哪一类？现在可能无从知晓。但可以肯定的是，有药明合联这样一批强大的CRDMO企业支持，中国会有越来越多的创新药品走出国门，进入国际市场，为全世界瞩目，给更多病患带来新选择和希望。参考资料： 1. 恒瑞医药阿帕替尼入选美国肿瘤年会报告, 预计年底获批. Retrived July 2, 2014, from http://www.phirda.com/artilce_10235.html&module=trackingCodeGenerator 2. 2019年ASCO大会，5款国产PD-1群英会. Retrived June 11, 2019, from https://www.163.com/dy/article/EHDK0VGS0514WS9O.html 3. 哪些靶点的ADC药物会亮相2024 ASCO？Retrived May 22, 2014, from https://m.baidu.com/bh/m/detail/ar_9406622365687854249 4. 日本第一三共在新型ADC抗癌药上领跑世界. Retrived March 29, 2023, from https://36kr.com/p/2191959082909824 5. 默沙东的ADC版图：牵手科伦、第一三共，开启PD-1+ADC新时代. Retrived March 5, 2024, from https://baijiahao.baidu.com/s?id=1792647954701602281&wfr=spider&for=pc 6. 18起交易金额破209亿美元. Retrived March 12, 2024, from https://i.ifeng.com/c/8XtmLDJ7vPL 7. 药明合联截至2023年12月31日止年度业绩公告. Retrived March 25, 2024, from https://wuxixdc.com/announcements-circulars/ 8. ASCO官网. Retrived June 6, 2024, from https://www.asco.org/

抗体药物偶联物ASCO会议临床结果并购申请上市

2024-06-06

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ASCO，25款国产ADC成功“坐上餐桌”

近年来，政府、企业与资本的三端协同发力之下，中国创新药产业俨然迎来翻天覆地的变化：一方面是越来越多创新药成功出海，并获得FDA批准上市；另一方面则是，新药BD交易数量与金额逐年上涨，交易金额逐渐成为biotech主要的资金来源，更是拓宽了创新药出海之路。毋庸置疑，中国创新药的国际地位正在迅速上升，已接近了爆发的临界点。 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月31日至6月4日在美国芝加哥举行，大会在线公布了本届入选的摘要标题，68家本土创新药企业将亮相该国际舞台，将在会上公布他们的重磅在研产品的研究成果，共探国际最前沿的临床肿瘤学科研成就。数据上来看，本届ASCO大会，国内创新药的报告数量相较之前有着明显上涨，仅口头报告数量就同比增长了近100%，达到了40项，再创历史新高，更有超100个创新药的129个适应症临床进展将在大会上以不同的形式亮相！其中，不仅包含多项“首次”公布的国内研究发现和临床试验成果，更在ADC、CAR-T等前沿领域中大放异彩。数据来源：公开数据整理 ADC 国内创新药主战场据ASCO大会公布的摘要详情数据显示，在129项待公布国产创新药临床研究中，ADC（包括双抗ADC）是目前国内创新药产业最集中披露的领域，届时将有25款产品的33项相关研究成果公布，其中口头报道有9项，墙报报告有14项，仅发布研究结果也有10项；其次，双抗、单抗与CAR-T（包括异体）也是国内创新药企较集中的领域范围。表1：ASCO大会上的国产ADC 公司 ASCO报告形式药名靶点阶段适应症科伦博泰口头 SKB264 TROP2 III期 TNBC II期 NSCLC 恒瑞医药墙报 SHR-A1912 CD79b I期 B-NHL 仅发布 SHR-A1811 HER2 - 脑转移HER2阳性乳腺癌荣昌生物墙报 RC88 MSLN I/II 期卵巢癌、nsq-NSCLC,宫颈癌口头 RC48 HER2 II期 HER2过表达G/GEJ 仅发布 - HER2阳性MIBC 仅发布 - HER2过表达NMIBC 仅发布 II期 UC 乐普生物口头 MRG004A TF I/II期实体瘤 MRG003 EGFR I/II期 EGFR阳性实体瘤明慧医药口头 MHB088C B7H3 I/II期实体瘤仅发布 MHB036C TROP2 I/II期实体瘤礼新医药墙报 LM-302 CLDN18.2 I/II期 G/GEJ 仅发布 - CLDN18.2+胆管癌信达生物墙报 IBI343 CLDN18.2 I期胰腺癌和胆道癌 I期胰腺癌输森制药墙报 HS-20093 B7H3 Ia/b期 SCLC 口头 II期 RR骨肉瘤启德医药仅发布 GQ1001 HER2 Ib期 HER2阳性乳腺癌复星医药仅发布 FS-1502 HER2 II期 G/GEJ 复旦张江仅发布 F0024 TROP2 I期实体瘤诗健生物仅发布 ESG401 TROP2 - 一线TNBC 基石药业墙报 CS5001 ROR1 Ia/b期实体瘤和淋巴瘤百力司康墙报 BB-1701 HER2 - HER2低表达乳腺癌百奥泰墙报 BAT8006 FRa I期实体瘤浙江医药口头 ARX788 HER2 II/III期 HER2+乳腺瘤迈威生物口头 9MW2821 Nectin-4 I期实体瘤康宁杰瑞墙报 JSKN003 HER2 I/II 期实体瘤（国内） I期实体瘤（澳大利亚）宜联生物墙报 YL202 HER3 I期 NSCLC、乳腺癌特瑞思墙报 TRS005 CD20 I期 CD20阳性B-NHL 石药集团墙报 SYS6002 Nectin-4 - 尿路上皮癌宫颈癌数据来源：ASCO大会图1：ASCO大会国内新药的药物类型数据来源：ASCO大会官网结合最近一段时间国产ADC领域多项BD交易的集中爆发，足见国内ADC领域在全球创新药产业中的重要地位，并且这个趋势预计还将在未来多年内继续延续。 Claudin18.2 国产ADC的重要发力点从靶点上看，ADC领域的33个适应症下的25款产品中，HER2是目前国内ADC领域最集中的靶点方向，共有7款ADC涉及，荣昌生物与浙江医药的RC48与ARX788将在ASCO大会上进行详细的口头报告；百力司康与康宁杰瑞的BB-1701与JSKN003将以墙报的形式展示；恒瑞医药、启德医药与复星医药的SHR-A1811、GQ1001与FS-1502则仅发布研究结果。其次，TROP2、B7H3、CLDN18.2与Nectin-4等其余几个靶点的涉及项目也不在少数，展现了国内ADC领域百花齐放的重要趋势。图2：ASCO大会国产ADC的靶点趋势数据来源：ASCO大会官网并且，由于不同技术路线，因为机制不同，所针对的主要适应症不同，原则上众多ADC产品间并不完全构成竞争。而随着2024年安斯泰来的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）IgG1单克隆抗体Zolbetuximab获日本厚生劳动省（MHLW）批准，也使得Claudin18.2这个全新的靶点的关注度越来越高。更关键的是，由于Claudin 18.2 在亚洲胃癌患者人群中的阳性率高达到 74.4%，远高于 HER2 的阳性率，因此其被认为是继 HER2 之后胃癌治疗的关键靶点，成为全球药企必争之地。本届ASCO大会上，国内ADC药企针对Claudin 18.2也带来了两款新药的关键数据公布，其分别是礼新医药的LM-302与信达生物的IBI343，前者主要针对胃与胃食管结合部腺癌，后者则是选择了胰腺癌和胆道癌。均为国内，甚至是全球该靶点领域排名居前的产品，值得期待。横向对比信达、礼新、康诺亚与石药四款Claudin18.2 ADC的关键性数据，即将在ASCO大会上公布的两款新药，似乎也将给群雄逐鹿的Claudin 18.2江湖带来新的波澜。表2：部分Claudin 18.2 ADC临床数据对比研发企业信达生物礼新 /Turning Point 康诺亚 /阿斯利康石药/ElevationOncology 产品 IBI343 LM-302 CMG901/AZD0901 SYSA1801 A D C 策略 Topi,DAR4 VCMMAE,DAR6 VCMMAE,DAR4 VCMMAE,DAR2 最高研发阶段临床III期临床III期临床III期临床I期时间 ASCO 2024 ASCO 2024 ASCO 2023 ASCO 2023 人数 35 135 113 33 ORR 38.50% 30.60% 33% 47.10% DCR 84.60% 75% 70% 64.70% mPFS - 7.16月 4.8月 - 数据来源：公开资料整理礼新医药-LM-302 LM-302 是目前同类分子中拥有最优潜力的靶向Claudin18.2的ADC产品，于2022年5月5日授权与美国Turning Point （已被美国BMS公司收购）公司，达成总价值11亿美元的License Out交易，拉开了国内Claudin18.2相关生物创新药出海的序幕，目前正在中美澳三地同时开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究； LM-302是由重组人源化抗Claudin18.2 IgG1单克隆抗体（LM-102)、可裂解连接子以及细胞毒性药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，偶联方法仍是传统的巯基与马来酰亚胺的迈克加成反应。在临床前研究中，临床前数据表明LM-302体外抗体亲和性高、肿瘤杀伤活性强；体内动物模型抑瘤效果及耐受性好。其于2021年被FDA授予三项孤儿药资格，并于去年被CDE认定为突破性疗法，此次大会公布了LM-302的安全性分析结果和胃癌/GEJ癌的疗效数据，有望使其在全球领域的知名度进一步提升。信达生物-IBI343 IBI343作为信达生物首款ADC产品，其采取差异化设计，Glycan介导的顶点偶联，DAR=4，采用高内吞活性的抗体，进行了Fc Silence突变，体内活性比DAR=8的DXd-ADC更强，亲水性更好、PK更好，原则上具有更强的旁观者效应。据信达生物资料显示，IBI343能够展现出潜在比Dxd（DAR8）更强效的抗肿瘤活性，并且在临床前试验中观察到更宽的安全性边际。同时，本届大会上信达生物并未选择Claudin 18.2更集中的胃癌与胃食管癌，而是转而重点针对胰腺癌，由于该领域更迫切的临床需求，更稀少的临床用药，且如DS-8201等老牌ADC的疗效甚微，有望形成更有意义的差异化竞争。图3：IBI343结构图片来源：信达生物并且，信达生物作为CLDN18.2 的坚定布局者，除ADC之外，还涉及双抗，单抗与CAR-T等创新疗法，或许CLDN18.2或将在未来带领信达更上一个台阶。三阴乳腺癌国产ADC的“破局”之路从ASCO大会上国产ADC项目的适应症上看，除实体瘤外集中度较高外，多数ADC管线的适应症由于表达基因的影响，重复性并不高，存在较明显的差异化竞争（如HER2阳性乳腺瘤、CLDN18.2阳性胆管癌等），但若不考虑表达基因的影响，仅按照适应症大类统计，除实体瘤适应症之外，乳腺癌是国内ADC产业相对集中的领域，会上共有7款乳腺癌ADC产品将公布最新研究进度。其次是肺癌、胰腺癌/胆管癌、G/GEJ、淋巴瘤各有4款ADC；膀胱癌与宫颈癌则各有2款；RR骨肉瘤与UC（溃疡性结肠炎）各有1款（如下图）。图4：ASCO大会国产ADC的适应症分布数据来源：ASCO大会官网而从上会的ADC管线临床进度上看，25款产品中的33个适应症下，临床I期的项目最多，占比近30%；临床Ⅲ期的ADC项目最少，仅有科伦博泰的SKB264的TNBC（三阴性乳腺癌）适应症一项，也是所有ADC项目中最值得期待的国产ADC产品。图5：ASCO大会国产ADC的临床阶段分布数据来源：ASCO大会官网科伦博泰-SKB264 此次大会上，科伦博泰Trop2 ADC新药SKB264的两项临床研究数据将在会上做口头报告。一者，是用于经治局部复发性或转移性三阴乳腺癌三期临床OptiTROP-Breast01的最新数据；二者，是SKB264联合KL-A167一线治疗晚期非小细胞肺癌的二期临床OptiTROP-Lung01最新数据。就该ADC产品而言，科伦博泰的SKB264具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子与自研毒素小分子T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合而成，药物抗体比（DAR）平均高达7.4，具有强效抗肿瘤作用。从三阴乳腺癌适应症来看，科伦博泰的SKB264对比Trodelvy和Dato-DXd（第一三共）的相关数据，取得了更好的缓解率和生存获益数据，虽不是头对头数据，但其治疗潜力无疑巨大，有望让更多患者在治疗中获益。表3 SKB264与部分ADC产品的历史数据横向对比情况（非头对头）产品分类 Trodelvy Dato-DXd SKB264 原研企业吉利德第一三共/阿斯利康科伦博泰/默沙东临床试验 III期（2022 ASCO） I期（SABCS 2023） III期（2024 ASCO）例数 529 44 130 基线接受过紫杉醇和至少2种化疗平均接受过3种以上治疗方案接受过3种以上治疗方案 mPFS 5.6 月 4.4 月 5.7月 ORR 35% 32% 43.80% mOS 12.1 个月 13.5 个月 NR 数据来源：公开数据整理从非小细胞肺癌适应症来看，2022年5月，科伦博泰将SKB264的海外权益以超14亿美元授予默沙东，目前两者各自已围绕SKB264启动了多项临床试验，包括联合PD-1治疗多种实体瘤的试验。而本次ASCO大会上科伦博泰也将SKB264在肺癌领域取得率先突破的希望，寄托给了与自身KL-A167（泰特利单抗注射液）的联用上，以期望在现阶段ADC技术下让更多病人获得前线获益。表4 SKB264非小细胞肺癌Ⅱ期临床数据分类 1A 1B 入组患者 40 63 中位年龄 63 63 ORR 48.60% 77.60% DCR 94.60% 100% mPFS 15.4个月 nr 6月PFS 69.20% 84.60% 数据来源：公开数据整理小结有目共睹，随着近年来多款国产ADC成功出海，让中国biotech的研发实力得到了国际认可，也让我国biotech不再游走于创新药的边缘，转而与全球制药企业同战线竞争。并且，由于ADC技术的组合创新属性，使得国内各领域的公司与人才得以协同共进，开发出越来越多差异化产品，找到了创新药的重要突破方向。为了能在ADC蓝海市场竞争中取得优势，各大药企前仆后继地亮相于各大全球性会议，目的就是为了展示出目前中国ADC药物研发新高地的情况，使得更多国内药企能借ADC之势在更多技术领域能“坐上餐桌”。国产ADC，或许是目前中国创新药走向世界的“最佳机会”，而ASCO大会上的诸位正是此战毫无疑问的“先锋军”。参考来源： 1.2024 ASCO之ADC药物篇，国产ADC势如破竹，CCMTV肿瘤之音，2024-05-23 2.2024 ASCO：国产明星ADC汇总，医学联络官，2024-05-05 3.SKB264：奏响三阴乳腺癌疗效最强音，医药笔记， 2023-12-07 4.科伦博泰SKB264三阴性乳腺癌Ⅲ期研究结果亮相2024 ASCO，慧医养，2024-05-27 5.2024 ASCO| 默沙东/科伦TROP2 ADC、信达、礼新CLDN18.2 ADC数据公布，药研网，2024-05-24 来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

ASCO会议抗体药物偶联物临床1期细胞疗法免疫疗法

100 项与 MRG-003 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
头颈部复发性皮肤鳞状细胞癌	临床3期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2023-03-29
转移性头颈部鳞状细胞癌	临床3期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2023-03-01
鼻咽癌	临床3期	-	乐普生物科技股份有限公司	-
EGFR 突变实体瘤	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2022-06-30
EGFR阳性肿瘤	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2022-06-16
复发性鼻咽癌	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2021-08-04
晚期胃癌	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2021-05-24
转移性胃癌	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2021-05-24
转移性胃食管结合部腺癌	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2021-05-24
胆道腺癌	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2021-04-28

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05688605 (Phase I/II study, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	EGFR 突变实体瘤 EGFR-positive	33	Pucotenlimab(HX008) + MRG003	獵壓構鑰選鑰網選遞簾(夢構憲膚衊齋鹽艱憲願) = 襯網壓構簾齋製積願蓋窪醖餘願鏇廠襯糧鹽鹹 (齋淵襯鏇壓顧憲鑰製製 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04868162 (ESMO2023) 人工标引	临床2期	头颈部鳞状细胞癌 EGFR expression	67	MRG003	鏇壓願簾繭積憲築淵鏇(蓋構觸鏇遞繭範壓製醖) = 鑰範淵夢顧壓範鹹壓觸艱鬱構鑰膚簾鹹窪鑰廠 (蓋鏇糧選製構鏇餘餘獵 )	积极	2023-10-22
				MRG003 (2.3 mg/kg)	鏇壓願簾繭積憲築淵鏇(蓋構觸鏇遞繭範壓製醖) = 獵願鏇鹹顧鏇範鑰鹽襯艱鬱構鑰膚簾鹹窪鑰廠 (蓋鏇糧選製構鏇餘餘獵 ) 更多
NCT05126719 (MRG003, ESMO2023) 人工标引	临床2期	鼻咽癌	61	MRG003	積繭淵窪積壓淵襯網觸(鏇膚憲選構廠壓糧鹹糧) = 獵艱簾襯憲襯衊網築觸齋願糧網憲糧顧憲膚簾 (壓壓艱窪積醖衊觸鑰築 ) 更多	积极	2023-10-21
				MRG003	積繭淵窪積壓淵襯網觸(鏇膚憲選構廠壓糧鹹糧) = 願鑰觸醖鹹獵築膚網選齋願糧網憲糧顧憲膚簾 (壓壓艱窪積醖衊觸鑰築 ) 更多
MRG003 (CSCO2022)	临床2期	复发性鼻咽癌末线	61	MRG003 2.0mg/kg	襯餘製憲鬱齋壓繭鹽鹽(襯襯築積夢繭醖遞齋鏇) = 夢積繭鏇鏇廠觸顧網願網窪夢鹽築艱糧蓋廠鹽 (蓋遞膚鏇廠憲觸鬱蓋淵 ) 更多	积极	2022-09-21
				MRG003 2.3mg/kg	襯餘製憲鬱齋壓繭鹽鹽(襯襯築積夢繭醖遞齋鏇) = 鏇糧壓鹹範選餘憲憲襯網窪夢鹽築艱糧蓋廠鹽 (蓋遞膚鏇廠憲觸鬱蓋淵 ) 更多
NCT04868344 (Pubmed \| JAMA Oncol)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	61	MRG003	繭鹽構醖顧獵繭願窪簾(積選淵選鹹衊壓壓遞艱) = Eighty-nine percent of adverse events (AEs) were associated with MRG003 treatment, and most AEs were grade 1 to 2. Nineteen patients (31%) reported grade 3 or greater treatment-related AEs, including hyponatremia, leukocytopenia, neutropenia, increased aspartate aminotransferase levels, and febrile neutropenia. 鏇廠鹽艱襯衊簾網獵鹹 (糧鹽選鬱襯衊網糧鹽網 )	积极	2022-05-05
CTR20180310 (ESMO2021)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	22	MRG003 0.1 mg/kg	繭鹹膚廠獵觸網鏇願鹹(窪艱醖衊願襯衊顧齋網) = 30% 鏇構構鹽衊鏇夢積築糧 (鏇構鬱願鏇遞願顧遞醖 ) 更多	-	2021-09-16
				MRG003 2.5 mg/kg
CTR20180310 (ASCO2020)	临床1期	实体瘤	22	MRG003	壓顧選鏇夢鹹壓艱鹽齋(網築簾範衊鹽願選願網) = 遞鏇艱廠醖選獵願網壓鏇繭顧艱願築醖艱願憲 (衊廠襯簾範築範糧鏇鹽 ) 更多	积极	2020-05-25