Lapatinib Ditosylate Hydrate

点击蓝字，关注我们 编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，为患者带来了沉重的身体和心理负担。其中，HER2阳性乳腺癌占乳腺癌的四分之一左右，既往HER2阳性乳腺癌治疗手段有限，传统化疗效果欠佳，患者生存率较低。随着曲妥珠单抗的问世，HER2阳性乳腺癌走上了靶向治疗之路，单克隆抗体（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如拉帕替尼、吡咯替尼等）以及抗体-药物偶联物（ADC，如T-DM1、T-DXd等）的不断涌现和更新，使HER2阳性乳腺癌患者的预后也得到了显著提升。近年来，亚洲地区的乳腺癌发病率逐年增长，因此针对亚洲乳腺癌患者的治疗策略备受关注。本文将从HER2阳性乳腺癌患者的二线治疗方案更迭出发，深入分析ADC在HER2阳性乳腺癌亚洲患者治疗中的重要地位和价值，为临床实践带来新的思考与选择。 HER2阳性晚期乳腺癌患者抗HER2治疗历史变迁 HER2阳性乳腺癌因其独特的病理特征，导致肿瘤细胞增殖活跃、侵袭性强。且相较于其他亚型乳腺癌，HER2阳性乳腺癌疾病进展更快，预后更差。早期针对HER2阳性乳腺癌的治疗手段有限，传统化疗效果欠佳，患者生存率较低。2001年，H0648g研究结果公布[1]，标志HER2阳性晚期乳腺癌进入新的治疗时代。该研究不仅奠定了曲妥珠单抗晚期一线标准治疗的地位，同时也揭开了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的序幕。CLEOPATRA研究结果的公布[2]，使曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）为基础的双靶联合方案成为了当前一线治疗的标准治疗。随后，其他类型抗HER2治疗药物的加入（如基于PHILA研究结果，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案获NMPA批准上市），使HER2阳性晚期乳腺癌有了更多的选择，也使得HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗方案不断更新。 在一线治疗中，大分子单抗、TKI联合治疗方案不断刷新着患者生存。然而，当患者出现疾病进展后，二线治疗选择一度陷入困境。早期尝试过多种方案，诸如更换不同的化疗药物组合、换用TKI方案等，但疗效均不理想，患者的中位无进展生存期（PFS）较短，生活质量也受到严重影响。III期EMILIA研究结果的公布[3]，为HER2阳性乳腺癌二线治疗带来了重大变革，也使得ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域大展拳脚。该研究结果显示，T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨显著延长了患者的中位mPFS（9.6个月vs 6.4个月，HR=0.65；95% CI：0.55～0.77；P＜0.001）。自此，T-DM1在较长时期内确立了其作为HER2阳性乳腺癌二线标准治疗方案的地位，为HER2阳性乳腺癌二线治疗奠定了坚实基础，也为后续更多新型治疗方案的研发提供了重要参考。 二线治疗的突破与变革 T-DXd是乳腺癌领域继T-DM1之后获批的第二个抗HER2 ADC，它通过人源化单克隆抗体部分曲妥珠单抗将细胞毒化合物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂定向携带到乳腺肿瘤细胞内，从而发挥抗肿瘤作用。DESTINY-Breast03研究是一项开放标签、多中心、随机、对照的III期临床试验，旨在评估T-DXd对比T-DM1在HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 DESTINY-Breast03研究前期全人群结果显示[4]，T-DXd较T-DM1显著延长了mPFS（28.8个月 vs 6.8个月，HR=0.33；95% CI：0.26～0.43；P＜0.0001），也带来了显著的中位总生存期获益（mOS；两组均未达到；HR=0.64；95% CI：0.47～0.87；P=0.0037），以及更高的客观缓解率（ORR：79.0% vs 35.0%）；安全性方面，两组3级及以上治疗相关不良事件（TEAEs）的发生率相似。基于此，T-DXd成为了全球公认的替代T-DM1用于HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准方案。 亚洲患者的疗效与安全性验证 值得注意的是，亚洲乳腺癌患者在全球占比已超过35%，死亡数占全球死亡总数的50%，且呈逐年增长态势[5]。由于亚洲人群在遗传背景、生活方式等方面与其他地区人群存在差异，对治疗的反应也不尽相同。此前针对亚洲HER2阳性乳腺癌二线治疗的研究相对较少，多参考全球整体研究结果进行治疗。但近年来，随着对亚洲人群研究的深入，发现亚洲患者在接受传统二线治疗时，部分药物的疗效和安全性可能与全球平均水平有所差异，这也促使医学研究者更加重视对亚洲人群的针对性研究，期望能为亚洲HER2阳性乳腺癌患者制定更适宜的二线治疗方案。 近期，《Cancer Science》杂志在线发表了DESTINY-Breast03研究亚洲人群的亚组分析结果，进一步验证了T-DXd在亚洲HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性[6]。该分析共纳入了309例来自亚洲国家或地区的患者，包括中国大陆、中国台湾、中国香港、韩国和日本等地。患者的中位年龄为53.9岁，在转移性乳腺癌阶段接受过中位≥2线治疗（1线41.7%、2线20.1%、≥3线38.2%），58.6%接受过帕妥珠单抗治疗，22.3%存在脑转移病史，17.5%的患者存在基线脑转移。亚洲人群中T-DXd组149例，T-DM1组160例，两组基线特征匹配均衡。 至数据截止日期（2022年7月25 日），T-DXd组中位随访时间为29.0个月，T-DM1组中位随访时间为26.0个月。结果显示，T-DXd组与T-DM1组由盲法独立中心审查（BICR）评估的mPFS为25.1个月vs 5.4个月（HR=0.30；95% CI：0.22～0.41）；12个月PFS率为71.2% vs 25.0%，24个月PFS率为50.4%和18.0%。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群PFS T-DXd组与T-DM1组研究者评估的mPFS为26.3个月 vs 7.0个月（HR 0.30；95% CI：0.22～0.41）。在激素受体状态、既往帕妥珠单抗治疗、基线内脏转移、既往治疗线数和基线脑转移等亚组中，均观察到了T-DXd一致的PFS获益。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群PFS亚组分析 T-DXd组与T-DM1组mOS未达到（95% CI：NE～NE）vs 37.7个月（95% CI：30.3～NE）（HR=0.62；95% CI 0.42～0.91）；两组12个月OS率为93.8% vs 84.0%，24个月OS率为76.6% vs 65.9%。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群OS T-DXd组较T-DM1组具有更高的客观缓解率（ORR），为75.8% vs 31.3%；达到完全缓解（CR）的患者为31（20.8%）例 vs 12（7.5%）例；达到部分缓解（PR）的患者为82（55.0%）例vs 38（23.8%）例；维持疾病稳定的患者为30（20.1%）例vs 67（41.9%）例；临床获益率（CBR）为86.6% vs 40.0%；中位缓解持续时间（DOR）为未达到（95% CI：16.9～NE）vs 13.8个月（95% CI：8.2～34.7）。 后续治疗方面，研究期间T-DXd 组和T-DM1组分别有76.2%和93.7%的患者中止治疗，治疗完成后，分别有54.4%和72.5%的患者接受新的系统治疗，至数据截止时，T-DXd组与T-DM1组分别有22.8%和34.3%的患者在后续系统治疗中出现疾病进展（PD）。研究者评估的从随机化到下一线治疗首次记录到疾病进展的mPFS2在T-DXd组和T-DM1组分别为41.2个月 vs 19.6个月（HR=0.46；95% CI：0.32～0.65）。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群后续治疗及缓解状况 安全性方面，T-DXd的中位治疗持续时间为15.4个月（范围0.7～44.0），T-DM1为5.5个月（0.7～39.3）。对T-DXd组147例患者和T-DM1组159例患者的安全性评估显示，药物相关的≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率为49.0% vs 46.5%，药物相关的严重TEAE为10.9% vs 7.5%，未见药物相关TEAE导致的死亡。T-DXd最常见的≥3级药物相关TEAE为中性粒细胞减少（25.9%）、血小板减少（12.9%）、白细胞减少（10.2%）、贫血（9.5%）和疲劳（8.8%）；T-DM1最常见的≥3级药物相关TEAE则为血小板减少（34.6%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（6.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（5.7%）和中性粒细胞减少（5.7%）。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群安全性表现 在临床比较关注的间质性肺病（ILD）/肺炎方面，T-DXd组有19例患者（12.9%）发生了药物相关ILD/肺炎，未见3级及以上事件；T-DM1组有4例患者（2.5%）发生了药物相关ILD/肺炎，1级和2级各2例，也未见3级及以上事件。T-DXd组与T-DM1组药物相关ILD/肺炎事件的首次出现中位时间为246.0天（范围：41～674） vs 355.0天（207～499）。大多数患者在数据截止时均已恢复。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群药物相关ILD/肺炎表现 总结与展望 在DESTINY-Breast03研究中，亚洲患者约占研究总人群60%。此项研究的亚组分析显示，在既往曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）和紫杉醇经治的亚洲HER2阳性晚期乳腺癌中，T-DXd较T-DM1具有更大的临床获益，在T-DXd具有更长治疗持续时间的背景下，T-DXd与T-DM1≥3级以上的不良事件表现相似。此项亚组分析结果与DESTINY-Breast03研究整体人群获益一致，在PFS获益方面，亚洲人群使用T-DXd获得了显著且持续的改善，HR为0.30。亚洲人群在减少疾病进展或死亡风险的幅度（70%）略高于整体人群（67%）。安全性方面，亚洲人群常见药物相关TEAE及其发生率与总体人群表现相似，值得注意的是，日本人群在T-DXd相关ILD/肺炎的发生率高于亚洲人群、也高于全球人群，尽管未见到≥3级的事件。研究者认为，日本人群更高的ILD/肺炎发生比例可能与生物学因素或日本特定的监测和管理实践有关。 总之，在该项研究的亚洲人群亚组分析中，新一代抗体药物偶联物（ADC）相较于传统治疗方案，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均显示出显著改善，并且安全性表现与整体人群一致。这一结果进一步验证了该类新型治疗方案在亚洲HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的重要价值和临床意义。 参考文献：（滑动查看） 1、Slamon, D J et al. “Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.” The New England journal of medicine vol. 344,11 (2001): 783-92. doi:10.1056/NEJM200103153441101 2、Swain S M, Miles D, Kim S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(4): 519-530. 3、Verma, Sunil et al. “Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.” The New England journal of medicine vol. 367,19 (2012): 1783-91. doi:10.1056/NEJMoa1209124 4、Hurvitz Sara A,Hegg Roberto,Chung Wei-Pang,et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial.[J] .Lancet, 2023, 401: 105-117. 5、Arnold M, Morgan E, Rumgay H, et al. Current and future burden of breast cancer: global statistics for 2020 and 2040. Breast. 2022;66:15‐23. doi: 10.1016/j.breast.2022.08.010 6、Iwata H, Xu B, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in Asian patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Cancer Sci. 2024;115(9):3079-3088. doi:10.1111/cas.16234 审批编号：CN-20250324-00007 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

ADC经过多年的研究已经彻底爆发，最近两年有多款ADC获批上市，为肿瘤患者提供了新的治疗方案，特别是第一三共DS8201在多种肿瘤及低表达和不表达的HER2的肿瘤中取得成功，为多种实体瘤患者带来了福音。但是迄今为止，ADC疗效和靶点表达的丰度之间的是否具有量效关系一直存在争议，在去年的ENA2024会议上，来自于Zymeworks的Raffaele Colombo博士系统的梳理了不同靶点ADC靶点表达与疗效之间的关系，为后续ADC的开发提供了思路。 首先对于靶点表达多少的定量，目前有多种不同的测量标准，IHC，H-score，TPS和PS2等，这些不同的方法有不同的标准，IHC主要根据染色深浅进行判定，H-score主要是根据百分比的打分，TPS主要是基于表达靶点的肿瘤细胞的百分比。 对于第一代HER2 ADC，T-DM1凭借其在HER2阳性的乳腺癌中的疗效获批上市，临床结果表明，对于HER2正常表达的队列，T-DM1具有更长的PFS，而且与Lapatinib + capecitabine联合疗法相比，其具有更好的PFS和OS，这表明，HER2高表达乳腺癌患者更易获益。 而对于神药DS-8201，其在HER2不同表达水平的患者中都具有一定的疗效，但是在HER2高表达的患者中具有更好的疗效，并且与TPC疗法相比，DS-8201在HER2 High,low和ultralow队列中都具有更好的疗效，但是随着HER2表达降低，其与TPC的疗法的疗效差距逐渐接近。 最重要的是，在多种实体瘤中，DS-8201在IHC 3+的患者都展现了更好的疗效。虽然在部分肿瘤中，IHC 2+和IHC≤ 1+不具有疗效，但是IHC 3+在大多数肿瘤中都具有较好的疗效，也是基于该结果，FDA加速批准DS-8201 在IHC 3+实体瘤的治疗。这也证明，对于多少肿瘤，DS-8201的疗效与靶点HER2的表达水平相关。 对于ADC，其主要由三部分组成，抗体，载荷和linker，其中抗体和载荷发挥主要作用，但是linker的特性也会决定一个ADC药物是否能够成功。对于抗体其主要可能有两个方面的作用：1）递送载荷到靶标细胞，2）抗体本身可能也会发挥作用。而对于载荷，其也许也有两个主要作用：1）其系统性暴露可能对于药效有一定作用，2）肿瘤对载荷是否敏感也决定ADC疗效。 首先对于抗体端的递送作用，抗体可以将相关载荷递送到肿瘤细胞，其递送量和抗原的表达丰度正相关。但是，相关研究表明，其最终进入肿瘤的量小于1%，多数分布在机体的相关组织中，并且其递送量和靶点没有关系。 而抗体本身发生相关疗效主要可能是以下四个方面：1）阻断相关通路，2）ADCC效应，3）ADCP效应，4）CDC效应。这也是目前多数裸抗发挥作用的主要机制。 Trastuzumab即曲妥珠单抗又名赫赛汀(Herceptin)，其是目前多数ADC的母本抗体，该抗体本身已经获批上市，并且在HER2阳性和HER2-normal的乳腺癌肿瘤中展现了一定的疗效，这本身也证明，该抗体本身在抗肿瘤方面也发挥了一定作用。 除了抗体本身，载荷在抗肿瘤中发挥了多少作用？目前的研究表明，ADC进入肿瘤的总量小于1%，但是无论其是否进入肿瘤，其最终都会被代谢并且释放载荷。Raffaele Colombo博士认为，游离载荷的系统性暴露最终使得ADC在靶点低表达或者不表达的也有一定的疗效。 对于已经上市或者在临床中的多个HER2 ADC，虽然其疗效有一定的差异，但是都具有相似的趋势：在高表达的肿瘤中具有较好的疗效，但是在地表肿瘤中也具有一定的疗效。 因此，对于ADC，抗体端的主要作用可能是：1）作为递送介质将载荷递送到肿瘤细胞；2）与靶点结合，从而抑制靶标相关的信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长；3）可能发挥相关效应功能，如ADCC，CDC和ADCP。而对于载荷，其在发挥作用主要是在肿瘤微环境或者肿瘤中代谢释放，或者是通过旁观者效应，当然也可以通过系统性暴露杀伤肿瘤细胞；另外，肿瘤对载荷的敏感性，也在一定程度上决定其疗效。 当然，对于不同的ADC，这些机制并不是都发挥作用，这也导致其在临床中具有不同的疗效，其中DS-8201综合了所有特性，因此临床中目前疗效最好，当然载荷的特性也具有很关键的作用。 那么对于其它靶点，是否也具有和HER2 ADC相似的特性呢? 首先来看看和HER2同一家族的HER3，目前临床中进展最快的是第一三共的HER3-DXd，目前该药物已经申请上市，但是对其靶点表达和疗效的相关性分析发现，其疗效和表达并没有显著的相关性，无论是在肺癌还是乳腺癌中。 而其抗体端在疗效中应该不具有HER2裸抗Trastuzumab的相似作用，因为该靶点的裸抗已经开发了多年，在临床中无论单抗，都不具有疗效。特别是对于HER3-DXd的裸抗Patritumab，其无论是单独用药还是联合用药，都没有疗效，因此对于HER3-DXd，其疗效可能更多的因为载荷的系统性暴露以及抗体对载荷的递送。 而对于TROP2，不同的ADC之间具有不同的趋势，其中Sacituzumab govitecan其在不同的肿瘤中，临床疗效和靶点表达多数情况下并不具有相关性，但是对于SKB264和Dato-DXd两者之间却展示了一定的相关性。对于该靶点的ADC药物，其不同的设计也导致靶点表达和疗效的相关性分析变得比较复杂。 对于靶向FRα的ADC，Mirvetuximab soravtansine已经于2022年加速获批上市，其通过偶联叶酸受体α（FRα）抗体、可断裂的连接子和Maytansinoid DM4（微管蛋白抑制剂），靶向杀死表达FRα的肿瘤细胞。该抗体在2021年初次披露数据时并不能改善铂耐药上皮性卵巢癌(EOC)患者无进展生存，但是在次要终点上， MIRV治疗有获益倾向，尤其是高叶酸受体（FR）α表达人群。后续利用PS2+评分对患者进行进一步分析发现，该药物在高中低表达的患者中具有显著性差异，且高表达组具有更好的PFS。后续的临床证明，Mirvetuximab soravtansine在FRα高表达卵巢癌患者中显示出优于医生选择治疗方案的总生存期（OS），表明其在特定患者群体中具有显著疗效。 后续临床中，新型TOPO1i ADC在FRα高、低表达患者中均显示出一定的疗效，表明其具有广泛的治疗潜力 Tisotumab vedotin正是由Genmab与Seagen联合开发的靶向组织因子的ADC，它将细胞毒性药物MMAE通过可被蛋白酶切割的连接子偶联在抗体上。2021年9月， FDA加速批准Tisotumab vedotin上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌（r/mCC）患者。临床结果分析发现，Tisotumab vedotin的疗效与TF表达水平无关，表明其疗效可能不依赖于靶点表达。 2019年12月，美FDA批准Enfortumab vedotin用于治疗既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。临床结果表明，Enfortumab vedotin在nectin-4高、低表达患者中均显示出显著的疗效，表明其具有广泛的治疗潜力。而在nectin-4高表达或扩增患者中，其显示出更好的疗效，表明nectin-4表达水平可能影响其疗效。 最后，Raffaele Colombo博士汇总了ADC在实体瘤和血液流中，疗效和靶点表达丰度的关系。对于实体瘤，多数药物在所有靶点表达水平患者中均显示出一定的疗效，并且部分在高表达肿瘤中具有更好的治疗效果，但是对于部分药物，疗效和靶点表达之间没有相关性。 而在血液瘤中，多数药物疗效和靶点表达没有相关效，这可能是因为实体瘤的肿瘤微环境和血液流完全不同，也证明了ADC的开发相对比较复杂，与肿瘤类型，靶点，抗体，payload，linker等设计都有关系。 最后其讨论了未来ADC研究方向，包括蛋白质组学、质谱分析、液体活检和数字病理学等，这些方向有助于更好地识别和量化靶点表达，理解靶点的功能。