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PREFACE 前言 全球范围内，乳腺癌是女性癌症相关死亡的首要原因。数据显示，2020年全球新发乳腺癌病例230万，死亡68.5万。更严峻的是，约50%的新确诊患者年龄超过65岁。老年患者常伴随虚弱、共病和多重用药问题，治疗难度显著增加。传统化疗的高毒性让许多医生和患者望而却步，而靶向治疗的突破性进展——抗体药物偶联物（ADCs），正为这一群体带来新希望。 ADCs凭借“精准制导”的设计理念，将靶向抗体与高效细胞毒性药物结合，既能精准杀伤肿瘤，又减少对正常组织的损伤。近年来，T-DM1、T-DXd、Sacituzumab Govitecan（SG）等ADCs在临床试验中表现亮眼，但老年患者的数据却长期“隐身”。最近，Nature子刊《Breast》将深度解析ADCs在老年乳腺癌中的真实疗效与安全性，揭开这一“沉默群体”的治疗密码。 01 老年患者数据揭秘 众所周知，ADCs的核心在于“三位一体”结构：靶向抗体+连接子+载荷毒素。以HER2靶向的T-DXd为例，其药物抗体比（DAR）高达8，远超T-DM1的3.5，且具备“旁观者效应”，可穿透细胞膜杀伤邻近肿瘤细胞，即便HER2低表达也能起效。这种设计大幅提升了疗效，同时降低全身毒性。 尽管老年患者在临床试验中占比不足25%，但现有数据仍传递出积极信号。 T-DM1-疗效确切，老年患者警惕毒素累积 T-DM1是全球首个获批的乳腺癌ADC药物，通过将HER2抗体与微管抑制剂DM1结合，延长了晚期患者的生存期。关键试验EMILIA和TH3RESA显示，T-DM1相较传统方案显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，老年亚组分析发现，≥65岁患者的中位PFS和OS获益趋势弱于年轻群体，可能与毒性累积相关。 安全性方面，KAMILLA研究纳入373例≥65岁患者，结果显示老年组3级以上不良事件（如血小板减少、肝酶升高）发生率达42.9%，高于年轻患者的33.2%，且14.3%的老年患者因毒性停药。提示临床需密切监测肝功能及血液学指标，必要时调整剂量。 T-DXd：高效低毒，老年耐受性更优 新一代HER2靶向ADC药物T-DXd凭借“旁观者效应”和更高载药量，展现出更优疗效。DESTINY-Breast系列试验汇总分析显示，≥65岁患者接受T-DXd治疗的中位PFS达16.8-25.1个月，OS延长至30.2-39.2个月，与年轻患者相当。也就是说即使在65岁以上的人群中，T-DXd的疗效也呈现出积极的趋势。 安全性上，老年组间质性肺病（ILD）发生率为17.5%，略高于年轻组（11.8%），但多为低级别。欧洲真实世界研究TREX-Old进一步验证，70岁以上患者中仅11.1%出现轻度ILD，且通过剂量调整可有效管理。这表明T-DXd在老年人群中的风险收益比显著优化，成为HER2阳性患者的优选方案。 TROP2靶向ADC Sacituzumab Govitecan（SG）作为首个靶向TROP2的ADC药物，在难治性三阴性和HR+/HER2-乳腺癌中表现亮眼。 ASCENT试验针对转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的亚组分析发现，≥65岁患者接受SG治疗的中位PFS达7.1个月（对照组2.4个月），OS延长至14.7个月（对照组8.9个月），客观缓解率（ORR）高达45%，显著优于年轻患者（ORR 28%）。TROPICS-02试验中，HR+/HER2-老年患者的中位PFS为6.7个月（对照组3.5个月），OS达14.9个月（对照组10.1个月）。从疗效数据中看，老年患者生存获益更显著，这一“逆龄优势”可能与老年肿瘤生物学特征及SG的作用机制相关。 尽管疗效突出，SG的毒性管理仍是难点。≥65岁患者中，75%发生3级以上不良事件，47%出现严重中性粒细胞减少，17%因毒性停药。尤其值得注意的是，UGT1A1基因多态性可能增加老年患者的血液学毒性风险，因此建议治疗前进行基因检测以优化剂量。 02 新兴ADC表现情况 另外近年来新兴的ADC中，荣昌生物的RC48也极具代表性。 针对HER2阳性转移性乳腺癌的回顾性研究显示，PFS为5.9个月，ORR为29.6%，总体耐受性良好，但3-4级中性粒细胞减少（27%）、白细胞减少（19%）和感觉减退（12%）较常见。尽管疗效与奈拉替尼/卡培他滨方案相当，但样本量小（中位年龄49岁，范围34-83岁），老年患者数据匮乏，且疗效较T-DXd（DESTINY-Breast01中ORR 60.9%）仍有差距。 新码生物的ARX-788则是另一种靶向HER2的新型ADC，能够将抗体与细胞毒性有效载荷AS269连接。一项2/3期试验的中期分析显示，其治疗曲妥珠单抗耐药患者的中位PFS达11.33个月（vs拉帕替尼+卡培他滨8.25个月），3-5级AE发生率与对照组相当，但独特毒性包括视力模糊（18%）、干眼（15%）和轻度间质性肺病（ILD，6%）。血液学及胃肠毒性低于T-DM1/T-DXd，可能更适合老年或体弱患者，但缺乏年龄分层数据（试验未公布中位年龄）。 除此之外，第一三共跟默沙东共同开发的HER3 ADC Patritumab Deruxtecan的1/2期试验中，HER2阳性患者ORR达42.9%，中位PFS 11个月，OS 19.5个月，但73%患者出现≥3级AE（如中性粒细胞减少、腹泻）。II期ICARUS-BREAST01研究显示，HR+/HER2-患者部分缓解率28.6%，疾病稳定率53.6%，但12.5%因AE停药。尽管入组年龄跨度大（28-82岁），但老年亚组安全性数据仍不明确。 03 未来方向—精准老年医学 可以看到虽ADC药物的发展为老年乳腺癌治疗带来革新，但老年群体代表性不足仍是亟待解决的瓶颈问题，未来需从三方面突破： 精准化需求：需整合综合老年评估（CGA）分层治疗，开发基于炎症指标（如IL-6）或躯体功能（FRAIL-B指数）的预测模型。 多学科管理：意大利“ADC Clinic”模式通过肺功能监测、药物审查和康复计划，使80岁以上患者治疗完成率提升至78%，严重ILD发生率降低65%。 创新试验设计：推进老年专属试验（如GAP70+），采用真实世界数据优化剂量策略，建立“分子分型-生理储备-社会支持”三维决策框架，最终实现延长高质量生存的目标。 参考文献 Bonotto M, De Pieri G, Esposto R, Lay L, Aprile G, Puglisi F, Minisini AM. Antibody-drug conjugates in elderly patients with breast cancer. Breast. 2025 Feb 23;80:104428. doi: 10.1016/j.breast.2025.104428. Epub ahead of print. PMID: 40020509. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。