更新于：2024-06-19

ESG-401

更新于：2024-06-19

概要

研发状态

概要

基本信息

药物类型

ADC

别名

Humanized anti-Trop2-SN-38 antibody conjugate、Humanized mAb anti-TROP-2 program、ESG 401

+ [2]

靶点

TOP1 x Trop-2

作用机制

TOP1抑制剂(DNA拓扑异构酶I抑制剂)、Trop-2调节剂(肿瘤相关钙信号传感器2调节剂)

治疗领域

肿瘤消化系统疾病内分泌与代谢疾病+ [3]

在研适应症

转移性乳腺癌HR阳性/HER2阴性乳腺癌膀胱癌+ [5]

非在研适应症

原研机构

在研机构

非在研机构

Sorrento Therapeutics, Inc.

最高研发阶段临床3期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评-

结构

分子式C22H20N2O5

InChIKeyFJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N

CAS号86639-52-3

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关联

项与 ESG-401 相关的临床试验

NCT06383767 / Not yet recruiting临床3期

A Open-label, Randomized, Multicenter Phase III Study of ESG401 Versus Treatment of Physician's Choice in Patients With Locally Advanced or Metastatic HR+/HER2- Breast Cancer Who Had Failed at Least One Line of Chemotherapy

The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety of ESG401 in patients with unresectable locally advanced or metastatic HR+/HER2- breast cancer.

开始日期2024-06-30

申办/合作机构

上海诗健生物科技有限公司

NCT05060276 / Withdrawn临床1期

A Phase 1B, Dose-Escalation Study of the Safety and Preliminary Efficacy of an Anti-Trop2 Antibody Drug Conjugate (STI-3258) in Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors

This is a phase 1b, open-label, dose-escalation study o STI-3258 administered intravenously in subjects with relapsed or refractory solid tumors.

开始日期2022-12-01

申办/合作机构

Sorrento Therapeutics, Inc.

NCT04892342 / Recruiting临床1/2期

An Open-Label, Multiple Dose, Dose Escalation and Cohort Expansion Phase I/II Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Antitumor Activities of ESG401 in Subjects With Locally Advanced/Metastatic Solid Tumors

The primary objective in Phase I is to evaluate the safety and tolerability of ESG401 as a single agent administered in 21-day treatment cycles in previously treated participants with advanced epithelial cancer. In Phase II, the primary objective is to evaluate the safety and efficacy of ESG401 administered in 21-day treatment cycles at a dose selected in Phase I.
Tumor types in the study will include: cervical, colorectal, endometrial, ovarian, esophageal, gastric adenocarcinoma, glioblastoma multiforme, head and neck cancers- squamous cell, hepatocellular, prostate, non-small-cell lung cancer, pancreatic, renal cell, small-cell lung cancer, non-triple negative breast cancer (non-TNBC), triple-negative breast cancer (TNBC) and metastatic urothelial cancer (mUC).

开始日期2021-09-14

申办/合作机构

上海诗健生物科技有限公司

100 项与 ESG-401 相关的临床结果

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100 项与 ESG-401 相关的转化医学

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项与 ESG-401 相关的文献（医药）

2017-08-20·Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology1区 · 医学

Therapy of Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 Drug Conjugate, Sacituzumab Govitecan

1区 · 医学

Article

作者: Mudenda, Boyd ; Horn, Leora ; Camidge, D. Ross ; Sharkey, Robert M. ; Messersmith, Wells A. ; Guarino, Michael J. ; Govindan, Serengulam V. ; Scheff, Ronald J. ; Ocean, Allyson J. ; Purcell, W. Thomas ; Starodub, Alexander N. ; Goldenberg, David M. ; Masters, Gregory ; Heist, Rebecca Suk ; Maliakal, Pius ; Berlin, Jordan ; Wegener, William A. ; Bardia, Aditya

Purpose:

Trop-2, expressed in most solid cancers, may be a target for antibody-drug conjugates (ADCs) in non–small-cell lung cancer (NSCLC). We studied sacituzumab govitecan (IMMU-132), a Trop-2 ADC, for the targeting of SN-38.

Patients and Methods:

We evaluated IMMU-132 in a single-arm multicenter trial in patients with pretreated metastatic NSCLC who received either 8 or 10 mg/kg on days 1 and 8 of 21-day cycles. The primary end points were safety and objective response rate (ORR). Progression-free survival and overall survival were secondary end points.

Results:

Fifty-four patients were treated. In the response-assessable study population (n = 47), which had a median of three prior therapies (range, two to seven), the ORR was 19%; median response duration, 6.0 months (95% CI, 4.8 to 8.3 months); and clinical benefit rate (complete response + partial response + stable disease ≥ 4 months), 43%. ORR in the intention-to-treat (ITT) population was 17% (nine of 54). Responses occurred with a median onset of 3.8 months, including patients who had relapsed or progressed after immune checkpoint inhibitor therapy. Median ITT progression-free survival was 5.2 months (95% CI, 3.2 to 7.1 months) and median ITT overall survival, 9.5 months (95% CI, 5.9 to 16.7 months). Grade 3 or higher adverse events included neutropenia (28%), diarrhea (7%), nausea (7%), fatigue (6%), and febrile neutropenia (4%). One patient developed a transient immune response, despite patients receiving a median of 10 doses. More than 90% of 26 assessable archival tumor specimens were highly positive (2+, 3+) for Trop-2 by immunohistochemistry, which suggests that Trop-2 is not a predictive biomarker for response.

Conclusion:

IMMU-132 was well-tolerated and induced durable responses in heavily pretreated patients with metastatic NSCLC. This ADC should be studied further in this disease and in other patients with Trop-2–expressing tumors.

2017-07-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research1区 · 医学

Synthetic Lethality Exploitation by an Anti–Trop-2-SN-38 Antibody–Drug Conjugate, IMMU-132, Plus PARP Inhibitors in BRCA1/2–wild-type Triple-Negative Breast Cancer

1区 · 医学

Article

作者: Cardillo, Thomas M. ; Arrojo, Roberto ; Goldenberg, David M. ; Rossi, Diane L. ; Sharkey, Robert M. ; Mostafa, Ali A.

Abstract:

Purpose: Both PARP inhibitors (PARPi) and sacituzumab govitecan (IMMU-132) are currently under clinical evaluation in triple-negative breast cancer (TNBC). We sought to investigate the combined DNA-damaging effects of the topoisomerase I (Topo I)–inhibitory activity of IMMU-132 with PARPi disruption of DNA repair in TNBC.Experimental Design: In vitro, human TNBC cell lines were incubated with IMMU-132 and various PARPi (olaparib, rucaparib, or talazoparib) to determine the effect on growth, double-stranded DNA (dsDNA) breaks, and cell-cycle arrest. Mice bearing BRCA1/2-mutated or –wild-type human TNBC tumor xenografts were treated with the combination of IMMU-132 and PARPi (olaparib or talazoparib). Study survival endpoint was tumor progression to >1.0 cm3 and tolerability assessed by hematologic changes.Results: Combining IMMU-132 in TNBC with all three different PARPi results in synergistic growth inhibition, increased dsDNA breaks, and accumulation of cells in the S-phase of the cell cycle, regardless of BRCA1/2 status. A combination of IMMU-132 plus olaparib or talazoparib produces significantly improved antitumor effects and delay in time-to-tumor progression compared with monotherapy in mice bearing BRCA1/2-mutated HCC1806 TNBC tumors. Furthermore, in mice bearing BRCA1/2–wild-type tumors (MDA-MB-468 or MDA-MB-231), the combination of IMMU-132 plus olaparib imparts a significant antitumor effect and survival benefit above that achieved with monotherapy. Most importantly, this combination was well tolerated, with no substantial changes in hematologic parameters.Conclusions: These data demonstrate the added benefit of combining Topo I inhibition mediated by IMMU-132 with synthetic lethality provided by PARPi in TNBC, regardless of BRCA1/2 status, thus supporting the rationale for such a combination clinically. Clin Cancer Res; 23(13); 3405–15. ©2017 AACR.

2015-05-20·Bioconjugate chemistry2区 · 化学

Sacituzumab Govitecan (IMMU-132), an Anti-Trop-2/SN-38 Antibody–Drug Conjugate: Characterization and Efficacy in Pancreatic, Gastric, and Other Cancers

2区 · 化学

Article

作者: Arrojo, Roberto ; Cardillo, Thomas M. ; Chang, Chien-Hsing ; Goldenberg, David M. ; Trisal, Preeti ; Liu, Donglin ; Govindan, Serengulam V. ; Rossi, Edmund A. ; Sharkey, Robert M.

Sacituzumab govitecan (IMMU-132) is an antibody-drug conjugate (ADC) made from a humanized anti-Trop-2 monoclonal antibody (hRS7) conjugated with the active metabolite of irinotecan, SN-38. In addition to its further characterization, as the clinical utility of IMMU-132 expands to an ever-widening range of Trop-2-expressing solid tumor types, its efficacy in new disease models needs to be explored in a nonclinical setting. Unlike most ADCs that use ultratoxic drugs and stable linkers, IMMU-132 uses a moderately toxic drug with a moderately stable carbonate bond between SN-38 and the linker. Flow cytometry and immunohistochemistry disclosed that Trop-2 is expressed in a wide range of tumor types, including gastric, pancreatic, triple-negative breast (TNBC), colonic, prostate, and lung. While cell-binding experiments reveal no significant differences between IMMU-132 and parental hRS7 antibody, surface plasmon resonance analysis using a Trop-2 CM5 chip shows a significant binding advantage for IMMU-132 over hRS7. The conjugate retained binding to the neonatal receptor, but it lost greater than 60% of the antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity activity compared to that of hRS7. Exposure of tumor cells to either free SN-38 or IMMU-132 demonstrated the same signaling pathways, with pJNK1/2 and p21(WAF1/Cip1) upregulation followed by cleavage of caspases 9, 7, and 3, ultimately leading to poly-ADP-ribose polymerase cleavage and double-stranded DNA breaks. Pharmacokinetics of the intact ADC in mice reveals a mean residence time (MRT) of 15.4 h, while the carrier hRS7 antibody cleared at a similar rate as that of the unconjugated antibody (MRT ∼ 300 h). IMMU-132 treatment of mice bearing human gastric cancer xenografts (17.5 mg/kg; twice weekly × 4 weeks) resulted in significant antitumor effects compared to that of mice treated with a nonspecific control. Clinically relevant dosing schemes of IMMU-132 administered either every other week, weekly, or twice weekly in mice bearing human pancreatic or gastric cancer xenografts demonstrate similar, significant antitumor effects in both models. Current Phase I/II clinical trials ( ClinicalTrials.gov , NCT01631552) confirm anticancer activity of IMMU-132 in cancers expressing Trop-2, including gastric and pancreatic cancer patients.

项与 ESG-401 相关的新闻（医药）

2024-06-08

·研发客

Trop-2 ADC靠联用续命？| 2024 ASCO

// Trop-2 ADC与IO或EGFR联合追逐NSCLC的一线用药，正成为热门方向，且在无驱动基因突变和基因突变人群中都有涉足。回顾2024 ASCO其他文章，请点击赢了疗效输了股票 PFS超5年，肺癌竞争白热化 2024年ASCO上最引人瞩目的中国ADC无疑是科伦博泰的SKB264，联合PD-L1治疗晚期NSCLC的2期临床数据优异，1B队列的ORR达77.6%，DCR为100%。而同属Trop-2 ADC赛道的Dato-DXd和Trodelvy却折戟于单药二线NSCLC治疗，但Dato-DXd在非鳞亚组和可驱动基因阳性（AGA）都看到了生机。此前SKB264已启动了后线治疗EGFR突变NSCLC的3期研究。不论是在一线联合，还是后线基因突变的细分领域，科伦博泰的Trop-2 ADC研发进度基本与阿斯利康/第一三共、吉利德并驾齐驱。此外，还有一批国产Trop-2 ADC正在打怪升级，如成功出海的映恩生物DB1305，已启动3期临床的恒瑞医药SHR-A1921、诗健生物ESG401。整体来看，国产Trop-2 ADC在结构设计上更关注安全性，适应症开发也呈现差异化。谁将首先撞线？值得拭目以待。单药失利，但非鳞亚组获益针对Dato-DXd和Trodelvy在单药NSCLC后线治疗的失败，2024 ASCO给出的讨论结果是，在非致癌驱动基因的NSCLC中，二线Trop-2 ADC并不优于标准治疗方案（SoC）化疗。不过Dato-DXd在TROPION-Lung01结果的失利，似乎并未影响其上市进程。2024年2月，FDA受理了Dato-Dxd的BLA申请，用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。TROPION-Lung01的亚组分析和另一项2期研究ICARUS-Lung01或能给出解答。在TROPION-Lung01的非鳞状亚组，相比多西他赛，Dato-DXd的mPFS临床获益更佳，分别为5.5个月和3.6个月；OS终点尚未成熟，但Dato-DXd有更好的获益趋势（13.4个月 vs 11.4个月，HR=0.79）。 Dato-DXd非鳞状NSCLC亚组的表现，在ICARUS-LUNG01研究得到进一步验证。这项研究的患者人群是至少接受过一次治疗、有或无AGA的局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示非鳞癌患者具有更大获益，ORR为30.5%，mPFS为4.8个月。来源 | ASCO摘要另一项TROPION-Lung05的2期研究，则纳入伴有AGA的NSCLC后线治疗患者。结果显示，EGFR突变患者ORR达43.6%，在接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者的ORR达到49.1%。虽然在总人群中失利，但Dato-DXd在非鳞癌和AGA患者中都获得初步积极的数据。可见对于Trop-2 ADC单药在NSCLC后线治疗中的探索，还需聚焦在细分人群中。相比下，国内Biotech更早看好Trop-2 ADC在基因突变患者中的疗效，并早有布局。科伦博泰在2023年6月就率先启动了SKB264的首个3期临床研究，是在既往经治的携带EGFR突变或其他基因变异的晚期或转移性非鳞状NSCLC中，比较SKB264与化疗的疗效和安全性。该适应症在2023年1月就被CDE纳入突破性治疗品种。在2024 AACR中，科伦博泰已公布了SKB264后线治疗NSCLC的2期数据，EGFR突变亚组的ORR为60%，mPFS为11.5个月，OS达到22.7个月。不过，现有2期数据尚不能支撑SKB264单药在EGFR突变NSCLC中的疗效，还需更多3期数据佐证。在Dato-DXd和Trodelvy单药治疗NSCLC失利背景下，联合疗法或许是Trop-2 ADC的出路之一。联合治疗围攻肺癌一线在Trop-2 ADC管线布局中，与IO或EGFR联合追逐NSCLC的一线用药，正成为热门方向，且在无驱动基因突变和基因突变人群中都有涉足。 2024 ASCO上公布了SKB264联合PD-L1一线治疗晚期NSCLC的2期研究（OptiTROP-Lung01）结果。在未接受治疗的晚期无驱动基因突变NSCLC患者中，每两周一次（Q2W）给药方案组的ORR达77.6%，DCR为100%，6个月中位PFS率为84.6%。 SKB264其他的联合一线NSCLC布局，目标人群开始锚向无基因突变的患者。2023年底至今，科伦博泰联合默沙东启动两项SKB264联合K药一线治疗NSCLC的3期临床研究，细分人群分别为PD-L1 TPS≥50%、以及PD-L1阳性患者。阿斯利康/第一三共启动的Dato-DXd联用策略可谓豪赌。共计有五项3期临床研究，联用药物分别有PD-1单抗帕博利珠单抗、PD-1/TIGIT双抗rilvegostomig、以及EGFR抑制剂奥希替尼，细分人群则覆盖到PD-L1<50%、PD-L1≥50%、无驱动基因突变、EGFR突变阳性以及晚期非鳞状NSCLC等各类患者。奥希替尼在EGFR突变肺癌一线治疗的地位已开始受到威胁，如强生的EGFR/c-MET双抗埃万妥单抗。对此，阿斯利康开启多种联合治疗维护其一线地位，与Trop-2 ADC联合是探索策略之一。今年ASCO会议中，除SKB264公布了2期结果，Dato-DXd也更新了联合PD-1±铂类化疗一线治疗NSCLC研究（TROPION-Lung02）亚组结果，其中Dato-DXd+PD-1组的ORR为52%，mPFS为11.1个月。该领域目前尚无3期结果公布。作为创新药兵家必争之地的一线治疗，若能与PD-1等药物联用成功在NSCLC一线疗法中闯下一片天地，Trop2 ADC的市场前景将不言而喻。国产Trop-2 ADC如何打怪升级有观点认为，Trop-2虽然在多种实体瘤中高表达，是肿瘤治疗的理想靶标，但因脱靶毒性一定程度上限制了治疗窗口。可以观察到，全球进入上市或后期阶段的Trop-2 ADC，均选择低毒高效的拓扑异构酶1抑制剂（喜树碱衍生物）作为有效载荷。例如，Trodelvy是SN-38，Dato-DXd毒素是依喜替康（exatacan）衍生物。国产ADC在对连接子和毒素中进行改进时，也大多围绕安全性展开。例如3个进入后期临床阶段的Trop-2 ADC——科伦博泰的SKB264、恒瑞医药SHR-A1921和诗健生物ESG401，选择的有效载荷均在拓扑异构酶1抑制剂基础上进行改进。根据文献，SKB264的有效载荷KL610023，毒性与SN-38差异不大，且采用改良的2-甲基磺酰基嘧啶连接子，不易产生linker-payload脱落，因而更加稳定，减少了毒副作用；诗健生物的ESG401直接选用与Trodelvy相同的毒素SN-38，但采用稳定可降解连接子偶联，可降低Trodelvy易引发的脱靶毒性；恒瑞医药采用的毒素是SHR9265，其毒性与Dxd相当或稍弱。初步的临床结果也显示出国产Trop-2 ADC在安全性上有所提升。据2024 ASCO披露数据，ESG401的1b期结果显示，其耐受剂量远高于同靶点其他ADC，脱靶毒性和在靶毒性发生率低。SKB264从目前临床结果看，暂未发现Dato-DXd易引发的间质性肺炎相关副作用。恒瑞医药的SHR-A1921虽没有直接数据对比，但采用同样有效载荷的HER2 ADC药物SHR-A1811，相比同靶点的DS-8201a，安全性有一定程度提升。适应症上，国产Trop-2 ADC如何差异化突围？恒瑞医药的SHR-A1921、映恩生物的DB1305均避开了NSCLC、乳腺癌的内卷，首先选择攻克Dato-DXd并未布局的卵巢癌。恒瑞近期启动SHR-A1921治疗铂耐药卵巢癌的3期临床。映恩生物的DB1305于今年2月获得FDA快速通道认定，适应症是铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 ADC是一个复杂体，本身仍有许多值得探究的空间。就Trop-2 ADC而言，MNC如何在单药失利后自证实力、国产ADC能否突围或跟上脚步？或许只有深入临床开发，从最终的疗效和安全性中才能获得答案。 2024 ASCO专题结束，明年ASCO再会！编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2131期访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com

ASCO会议临床结果抗体药物偶联物临床2期临床1期

2024-06-06

·药智网

ASCO，25款国产ADC成功“坐上餐桌”

近年来，政府、企业与资本的三端协同发力之下，中国创新药产业俨然迎来翻天覆地的变化：一方面是越来越多创新药成功出海，并获得FDA批准上市；另一方面则是，新药BD交易数量与金额逐年上涨，交易金额逐渐成为biotech主要的资金来源，更是拓宽了创新药出海之路。毋庸置疑，中国创新药的国际地位正在迅速上升，已接近了爆发的临界点。 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月31日至6月4日在美国芝加哥举行，大会在线公布了本届入选的摘要标题，68家本土创新药企业将亮相该国际舞台，将在会上公布他们的重磅在研产品的研究成果，共探国际最前沿的临床肿瘤学科研成就。数据上来看，本届ASCO大会，国内创新药的报告数量相较之前有着明显上涨，仅口头报告数量就同比增长了近100%，达到了40项，再创历史新高，更有超100个创新药的129个适应症临床进展将在大会上以不同的形式亮相！其中，不仅包含多项“首次”公布的国内研究发现和临床试验成果，更在ADC、CAR-T等前沿领域中大放异彩。数据来源：公开数据整理 ADC 国内创新药主战场据ASCO大会公布的摘要详情数据显示，在129项待公布国产创新药临床研究中，ADC（包括双抗ADC）是目前国内创新药产业最集中披露的领域，届时将有25款产品的33项相关研究成果公布，其中口头报道有9项，墙报报告有14项，仅发布研究结果也有10项；其次，双抗、单抗与CAR-T（包括异体）也是国内创新药企较集中的领域范围。表1：ASCO大会上的国产ADC 公司 ASCO报告形式药名靶点阶段适应症科伦博泰口头 SKB264 TROP2 III期 TNBC II期 NSCLC 恒瑞医药墙报 SHR-A1912 CD79b I期 B-NHL 仅发布 SHR-A1811 HER2 - 脑转移HER2阳性乳腺癌荣昌生物墙报 RC88 MSLN I/II 期卵巢癌、nsq-NSCLC,宫颈癌口头 RC48 HER2 II期 HER2过表达G/GEJ 仅发布 - HER2阳性MIBC 仅发布 - HER2过表达NMIBC 仅发布 II期 UC 乐普生物口头 MRG004A TF I/II期实体瘤 MRG003 EGFR I/II期 EGFR阳性实体瘤明慧医药口头 MHB088C B7H3 I/II期实体瘤仅发布 MHB036C TROP2 I/II期实体瘤礼新医药墙报 LM-302 CLDN18.2 I/II期 G/GEJ 仅发布 - CLDN18.2+胆管癌信达生物墙报 IBI343 CLDN18.2 I期胰腺癌和胆道癌 I期胰腺癌输森制药墙报 HS-20093 B7H3 Ia/b期 SCLC 口头 II期 RR骨肉瘤启德医药仅发布 GQ1001 HER2 Ib期 HER2阳性乳腺癌复星医药仅发布 FS-1502 HER2 II期 G/GEJ 复旦张江仅发布 F0024 TROP2 I期实体瘤诗健生物仅发布 ESG401 TROP2 - 一线TNBC 基石药业墙报 CS5001 ROR1 Ia/b期实体瘤和淋巴瘤百力司康墙报 BB-1701 HER2 - HER2低表达乳腺癌百奥泰墙报 BAT8006 FRa I期实体瘤浙江医药口头 ARX788 HER2 II/III期 HER2+乳腺瘤迈威生物口头 9MW2821 Nectin-4 I期实体瘤康宁杰瑞墙报 JSKN003 HER2 I/II 期实体瘤（国内） I期实体瘤（澳大利亚）宜联生物墙报 YL202 HER3 I期 NSCLC、乳腺癌特瑞思墙报 TRS005 CD20 I期 CD20阳性B-NHL 石药集团墙报 SYS6002 Nectin-4 - 尿路上皮癌宫颈癌数据来源：ASCO大会图1：ASCO大会国内新药的药物类型数据来源：ASCO大会官网结合最近一段时间国产ADC领域多项BD交易的集中爆发，足见国内ADC领域在全球创新药产业中的重要地位，并且这个趋势预计还将在未来多年内继续延续。 Claudin18.2 国产ADC的重要发力点从靶点上看，ADC领域的33个适应症下的25款产品中，HER2是目前国内ADC领域最集中的靶点方向，共有7款ADC涉及，荣昌生物与浙江医药的RC48与ARX788将在ASCO大会上进行详细的口头报告；百力司康与康宁杰瑞的BB-1701与JSKN003将以墙报的形式展示；恒瑞医药、启德医药与复星医药的SHR-A1811、GQ1001与FS-1502则仅发布研究结果。其次，TROP2、B7H3、CLDN18.2与Nectin-4等其余几个靶点的涉及项目也不在少数，展现了国内ADC领域百花齐放的重要趋势。图2：ASCO大会国产ADC的靶点趋势数据来源：ASCO大会官网并且，由于不同技术路线，因为机制不同，所针对的主要适应症不同，原则上众多ADC产品间并不完全构成竞争。而随着2024年安斯泰来的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）IgG1单克隆抗体Zolbetuximab获日本厚生劳动省（MHLW）批准，也使得Claudin18.2这个全新的靶点的关注度越来越高。更关键的是，由于Claudin 18.2 在亚洲胃癌患者人群中的阳性率高达到 74.4%，远高于 HER2 的阳性率，因此其被认为是继 HER2 之后胃癌治疗的关键靶点，成为全球药企必争之地。本届ASCO大会上，国内ADC药企针对Claudin 18.2也带来了两款新药的关键数据公布，其分别是礼新医药的LM-302与信达生物的IBI343，前者主要针对胃与胃食管结合部腺癌，后者则是选择了胰腺癌和胆道癌。均为国内，甚至是全球该靶点领域排名居前的产品，值得期待。横向对比信达、礼新、康诺亚与石药四款Claudin18.2 ADC的关键性数据，即将在ASCO大会上公布的两款新药，似乎也将给群雄逐鹿的Claudin 18.2江湖带来新的波澜。表2：部分Claudin 18.2 ADC临床数据对比研发企业信达生物礼新 /Turning Point 康诺亚 /阿斯利康石药/ElevationOncology 产品 IBI343 LM-302 CMG901/AZD0901 SYSA1801 A D C 策略 Topi,DAR4 VCMMAE,DAR6 VCMMAE,DAR4 VCMMAE,DAR2 最高研发阶段临床III期临床III期临床III期临床I期时间 ASCO 2024 ASCO 2024 ASCO 2023 ASCO 2023 人数 35 135 113 33 ORR 38.50% 30.60% 33% 47.10% DCR 84.60% 75% 70% 64.70% mPFS - 7.16月 4.8月 - 数据来源：公开资料整理礼新医药-LM-302 LM-302 是目前同类分子中拥有最优潜力的靶向Claudin18.2的ADC产品，于2022年5月5日授权与美国Turning Point （已被美国BMS公司收购）公司，达成总价值11亿美元的License Out交易，拉开了国内Claudin18.2相关生物创新药出海的序幕，目前正在中美澳三地同时开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究； LM-302是由重组人源化抗Claudin18.2 IgG1单克隆抗体（LM-102)、可裂解连接子以及细胞毒性药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，偶联方法仍是传统的巯基与马来酰亚胺的迈克加成反应。在临床前研究中，临床前数据表明LM-302体外抗体亲和性高、肿瘤杀伤活性强；体内动物模型抑瘤效果及耐受性好。其于2021年被FDA授予三项孤儿药资格，并于去年被CDE认定为突破性疗法，此次大会公布了LM-302的安全性分析结果和胃癌/GEJ癌的疗效数据，有望使其在全球领域的知名度进一步提升。信达生物-IBI343 IBI343作为信达生物首款ADC产品，其采取差异化设计，Glycan介导的顶点偶联，DAR=4，采用高内吞活性的抗体，进行了Fc Silence突变，体内活性比DAR=8的DXd-ADC更强，亲水性更好、PK更好，原则上具有更强的旁观者效应。据信达生物资料显示，IBI343能够展现出潜在比Dxd（DAR8）更强效的抗肿瘤活性，并且在临床前试验中观察到更宽的安全性边际。同时，本届大会上信达生物并未选择Claudin 18.2更集中的胃癌与胃食管癌，而是转而重点针对胰腺癌，由于该领域更迫切的临床需求，更稀少的临床用药，且如DS-8201等老牌ADC的疗效甚微，有望形成更有意义的差异化竞争。图3：IBI343结构图片来源：信达生物并且，信达生物作为CLDN18.2 的坚定布局者，除ADC之外，还涉及双抗，单抗与CAR-T等创新疗法，或许CLDN18.2或将在未来带领信达更上一个台阶。三阴乳腺癌国产ADC的“破局”之路从ASCO大会上国产ADC项目的适应症上看，除实体瘤外集中度较高外，多数ADC管线的适应症由于表达基因的影响，重复性并不高，存在较明显的差异化竞争（如HER2阳性乳腺瘤、CLDN18.2阳性胆管癌等），但若不考虑表达基因的影响，仅按照适应症大类统计，除实体瘤适应症之外，乳腺癌是国内ADC产业相对集中的领域，会上共有7款乳腺癌ADC产品将公布最新研究进度。其次是肺癌、胰腺癌/胆管癌、G/GEJ、淋巴瘤各有4款ADC；膀胱癌与宫颈癌则各有2款；RR骨肉瘤与UC（溃疡性结肠炎）各有1款（如下图）。图4：ASCO大会国产ADC的适应症分布数据来源：ASCO大会官网而从上会的ADC管线临床进度上看，25款产品中的33个适应症下，临床I期的项目最多，占比近30%；临床Ⅲ期的ADC项目最少，仅有科伦博泰的SKB264的TNBC（三阴性乳腺癌）适应症一项，也是所有ADC项目中最值得期待的国产ADC产品。图5：ASCO大会国产ADC的临床阶段分布数据来源：ASCO大会官网科伦博泰-SKB264 此次大会上，科伦博泰Trop2 ADC新药SKB264的两项临床研究数据将在会上做口头报告。一者，是用于经治局部复发性或转移性三阴乳腺癌三期临床OptiTROP-Breast01的最新数据；二者，是SKB264联合KL-A167一线治疗晚期非小细胞肺癌的二期临床OptiTROP-Lung01最新数据。就该ADC产品而言，科伦博泰的SKB264具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子与自研毒素小分子T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合而成，药物抗体比（DAR）平均高达7.4，具有强效抗肿瘤作用。从三阴乳腺癌适应症来看，科伦博泰的SKB264对比Trodelvy和Dato-DXd（第一三共）的相关数据，取得了更好的缓解率和生存获益数据，虽不是头对头数据，但其治疗潜力无疑巨大，有望让更多患者在治疗中获益。表3 SKB264与部分ADC产品的历史数据横向对比情况（非头对头）产品分类 Trodelvy Dato-DXd SKB264 原研企业吉利德第一三共/阿斯利康科伦博泰/默沙东临床试验 III期（2022 ASCO） I期（SABCS 2023） III期（2024 ASCO）例数 529 44 130 基线接受过紫杉醇和至少2种化疗平均接受过3种以上治疗方案接受过3种以上治疗方案 mPFS 5.6 月 4.4 月 5.7月 ORR 35% 32% 43.80% mOS 12.1 个月 13.5 个月 NR 数据来源：公开数据整理从非小细胞肺癌适应症来看，2022年5月，科伦博泰将SKB264的海外权益以超14亿美元授予默沙东，目前两者各自已围绕SKB264启动了多项临床试验，包括联合PD-1治疗多种实体瘤的试验。而本次ASCO大会上科伦博泰也将SKB264在肺癌领域取得率先突破的希望，寄托给了与自身KL-A167（泰特利单抗注射液）的联用上，以期望在现阶段ADC技术下让更多病人获得前线获益。表4 SKB264非小细胞肺癌Ⅱ期临床数据分类 1A 1B 入组患者 40 63 中位年龄 63 63 ORR 48.60% 77.60% DCR 94.60% 100% mPFS 15.4个月 nr 6月PFS 69.20% 84.60% 数据来源：公开数据整理小结有目共睹，随着近年来多款国产ADC成功出海，让中国biotech的研发实力得到了国际认可，也让我国biotech不再游走于创新药的边缘，转而与全球制药企业同战线竞争。并且，由于ADC技术的组合创新属性，使得国内各领域的公司与人才得以协同共进，开发出越来越多差异化产品，找到了创新药的重要突破方向。为了能在ADC蓝海市场竞争中取得优势，各大药企前仆后继地亮相于各大全球性会议，目的就是为了展示出目前中国ADC药物研发新高地的情况，使得更多国内药企能借ADC之势在更多技术领域能“坐上餐桌”。国产ADC，或许是目前中国创新药走向世界的“最佳机会”，而ASCO大会上的诸位正是此战毫无疑问的“先锋军”。参考来源： 1.2024 ASCO之ADC药物篇，国产ADC势如破竹，CCMTV肿瘤之音，2024-05-23 2.2024 ASCO：国产明星ADC汇总，医学联络官，2024-05-05 3.SKB264：奏响三阴乳腺癌疗效最强音，医药笔记， 2023-12-07 4.科伦博泰SKB264三阴性乳腺癌Ⅲ期研究结果亮相2024 ASCO，慧医养，2024-05-27 5.2024 ASCO| 默沙东/科伦TROP2 ADC、信达、礼新CLDN18.2 ADC数据公布，药研网，2024-05-24 来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

ASCO会议抗体药物偶联物临床1期细胞疗法免疫疗法

2024-05-09

·医药魔方

2024年4月 | 20款创新药进入III期，11款来自中国药企

根据全球临床试验收录网站clinicaltrials和中国临床试验登记平台chinadrugtrials，4月共20款创新药进入III期阶段，其中11款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏JAK、KRAS G12C、IL-4Rα等热门靶点，也包括Stx和PNR这类新颖靶点。本文筛选其中8款重点产品加以介绍。注：1.信息来源于Clinicaltrials和Chinadrugtrials。2.仅登记创新药，微创新和生物类似药不包括在内。3.同一款药物在同一天启动多项III期临床，适应症合并记录；同一款药物在一个月内启动多项III期临床，以最早登记者准。4.SERT：5-羟色胺转运体；NET：去甲肾上腺素转运体；CPSF3：裂解与聚腺苷酸化特异性因子3；C1-INH：C1酯酶抑制剂；VEGFR2：抗血管内皮生长因子受体2；Stx：志贺毒素；PNR：感光细胞特异性核受体。药物：QX005N和曼多奇单抗靶点：IL-4Rα适应症：特应性皮炎IL-4Rα已被证明是介导炎症反应的重要成分。炎症因子IL-4和IL-13与IL-4Rα结合后可启动下游的炎症反应，因而阻断IL-4Rα是抑制炎症反应从而治疗特应性皮炎、哮喘、嗜酸性粒细胞性食管炎等炎症性疾病的可行方向。QX005N和曼多奇单抗（AK120）分别是荃信生物和康方生物开发的抗IL-4Rα人源化单抗，前者于2020年4月进入IND阶段，后者于2021年1月进入IND阶段。目前，全球仅度普利尤单抗一款抗IL-4Rα单抗上市，其年销售额已在去年突破百亿美元大关。此外，全球共15款临床在研IL-4Rα靶向药物，其中石药集团与康诺亚合作开发的司普奇拜单抗（CM310）已申报上市，GR1802（智翔金泰）、SSGJ-611（三生国健）、Comekibart（麦济生物）、Rademikibart（康乃德/先声药业）、QX005N和曼多奇单抗6款药物是目前处于III期阶段的同类产品。药物：LM-302靶点：CLDN18.2适应症：CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌CLDN蛋白是上皮细胞紧密连接的重要组成之一，其异常表达或失调会导致上皮细胞和内皮细胞的结构损伤和功能受损，已成为包括肿瘤、炎症性肠病、皮肤病在内的多种疾病的治疗靶标或生物标记物。其中CLDN18.2主要表达在胃上皮细胞中。研究发现，CLDN18.2在胃癌、胰腺、食管、卵巢、乳腺癌、肺癌等原发性恶性肿瘤中高表达或异位激活，鉴于其特异表达的潜质，已成为抗肿瘤的新兴靶标。LM-302是礼新医药基于其独家多次跨膜蛋白抗体发现平台开发的CLDN18.2特异性抗体、可裂解连接子以及毒素载荷甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成的一款CLDN18.2 ADC。该产品在2021年获FDA授予针对胰腺癌、G/GEJ癌和胆管癌的3项孤儿药资格。2022年5月，Turning Point（已被BMS收购）与礼新医药达成合作，获得LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益。礼新医药将有资格获得超过10亿美元的总金额，并有权在LM-302成功商业化后从合作伙伴区域销售净额中获得个位数到两位数百分比的梯度特许权使用费。2023年3月，康方生物也与礼新医药达成了合作，共同推进PD-1/VEGF双抗依沃西单抗（AK112）与LM-302的联用组合针对相关实体肿瘤的一系列临床研究。根据医药魔方数据库，约58款国产CLDN18.2靶向药物处于临床阶段，药物类型涵盖单抗、双抗、三抗、CAR-T疗法和ADC等。在13款已进入临床开发阶段的国产CLDN18.2 ADC中，IBI343、CMG901和LM-302已相继进入III期阶段，成为第一梯队产品。药物：Golcadomide靶点：CRBN/IKZF3/IKZF1适应症：大B细胞淋巴瘤（LBCL）Golcadomide（CC-99282）是百时美施贵宝（BMS）子公司新基（Celgene）开发的一种具备免疫调节性的酰亚胺类化合物，也是一类分子胶降解剂。2023年12月，BMS在美国血液学（ASH）年会上公布了Golcadomide联合R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松）一线治疗未接受过治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤患者的Ib期研究结果。中位随访4.1个月时，在治疗结束（EOT）时产生应答的25例患者中，有21例实现了完全代谢应答（CMR），其中14例接受0.4mg Golcadomide治疗的患者均实现了CMR。在56例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）达到了91.1%。基于以上积极数据，BMS迅速将Golcadomide推进至III期阶段，启动了该药物联合R-CHOP方案一线治疗未接受过治疗的高风险LBCL患者的III期临床试验（GOLSEEK-1研究）。新基共开发了7款酰亚胺类免疫调节剂，其中沙利度胺、来那度胺和泊马度胺是前三代产品，Golcadomide、Iberdomide和Mezigdomide是新一代接棒产品，Avadomide是上一代产品，但其开发进度缓慢。据BMS公开的信息，Iberdomide主要用于前线治疗，Mezigdomide主要用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。药物：Becotatug靶点：EGFR适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）Becotatug（JMT101）是石药集团子公司津曼特开发的一款重组人源化抗EGFR单抗，于2016年12月首次进入I期临床阶段。体外研究显示Becotatug与人EGFR的亲和力约为西妥昔单抗的7倍；Becotatug与西妥昔单抗具有相似的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应。今年1月，石药集团在欧洲肺癌大会（ELCC）上公布了Becotatug联合奥希替尼治疗携带EGFR 20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者的II期BECOME研究结果。该研究是一项单臂、多中心、开放标签临床试验（n=126），入组患者需接受Becotatug（6mg/kg，静脉滴注，每2周1次）+奥希替尼（160mg，口服，每日1次）治疗。结果显示，截至2023年12月21日，在意向性治疗人群（ITT，n=112）中，独立评审委员会（IRC）评估的确认的客观缓解率（cORR）为50.0%，疾病控制率（DCR）为79.5%；中位缓解持续时间（DoR）为6.4个月；中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，6个月PFS率为57.7%，12个月PFS率为31.0%；中位总生存期（OS）为17.2个月，其中中位DoR、PFS和OS数据仍在成熟中。经中心实验室确认组织检测EGFR 20ins阳性的患者，经IRC评估的cORR为52.9%，中位PFS为8.8个月（尚未成熟）。在EGFR 20号外显子螺旋区、近环区和远环区插入的患者中均观察到良好的抗肿瘤效果。安全性方面，Becotatug联合奥希替尼的主要不良事件（AE）为皮疹、腹泻、口腔黏膜炎、食欲减退、体重降低、指甲毒性、皮肤干燥等，仅有4.8%（6例）患者因联合方案相关的AE导致停药，提示Becotatug联合奥希替尼的安全性可接受，临床上可有效预防和治疗。在中国NSCLC患者中，EGFR 20ins发病率约占2~3%。相对于EGFR敏感突变，EGFR 20ins NSCLC患者的生存预后更差，且病情恶性程度更高，5年生存率仅为8%。多项在中国开展的真实世界研究表明，EGFR 20ins患者在接受EGFR-TKI治疗后缓解率不足10%。目前，全球仅埃万妥单抗和舒沃替尼两款药物获批用于治疗携带EGFR 20ins的NSCLC。其中埃万妥单抗为一线治疗方案，尚未在中国获批上市；舒沃替尼为二线治疗方案，正在探索其作为一线治疗方案的应用潜力。临床上仍然存在迫切的未满足的治疗需求。除Becotatug以外，QL1203（齐鲁制药）和Sym004（施维雅）这两款EGFR单抗也已进入III期阶段，首发适应症均为结直肠癌。药物：AK109靶点：VEGFR2适应症：胃癌或胃食管交界处腺癌AK109（普络西单抗）是康方生物开发的一款人源化抗VEGFR2单抗，能够有效抑制VEGF/VEGFR-2结合所诱导的血管内皮细胞增殖，从而干扰肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤的发生及发展。目前，康方生物就AK109的开发思路是与卡度尼利单抗组成联合疗法。在实体瘤患者中进行的I期研究（n=40）结果显示，AK109单药治疗的效果不佳，ORR仅有10%。2021年6月，康方生物启动了AK109+卡度尼利单抗±化疗二线治疗晚期胃癌或胃食管交界处腺癌的Ib/II期AK109-201研究，其研究结果将在今年的ASCO大会上公布。据医药魔方数据库统计，全球仅雷莫西尤单抗（礼来）一款抗VEGFR2单抗上市，另有7款抗VEGFR2单抗处于临床阶段，其中AK109、BC001（步长制药）和金妥昔单抗（金赛药业）处于III期阶段。药物：ESG401靶点：TROP2适应症：HR阳性乳腺癌ESG-401是诗健生物首个进入临床阶段的在研ADC产品，采用创新型稳定可降解联接子，从而显著降低了脱靶毒性。临床研究数据提示，ESG-401耐受剂量远高于同靶点其他ADC，脱靶毒性和在靶毒性发生率低，程度轻，有明显的安全性优势。I期研究的疗效数据（来源：ASCO 2023）在ESG401之前，科伦博泰的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264/MK-2870）已顺利完成III期研究并在去年年底提交了上市申请。恒瑞医药于近期启动了其TROP2 ADC的I/III期临床试验，未来也将快速加入市场竞争。药物：SG301靶点：CD38适应症：多发性骨髓瘤SG301是尚健生物开发的一款人源化抗CD38单抗，其静脉注射剂型于2020年7月首次进入IND阶段，并于5个月后启动首个I期临床试验。非临床研究显示SG301药理作用明确，安全性可控，支持开展系统性红斑狼疮的临床试验研究。临床研究初步结果显示，SG301对比同类上市药物可在更低剂量下获得更深度的疾病缓解，且安全性更优。除了静脉注射剂型，尚健生物还开发了SG301的皮下注射剂型，该剂型已于2023年11月进入I期阶段，但其针对的疾病为系统性红斑狼疮（SLE）。研究表明，CD38除了是多发性骨髓瘤等血液肿瘤治疗的重要靶标外，其表达还与自身免疫性疾病、实体瘤、艾滋病以及衰老等多种疾病有关。异常活化的B细胞及其分化细胞（浆细胞/浆母细胞等）被认为是自身免疫性疾病的重要致病机制之一。CD38是B细胞尤其是浆细胞表面重要的生物标志物，利用靶向CD38抗体清除过度活化的B细胞/浆细胞，可用于治疗自身免疫病，尤其是自身抗体参与致病的相关疾病，如SLE等。初步临床研究结果提示，抗CD38抗体在轻链淀粉样变性、膜性肾病、以及重症系统性红斑狼疮等适应症中临床反应积极。目前，全球已有两款抗CD38单抗获批上市，分别艾沙妥昔单抗赛诺菲）和达雷妥尤单抗（强生），其中后者的静脉注射剂型和皮下注射剂型均已获批上市。除此之外，全球共84款临床在研CD38靶向药物，其中仅SG301和菲泽妥单抗处于III期阶段。此外，SG301是首款进入III期阶段的国产CD38靶向药物。推荐阅读2024年3月 | 12款创新药进入III期，5款来自中国药企2024年2月 | 15款创新药进入III期，5款来自中国药企2024年1月 | 7款创新药进入III期，4款来自中国药企2023年12月 | 13款创新药进入III期，6款来自中国药企2023年11月 | 18款创新药进入III期，8款来自中国药企2023年10月 | 28款创新药进入III期，9款来自中国药企Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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临床3期抗体药物偶联物生物类似药

100 项与 ESG-401 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性乳腺癌	临床3期	中国	上海诗健生物科技有限公司	2024-06-30
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	中国	东曜药业有限公司	2024-04-28
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	中国	上海诗健生物科技有限公司	2024-04-28
膀胱癌	临床2期	中国	上海诗健生物科技有限公司	2021-09-14
结直肠癌	临床2期	中国	上海诗健生物科技有限公司	2021-09-14
肺癌	临床2期	中国	上海诗健生物科技有限公司	2021-09-14
卵巢癌	临床2期	中国	上海诗健生物科技有限公司	2021-09-14
胃癌	临床2期	中国	上海诗健生物科技有限公司	2021-09-14
实体瘤	临床2期	中国	東曜藥業股份有限公司	2021-09-09
难治性癌症	临床1期	-	Sorrento Therapeutics, Inc.	2022-12-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04892342 (ESG401, ASCO2024)	临床1期	三阴性乳腺癌一线 TROP2	23	ESG401 (16 mg/kg IV)	遞膚窪齋積繭積壓淵築(鏇艱鏇齋壓遞齋齋願獵) = 範鑰廠築襯醖築鬱繭獵鑰膚窪鬱鏇窪構簾廠餘 (遞壓製餘鏇壓簾壓鏇憲 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04892342 (ESG401-101, ASCO2023) 人工标引	临床1/2期	实体瘤	35	ESG401 (triple negative breast cancer)	築願餘鑰製齋願網膚衊(簾夢簾廠鏇積衊壓鏇艱) = 壓鹹觸簾獵窪醖憲餘積淵網網網願積網範鏇齋 (鑰夢襯鹽鬱夢繭淵鑰齋 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT04892342 (ESG401-101, ASCO2023) 人工标引	临床1/2期	实体瘤	35	ESG401 (HR+/HER2- breast cancer)	築願餘鑰製齋願網膚衊(簾夢簾廠鏇積衊壓鏇艱) = 襯淵夢糧餘觸鹽襯憲鹹淵網網網願積網範鏇齋 (鑰夢襯鹽鬱夢繭淵鑰齋 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT04892342 (ESG401-101, NEWS) 人工标引	临床1/2期	实体瘤	-	ESG-401	齋鹹網築夢願獵衊淵築(膚襯窪醖夢範遞夢遞夢) = 血液毒性（白细胞和中性粒细胞降低、贫血）和消化道毒性（严重腹泻）出现的频率和程度均大幅度降低。獵鹹憲憲選艱積鹹糧鹽 (範繭遞蓋積醖鏇醖膚鏇 )	积极	2022-09-21