Sonesitatug vedotin

阿斯利康，这家英国制药巨头在炙手可热的ADC领域中占据领先地位。但其迄今为止的成就主要来自与日本公司第一三共的合作，而非其内部实验室的研发。 然而，未来这一局面有望改变。 近日，阿斯利康在ESMO大会上公布了其两款自主研发的ADC药物：B7-H4靶向ADC药物AZD8205和FRα靶向ADC药物AZD5335的早期临床数据。 两款自研ADC亮相ESMO AZD8205是阿斯利康基于其自研的TOP1i平台开发的一款B7-H4靶向ADC，通过可裂解Linker将B7-H4单抗INT016与新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）AZ'0132相连，DAR值为8。 B7-H4在多种实体瘤（子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管上皮癌等）中高表达，而在正常组织中有限表达。这种特性，使得B7-H4被看作为一种有前景的ADC靶点。 目前在研的B7-H4 ADC有阿斯利康的AZD8205、翰森制药/GCK的HS-20089、百济神州/映恩生物的BG-C9074、以及辉瑞收购Seagen所得的Felmetatug vedotin，其中阿斯利康的AZD8205处于研发第一梯队。 表1 在研B7-H4 ADC药物 数据来源：药智数据 在2024年ESMO大会上，阿斯利康公布了AZD8205针对晚期/转移性实体瘤患者的BLUESTAR I/IIa期试验的剂量递增结果。 截至2024年2月23日，46名患者接受了AZD8205治疗，结果显示： 97.8%的患者发生了任何级别的治疗引起的不良事件(TEAE)，最常见的是恶心(58.7%)、中性粒细胞减少症(56.5%)和贫血(50.0%)，两名患者(4.3%)因TEAE停止治疗。2名患者在3.2 mg/kg剂量下出现剂量限制性毒性。 在43名接受≥1.6 mg/kg剂量治疗的患者中，9名患有卵巢癌、乳腺癌或子宫内膜癌的患者确认出现部分缓解（20.9%）。但在胆管癌患者中没有观察到反应。 图片来源：阿斯利康 研究者认为，AZD8205具有可控的安全性，并显示出在晚期或转移性实体瘤患者的治疗潜力。 阿斯利康目前正在进行AZD8205单药治疗子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌和胆道癌患者的2期剂量扩展队列研究，以及AZD8205联合PD-1xTIGIT双特异性药物rilvegostomig的剂量递增研究。 此外，阿斯利康还公布了另一款自研ADC药物AZD5335在卵巢癌患者中的初步临床研究结果。 AZD5335是一款携带TOP1i有效载荷的叶酸受体α(FRα)靶向ADC药物。 与AZD5335同靶点的Elahere（mirvetuximab soravtansine）于2022年11月获得FDA批准加速上市，用于治疗FRα高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者，这也是FDA批准的首个用于铂耐药卵巢癌的ADC药物。艾伯维在2023年斥资101亿美元收购了ImmunoGen，获得了Elahere。今年，Elahere在卵巢癌领域已获得了美国FDA的完全批准，但阿斯利康认为AZD5335在FRα低表达患者中可能比Elahere更有效。 根据阿斯利康公布的数据，在所有AZD5335剂量下均观察到反应，整体ORR为34.2%。在FRα高表达的患者中，ORR为46.2%，在FRα低表达的患者中ORR为35.7%。排除最低剂量后，ORR分别提升至55.6%和41.7%。 图片来源：阿斯利康 对比Elahere，在支持其批准的SORAYA试验中，针对FRα高表达的卵巢癌患者ORR为31.7%。因此，AZD5335的初步数据表明其可能具有竞争力，不过目前参与分析的患者数量有限，还有待观察后续临床数据。 AZD8205、AZD5335两款在研药物的药代动力学均支持每三周给药一次，这与已获批的ADC（包括Elahere以及阿斯利康和第一三共的Enhertu）的给药方案相同，表明阿斯利康的连接子-有效载荷平台具有可接受的稳定性。 图片来源：阿斯利康 多平台押注， 阿斯利康的焦虑与雄心 肿瘤是阿斯利康的重点布局领域，而阿斯利康又将ADC视为下一阶段肿瘤领域的重点发展方向。 图片来源：阿斯利康 其中，与第一三共合作的Enhertu（T-DXd，德曲妥珠单抗）已成为全球销量最高的ADC药物，2023年销售额25.66亿美元，今年上半年销售额17.72亿美元，同比增长52%。 但是阿斯利康与第一三共合作的另一款Trop-2 ADC候选药物Dato-DXd（DS-1062a）却没有那么幸运，相继在非小细胞肺癌和乳腺领域折戟。 近日，阿斯利康在2024 WCLC大会上公布了Dato-DXd二线治疗NSCLC的TROPION-Lung01三期研究数据。结果显示，在全体患者分析中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS分别为12.9个月Vs 11.8个月，HR为0.94，未达到统计学显著差异。 图片来源：阿斯利康 在鳞状NSCLC亚组中，与之前的分析一致，未显示出OS的改善。 在被寄予厚望的非鳞状亚组中，Dato-DXd组对比多西他赛组OS虽然改善了2.3个月（14.6个月vs 12.3个月），但HR=0.84（0.68,1.05），低于ESMO 2023中期OS的HR 0.77（0.59,1.01）和ELCC 2024的HR 0.79（0.60,1.02），而且KM曲线最后几个月又几乎重合在了一起，为最终能否获得监管机构批准增加了不确定性。 图片来源：阿斯利康 在安全性上，Dato-DXd也不具有优势，TROPION-Lung01研究报告了7例患者因间质性肺炎（ILD）死亡。 2024年9月23日，阿斯利康又公布了Dato-DXd治疗HR+/HER2低或阴性乳腺癌的3期临床TROPION-Breast01未达到OS主要终点。 这两项临床试验的失败无疑给Dato-DXd的未来蒙上了阴影。 但是，阿斯利康对ADC的布局绝不仅仅依赖于第一三共。 除了与第一三共合作，阿斯利康在2023年又从中国biotech引进了两个临床阶段的ADC项目，分别为康诺亚/乐普生物的CLDN18.2靶向ADC药物CMG901（AZD0901）和礼新医药的GPRC5D靶向ADC药物LM-305（AZD0305）。 而且，正如前文所述，阿斯利康的自研ADC技术平台已进入收获期，AZD8205、AZD5335、AZD9829、AZD9592四款产品已进入临床阶段。 表2 阿斯利康在研ADC管线 数据来源：根据公开资料整理 DCMG901（AZD0901） 该药是一款靶向Claudin 18.2的ADC药物，通过链接子与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）载荷偶联。2023年2月，阿斯利康通过与康诺亚生物、乐普生物达成一项超11亿美元的全球独家授权协议，获得该产品的全球权益。 目前该药正在开展国际、多中心Ⅲ期研究（CTR20240730、NCT06346392），评估在CLDN18.2表达晚期胃癌患者中的疗效和安全性。 LM-305（AZD0305） 该药是一种具有同类首创分子潜力的新型GPRC5D靶向抗体偶联药物，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀E(MMAE)组成。AZD0305也是阿斯利康在2023年引进的ADC产品，原研为礼新医药，协议金额6亿美元。 AZD9829 这是一款阿斯利康自研的CD123 TOP1i ADC药物，目前处于临床II期阶段。 AZD9592 这是一款阿斯利康自研EGFR/c-Met双抗ADC药物，同样采用TOP1i载荷。 奥希替尼是三代EGFR抑制剂的佼佼者，也是阿斯利康目前最畅销的肿瘤药。解决EGFR-TKI耐药问题是下一代肺癌药物开发的重点，其中强生的EGFR/c-MET双抗药物Amivantamab表现出色，大有迭代奥希替尼之势。 而阿斯利康选择了EGFR/c-Met双抗ADC，旨在解决奥希替尼耐药问题。目前该药处于I期临床研究中。 扩展自主生产能力 近年来，阿斯利康通过与第一三共的合作，缔造了明星ADC药物——德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201），阿斯利康与第一三共合作的另一款ADC药物DS-1062（Dato-DXd）也备受关注。但是阿斯利康在ADC领域的野心不止于此。 本次阿斯利康公布的最新数据表明其自研ADC同样拥有不错潜力。 在研发上，阿斯利康通过引进+自研，已成为ADC领域无可争议的龙头。而在生产端，阿斯利康也正在拓展其疆域。 今年5月，阿斯利康宣布将花15亿美元，在新加坡建设ADC生产基地。阿斯利康在公告中表示，新加坡生产基地将成为公司旗下第一个可完成ADC药物端到端的、从临床至商业化规模的生产设施。 ADC药物主要由三部分组成，包括特异性单克隆抗体、小分子细胞毒素及连接二者的连接子，其生产需要同时具备这三个领域大的生产能力，而且组成的形式多样，导致工艺开发多样性以及复杂性，生产难度很高。目前，全球具备ADC生产能力的企业屈指可数，阿斯利康组建自己的ADC生产基地，将为其ADC产品的稳健供应提供保障。 参考资料： 1.《阿斯利康的ADC版图：明星药物，引领行业新篇章》，博药 2.《CXO行业地震：阿斯利康决定自建ADC生产线》，健识局 3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-steps-out-daiichis-shadow-posting-data-house-rivals-abbvie-and-pfizer-adcs 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 小月石 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦