Becotatug vedotin

摘要：抗体 - 药物偶联物（ADCs）是一类新型抗癌药物，近年来取得了显著进展，在癌症治疗领域展现出巨大潜力 。本文将对 ADCs 的发展进行全面综述，包括已获批上市的产品、临床应用现状、研发进展以及未来发展方向等方面 。ADCs 由抗体、连接子和有效载荷组成，其独特的结构使其能够精准地将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞，发挥强大的抗癌作用 。目前，已有 15 种 ADCs 获批上市，全球还有众多处于临床试验阶段 。未来，ADCs 有望通过优化靶点选择、抗体设计、连接子和有效载荷的改进，以及探索新的给药方案和联合治疗策略，进一步提高疗效、降低毒性，为癌症患者带来更多希望 。一、ADCs：癌症治疗的新曙光癌症一直是严重威胁人类健康的重大疾病，传统的治疗方式如化疗、放疗等，在杀死癌细胞的同时，也会对正常细胞造成较大伤害，带来诸多副作用 。近年来，抗体 - 药物偶联物（ADCs）的出现，为癌症治疗带来了新的希望 。ADCs 就像是一枚 “智能导弹”，它由抗体、连接子和有效载荷这三个关键部分组成 。抗体就像 “导航仪”，能精准地识别肿瘤细胞表面的特定抗原；连接子如同 “桥梁”，负责连接抗体和有效载荷；而有效载荷则是真正发挥抗癌作用的 “弹药”，是具有高效细胞毒性的药物分子 。凭借这样的结构，ADCs 可以将细胞毒性药物精确地输送到肿瘤细胞内部，从而杀死癌细胞 。与传统的靶向药物和化疗药物不同，ADCs 不仅具有更强的杀伤力，而且由于其靶向性，对正常组织的毒性更低 。比如对于一些对现有靶向治疗产生耐药性的患者，ADCs 可能依然有效，这大大拓宽了癌症治疗的选择范围 。像针对 HER2 靶点的曲妥珠单抗德鲁替康（trastuzumab deruxtecan，Enhertu），不仅对 HER2 阳性的乳腺癌患者有效，对 HER2 低表达的患者也有一定疗效，重新定义了 HER2 阳性乳腺癌的分类 。还有针对 TROP2 靶点的戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，Trodelvy），为晚期三阴性乳腺癌的治疗开辟了新途径 。二、ADCs 的获批与临床应用自 2000 年美国食品药品监督管理局（U.S. FDA）批准首个 ADC 药物吉妥珠单抗奥佐米星（gemtuzumab ozogamicin，Mylotarg）以来，全球已有 15 种 ADC 药物获批，目前 13 种仍在市场上销售 （原文 Table 1，展示已获批上市的 ADC 药物信息，包括药物名称、批准时间、靶点、抗体类型、连接子类型、有效载荷等）。最初，获批的 ADC 主要用于治疗血液系统恶性肿瘤，如白血病和霍奇金淋巴瘤 。但近年来，越来越多的 ADC 药物开始用于实体瘤的治疗，像乳腺癌、肺癌和胃癌等 。这些获批的 ADC 药物在关键组成部分上存在很大差异 。从靶点来看，CD33 是首个被 ADC 靶向的受体，而 HER2 是目前被靶向最多的受体，有 3 种针对 HER2 的 ADC 药物被批准用于 4 种肿瘤类型的治疗 。在抗体类型方面，大多数获批 ADC 使用的是 IgG1 抗体，不过也有少数使用 IgG4 抗体 。连接子方面，多数 ADC 采用可裂解连接子，以发挥更好的旁观者杀伤效应 。有效载荷则以微管结合剂和 DNA 靶向剂为主，其中含有拓扑异构酶（Top）I 抑制剂有效载荷的 ADC 药物展现出了较高的药物 - 抗体比（DAR）和潜力，例如曲妥珠单抗德鲁替康在治疗效果上就优于曲妥珠单抗艾坦新 。三、ADCs 的研发现状目前，全球除了已获批的 15 种 ADC 药物外，还有 189 种正在进行临床试验 。从研发趋势来看，2016 年之前，每年进入临床试验的新 ADC 药物数量较少，之后呈快速增长态势，2022 年全球有 46 种新 ADC 药物进入临床试验 （原文 Figure 1A，展示 2011 - 2022 年全球和中国新 ADC 药物进入临床试验的数量变化）。在中国，虽然 ADC 药物的研发起步较晚，2014 年才迎来首个进入临床试验的药物，但随后发展迅速 。在这些处于研发阶段的 ADC 药物中，大多数（>80%）仍处于早期阶段（研究性新药 [IND]、I 期和 I/II 期），不过也有 33 种已进入中晚期临床研究，未来几年可能获批上市，为难治性疾病的治疗提供更多选择（原文 Figure 1B，展示全球和中国处于不同临床阶段的 ADC 药物数量）。HER2 - ADC、TROP2 - ADC 和表皮生长因子受体（EGFR） - ADC 是目前最常见的三种研发类型，且均有不止一种药物进入 III 期及以上临床阶段（原文 Table 2，展示处于中晚期临床研究及以后阶段的 ADC 药物的相关信息）。在中国，除了国家药品监督管理局（NMPA）批准的 HER2 - ADC 药物维迪西妥单抗（disitamab vedotin，Aidixi），TROP2 - ADC 药物 SKB264 和 EGFR - ADC 药物 MRG003 也都进入了 III 期临床研究，并且在 I/II 期试验中展现出了良好的抗肿瘤活性，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的客观缓解率（ORR）分别达到了 44% 和 40% 。Claudin 18.2 也是一个很有前景的靶点，有 12 种新的 ADC 药物正在进行临床评估 。此外，c - Met - ADC 也有 8 种新药在研究中，其中 1 种已进入 III 期临床研究 （原文 Figure 2A，展示目前处于临床评估阶段的 ADC 药物的前 10 大靶点）。从全球范围来看，针对前 10 大靶点研发的 ADC 药物占新 ADC 药物总数的近一半（48%），而在中国这一比例更高，达到 63%，其中近四分之一（23%）的新 ADC 药物靶向 HER2，这表明 HER2 - ADC 的研发竞争十分激烈（原文 Figure 2B，对比全球和中国 ADC 药物靶点的多样性）。在有效载荷方面，微管结合剂仍然是新 ADC 药物最常用的有效载荷，在全球和中国分别占 45% 和 49%，不过含有 Top I 抑制剂的新 ADC 药物占比正在快速增长，目前已超过 DNA 靶向剂 （原文 Figure 2C，展示全球和中国 ADC 药物在研管线中有效载荷的多样性）。为了推动 ADC 药物的研发，各大制药企业和生物技术公司都建立了独特的技术平台 。例如，Seagen 公司的 ADC 技术平台以使用微管结合剂单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）和单甲基奥瑞他汀 F（MMAF）作为主要有效载荷而闻名，同时还创新了可裂解连接子 MC - Val - Cit；ImmunoGen 平台在靶点选择、抗体开发、有效载荷和连接子研发方面都具有丰富经验，其研发的 emtansine（DM1）和 ravtansine（DM4）已用于获批的 ADC 药物中；Daichi Sankyo 公司的 deruxtecan（Dxd）技术平台具有创新性，其有效载荷能够克服对传统微管结合化疗药物的耐药性，并且引入的 Gly - Gly - Phe - Gly（GGFG）连接子提高了 ADC 在血浆中的稳定性和药物 - 抗体比 。在中国，荣昌生物的 ADC 平台凭借其独家的 ThioBridge 技术在 ADC 研发领域处于领先地位，开发出了维迪西妥单抗；科伦博泰的 OptiDC 技术则可以根据不同的生物学靶点进行定制化的 ADC 设计 （原文 Table 3，展示不同 ADC 开发者及其技术平台的相关信息）四、ADCs 的未来发展方向1.靶点选择的创新：合适的靶点对于 ADC 药物的疗效起着决定性作用 。目前，除了继续研究传统的肿瘤特异性过表达蛋白作为靶点，如 HER2、TROP2 等，新的靶点选择策略也在不断涌现 。其中一个方向是寻找肿瘤中的突变蛋白，因为这些突变蛋白往往更容易被内化和降解，以它们为靶点可以提高治疗的特异性 。随着肿瘤免疫学基础研究的推进，ADC 的靶点开发逐渐扩展到肿瘤微环境和癌症干细胞抗原 。同时，生物信息学和计算机辅助药物筛选技术的进步，也加快了新靶点的发现速度 。研究人员通过整合多组学测序数据，能够更精准地预测和开发适合靶向的新 ADC 抗原，这将极大地拓展 ADC 疗法的适应症范围 。2.抗体和新递送工具的设计优化：众多技术平台致力于优化 ADC 抗体，未来的发展方向包括选择合适的抗体血清型、增加抗体的人源化程度、调整和优化抗体结构等 。一些新的设计理念也不断涌现，如条件抗体 ADC，它只有在肿瘤微环境中才会被激活，有望提高治疗窗口，增强靶向效果，降低脱靶毒性 。Cytomx 公司提出的 “probody” 概念，就是一种条件抗体 ADC，基于此开发的几种药物在临床试验中已初步证实了疗效 。双特异性 ADC 也是一个热门的设计方向，它可以同时靶向同一肿瘤细胞上的 2 个不同结合表位或 2 个不同抗原，目前有 11 种双特异性 ADC 已获得美国 FDA 或欧洲药品管理局（EMA）的临床试验批准 。不过，双特异性 ADC 可能存在治疗窗口过窄和毒性较大的问题，如何设计出更高效低毒的双特异性 ADC 是未来的研究重点 。此外，非内化型 ADC 不依赖于内化过程，而是通过靶向肿瘤细胞表面非内化抗原实现有效载荷的递送和释放，Pyx Oncology 公司的 PYX - 201 是首个进入临床开发阶段的非内化型 ADC，其临床疗效值得期待 。还有一些研究尝试用其他类型的分子递送工具替代单克隆抗体，如肽 - 药物偶联物（PDCs）、小分子 - 药物偶联物（SMDCs）、适配体 - 药物偶联物（ApDCs）和纳米颗粒 - 药物偶联物（NDCs）等，这些新的递送工具虽然面临血浆中快速清除的挑战，但如果能够克服，有望用于治疗一些难以触及的肿瘤 。3.连接子的改进：连接子在 ADC 中起着控制药物递送的关键作用 。近年来，连接子设计取得了许多重要进展 。光响应可裂解连接子是其中一个重要突破，它采用近红外（NIR）光锁定策略，在 NIR 光照射下，ADC 能够在照射的肿瘤区域特异性释放有效载荷 。也有研究报道了一种新型的紫外线（UV）光控 ADC，其连接子引入了 UV 控制的邻硝基苄基作为裂解触发基团，在体外细胞毒性试验中，经 UV 光照射后，ADC 的活性显著提高 。此外，为了实现药物分子的可控释放，研究人员还探索了 “点击释放” 策略，基于这种策略设计的 ADC 在安全性和可控性方面具有优势，具有很大的发展潜力 。4.偶联方法的进步：目前，大多数 ADC 的偶联反应随机发生在规范的氨基酸残基上，导致药物 - 抗体比（DAR）和药物分布的异质性 。而位点特异性偶联技术，如工程半胱氨酸偶联、非天然氨基酸偶联、糖基化偶联和抗体轻链（或重链）C 末端偶联等，能够使抗体和小分子在特定位点定量偶联，从而提高 ADC 的均一性、稳定性和活性，逐渐成为新一代 ADC 的选择 。此外，为了提高传统偶联技术的 DAR，一些新技术也在不断涌现，如 Dantari 的 T - HDC 技术利用聚合物分子 “包裹” 有效载荷后再与抗体偶联，Mersana 的 Dolaflexin 平台也使用聚合物开发高 DAR 的 ADC 药物，但基于该平台开发的多弹头 ADC 在临床试验中遇到了严重不良反应，未来还需要进一步探索 。5.有效载荷的优化：多年来，微管抑制剂和 DNA 烷基化剂一直是 ADC 有效载荷的主要类型。随着基础研究的发展，有效载荷的优化方式层出不穷。一方面，有效载荷的开发趋势逐渐从细胞毒性药物转向其他非细胞毒性机制的药物，如 Top 2 抑制剂、RNA 聚合酶抑制剂、Bcl-xL 抑制剂和免疫刺激剂等 。这些新型有效载荷有望在提高疗效的同时降低毒性。另一方面，双有效载荷 ADC 的设计也是一个重要方向，通过将两种具有不同作用机制的有效载荷结合，可以实现协同效应，增强对肿瘤细胞的杀伤能力，还能在一定程度上解决化疗耐药和抗原表达异质性的问题 。此外，还有一些全新的有效载荷正在开发中，如抗体 - 自然杀伤细胞（NK）偶联药物、放射性核素 - 药物偶联物以及抗体 - 小分子干扰 RNA（siRNA）偶联物等，这些创新的有效载荷为肿瘤治疗带来了新的希望 。6.药物递送方案的改进：在临床前研究中，改进药物递送方案对于提高 ADC 疗效至关重要 。采用分次给药的方式可以维持抗肿瘤药物剂量强度，减少血清浓度过高带来的毒性 。同时，借助先进的成像技术，如基于锆 89 标记的曲妥珠单抗的正电子发射断层扫描（PET）技术，可以实时监测肿瘤部位的药物分布和靶点表达情况，为个性化治疗提供依据 。此外，利用患者来源的异种移植（PDX）模型和类器官进行药物敏感性测试，能够更好地模拟患者体内的肿瘤微环境，帮助筛选最适合患者的 ADC 药物，实现精准治疗 。7.预测性生物标志物的探索：寻找可靠的预测性生物标志物对于优化 ADC 治疗至关重要 。目前，ADC 药物主要依赖抗体来识别靶抗原，因此靶抗原的表达水平是选择合适患者的重要依据 。然而，除了靶抗原表达外，还有许多其他因素会影响 ADC 的疗效和安全性 。研究发现，一些与药物代谢、细胞内信号通路相关的生物标志物也可能对预测 ADC 治疗反应具有重要意义 。通过对多组学测序数据的分析，有望构建出能够准确预测患者对 ADC 治疗反应的生物标志物特征模型，从而实现对患者的精准分层和个性化治疗 。这不仅可以提高 ADC 的治疗效果，还能减少不必要的治疗和副作用，使患者能够从 ADC 治疗中获得最大益处 。8.联合治疗的探索：越来越多的研究表明，联合治疗是提高 ADC 疗效的有效策略 。ADC 可以与传统化疗药物、靶向治疗药物或免疫治疗药物联合使用 。与化疗药物联合时，能够发挥各自的优势，增强对肿瘤细胞的杀伤作用 。与靶向治疗药物联合，可以针对肿瘤细胞的不同靶点，阻断肿瘤生长的多条信号通路 。与免疫治疗药物联合则可以激活机体的免疫系统，增强对肿瘤细胞的免疫攻击 。例如，恩沃利单抗（enfortumab vedotin）与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，显示出了良好的疗效 。此外，探索新的联合治疗方案，如 ADC 与放疗、ADC 与其他新型疗法的联合，也是未来的研究方向之一 。五、结论ADCs 作为一种创新的癌症治疗药物，在过去几十年中取得了显著的进展，为癌症患者带来了新的希望 。然而，目前 ADC 的发展仍面临一些挑战，如进一步明确作用机制、寻找更有效的生物标志物、提高药物在实体瘤中的渗透性以及克服耐药性等 。未来，通过不断的创新和研究，优化 ADC 的设计，探索新的联合治疗方案，以及加强临床和基础研究之间的合作，ADCs 有望在癌症治疗领域发挥更大的作用，实现更高效、更安全的肿瘤治疗目标，为全球癌症患者提供更有效的治疗选择 。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！