IBI-343

2024年最后一天，安斯泰来旗下重磅药佐妥昔单抗正式在中国获批上市。这是全球首个也是目前唯一一个获批的CLDN18.2靶向药：2024年10月，佐妥昔单抗率先获FDA批准，之后又顺利登陆欧洲、日本等主要市场。 作为继HER2之后全球胃癌药物开发的热门靶点，CLDN18.2全球竞争相当激烈。据Insight数据库显示，除已获批的佐妥昔单抗外，全球还有70多款药物处于活跃状态。在这之中，国产药占据绝对主动，不仅70款药物中国产药占比近90%，另外在目前已经进展到临床Ⅲ期的7款CLDN18.2靶向药中，也全都被国产药占据。 但随着佐妥昔单抗在全球范围内率先获批，原有竞争格局被打破，拥有“集团优势”的国产药开始奋起直追。 以科济药业为例，其自主研发的靶向CLDN18.2自体CAR-T疗法——舒瑞基奥仑赛注射液，近日在治疗胃癌的中国关键II期临床试验中取得重要突破，疾病控制率（DCR）高达91.8%；信达生物最近也有大进展，其CLDN18.2抗体IBI343在日本的临床研究目前已进入Ⅲ期，有望成为全球首款CLDN18.2 ADC新药。另外，明济FG-M108、奥赛康ASKB589、恒瑞SHR-A1904、康诺亚CMG901等CLDN18.2靶向药近期也都有重大突破。 可以说，国产药当前正猛踩油门，并试图抢下在CLDN18.2靶点上首个获批的国产药，以此来打破安斯泰来一家独大的市场局面。 01 “神仙”靶点，大额BD不断 从市场反响来看，CLDN-18.2是目前为止Claudin家族中最受关注的靶点，当然，这主要是因为其在胃癌、胰腺癌、食管癌以及肺癌等多种肿瘤中的高表达。 图1.CLDN18.2在肿瘤组织的表达 据悉，在正常情况下，CLDN-18.2低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，主要作用是完成细胞间的连接，而当CLDN-18.2被激活时，又会使细胞膜功能受损，组织通透性增加，为肿瘤转移打开“方便之门”，提示肿瘤增殖分化和侵袭转移。根据研究发现，CLDN-18.2可以表达于胃癌高达60%-80%，因此被看做是胃癌治疗领域的一匹“黑马”。 这在BD层面也得到了正反馈。比如首个获批药佐妥昔单抗，其就是2016年安斯泰来豪掷14亿美元从Ganymed Pharmaceuticals收购获得。 而在近几年，国产药也开始频繁参与其中。2022年5月，Turning Point以超过10亿美元的总价获得礼新医药LM-302的部分开发及商业化权益；2022年7月，科伦博泰就SKB315与默沙东达成合作及独家许可协议，交易总额超过9亿美元；2023年2月，康诺亚和乐普共同宣布，将CMG901以超过11亿美元的总价授权于阿斯利康；2023年10月，恒瑞医药宣布与默克就其自主研发的SHR-A1904达成独家许可协议，潜在交易总额高达14亿欧元。 据动脉网不完全统计，过去2年在CLDN-18.2靶点上的BD合作已经超过25起，涉及总金额近150亿美元，并且头部MNC均有加码。 寒冬下还能如此“吸金”，这其中当然有原因。首先一点是在于市场，CLDN-18.2主要面向胃癌，而胃癌因为早期症状难以察觉，再加上五年平均生存率极低，因此药物需求巨大。根据弗若斯特沙利文预计，2024年全球胃癌药物市场规模已经增长至221亿美元，2030年将来到364亿美元。巨大的潜力市场，无疑为急需找到新增长点的药企提供了更多选择。 其次是在关键的疗效上，近年来，HER2、PD-L1、MET、FGFR-2等靶点相继发力，为胃癌治疗创造了诸多可能性。CLDN-18.2作为新靶点，也并不甘示弱，反倒有后来居上的势头，多款重磅药在临床上都有突破性表现。 图2.信达IBI343关键临床数据（图源：信达JPM大会演讲PPT） 以信达生物的IBI343为例，近日，其正式被CDE纳入突破性治疗药物品种，这是对其疗效上的绝对肯定。2024年6月，信达口头公布了IBI343在治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ AC）的临床数据，总体客观缓解率为32.3%，疾病控制率为75.8%。另外还有恒瑞的SHR-A1904，根据其最新公布数据，在G/GEJ AC治疗上，其客观缓解率和疾病控制率分别为55.6%和88.9%。 最后一点是在市场竞争上，CLDN-18.2靶点目前有且仅有佐妥昔单抗一款获批药，整个市场格局非常开放，“后来者”还有很多机会。 02 谁能拿下国内首个获批药？ 事实上，随着国产药相继发力，一个疑问当前也愈发响亮，即谁能率先撞线，成为首个在CLDN18.2靶点上获批的国产药？ 图3. 7款CLDN18.2临床三期靶向药（数据来源：公开资料） 从目前来看，已经进展到临床Ⅲ期的7款靶向药显然更有机会，这其中包括3款单抗药（明济FG-M108、奥赛康ASKB589、创胜Osemitamab）和4款ADC药物（礼新TPX-4589、恒瑞 SHR-A1904、康诺亚CMG901、信达IBI343）。 据悉，在CLDN18.2靶点上，单抗、双抗、ADC、CAR-T等形态百花齐放，但从临床表现和布局数量上来看，单抗地位仍然无法撼动，比如最先跑出来的安斯泰来佐妥昔就属于单抗药。国产单抗药也是如此，研发进展普遍较快，3款单抗药都是在2023年9-10月开始启动临床Ⅲ期，这明显早于同样在Ⅲ期的4款ADC药物。 当然，这主要是因为其形态特性，因为单抗是由单一B细胞克隆产生的抗体，再加上其技术路线成熟且研发成本较低，因此临床进展较快。另外在关键的疗效数据上，单抗同样有话语权，在目前已公开的CLDN18.2单抗药在治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌中，疾病控制率都在80%以上。正是因为如此，除明济、奥赛康、创胜之外，石药、君实、齐鲁、再鼎等头部药企均有加码，并且都有很大希望能拿下国内首批。 图4.CLDN18.2 ADC代表性药物临床进展（数据来源：Insight） 单抗之外，紧随其后的是ADC。从药物机制上来说，ADC可以认为是单抗联合化疗，只不过是化疗药物存在差异而已，但ADC药物在机制和组成上可能要优于单抗联合化疗的组合方案。比如由康诺亚和乐普共同开发的CLDN18.2 ADC药物CMG901，其就是由CLDN18.2单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）组成，而根据临床数据来看，其在治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌上的客观缓解率为75%，表现优异。 另外在安全性上，因为ADC是通过抗体作为“导航”，将化疗药物精准送入肿瘤细胞，因此能够减少对正常细胞的伤害，从而使治疗过程更加温和有效。这在信达IBI343身上也得到了验证，其在非头对头对比中，胃肠道不良事件、低白蛋白血症的发生率以及因不良事件停药的发生率都较低，因此被看做是全球首个开启商业化征程CLDN18.2 ADC的有力竞争者。 接着再聚焦到CAR-T，这同样值得关注。据Insight数据库显示，目前全球在研的CLDN18.2 ADC多达21款，但主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期。在这之中，进展最快的是科济CT041，早在2021年，其就公布了初步临床疗效数据，结果显示在主要是CLDN18.2中高表达的GC/GEJ患者中，ORR达到61.1%，这可以比肩某些ADC药物。 不过，随着研究的不断深入，CAR-T的弊端开始逐步显现。一方面是体现在关键临床数据上的略微下降；另一方面则是在于成本及支付能力上，CAR-T疗法的高昂费用和研发成本，与当前国内支付环境和患者经济承受能力形成了鲜明反差。 最后要提到的是双抗。事实上，在前有单抗，后有ADC，旁边还有CAR-T的市场格局下，双抗目前在CLDN18.2靶点上并没有受到太多关注。究其原因还是因为其临床开发相对滞后，以及从目前已公布的CLDN18.2双抗药物临床数据上来看，也并没有特别瞩目。但这仍然是未来一股不可忽视的力量，这主要是因为其能通过多重机制发挥抗肿瘤作用，同时在安全性上也优势明显。 不难看出，现有CLDN18.2靶向药各有利弊，至于谁能率先跑出，现目前还没有标准答案，但硬性条件已逐渐清晰。 对此，某资深人士向动脉网谈道，“一款理想的CLDN18.2靶向药应该具备两个关键性特征，一个是高安全性，这取决于分子的选择性，一旦选择性不够，就容易错误的与CLDN18.1结合，在影响药物治疗效果的同时，还会对人体带来较大副作用；另一个是高亲和力，在多数情况下，亲和力越高，药物表达能力越强，相应的抗肿瘤疗效也就越明显”。当然，临床进展层面的兑现速度以及选择同样至关重要。 03 珠玉在前，商业化向左还是向右？ 从目前来看，CLDN18.2主要瞄向于胃癌，而胃癌又是一个极大的潜力市场，市场规模早已超过百亿美元，且仍在快速增长。但在该疾病领域，HER2已经率先实现了商业化，代表性药物包括罗氏的曲妥珠单抗、默沙东的派姆单抗、恒瑞的阿帕替尼以及荣昌生物的维迪妥昔单抗。 图5. 中美CLDN18.2 抗体不同适应症市场规模（图源：浙商证券） 在这之中，罗氏旗下的曲妥珠单抗表现最为强势，2024年前三季度销售额为12.44亿瑞士法郎，同比增长58%，在全球市场中占据了主导地位。国内表现突出的是恒瑞自研药阿帕替尼，2023年全球销售额突破百亿大关，来到108亿元。 因此，珠玉在前，CLDN18.2想要后来居上，需要拿出更多硬实力的同时，也要学会另辟蹊径。 首先一点是在获批速度上，要加快上市进度，抢夺市场先发优势。这一点尤为重要，对此，某资深投资人强调，“因为CLDN18.2的疾病领域远不及PD-1广泛，后来者不会有多样性的适应症选择，所以需要在速度上取胜，并以此抓住市场先机。” 其次是要尽可能地拓展更多适应症，摆脱单一市场性依赖。据悉，CLDN18.2除了高表达于胃癌，另外在胰腺癌、食管癌以及肺癌等多种肿瘤中同样可以高表达，而这都是CLDN18.2靶向药的潜在机会。以信达IBI343为例，2024年6月，IBI343正式获FDA授予快速通道资格（FTD），拟用于至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。 最后是要把握更多变现机会，包括但不限于出海或者BD、收并购等。在当前市场环境之下，创新药也在谋求更多变现机会，而从近一两年来看，出海、BD等方式备受推崇，已有不少成功案例。CLDN18.2靶向药完全可以效仿，比如在出海上，目前就有IBI343率先跨出了一步，在日本的临床研究目前已进入Ⅲ期，上市在即。另外在BD上，除现有案例之外，还有诸多大额合作正在排队之中，这主要集中在Ⅱ期靶向药，并且都有望在今年上半年兑现。 对此，某资深人士谈道，“随着市场整体收紧，当前创新药的比拼不仅仅体现在技术和临床表现上，变现能力同样至关重要，尤其是对于CLDN18.2这类新兴靶点，当前对于商业化能力的表现特别看重。所以，抓住一切变现手段及时获取现金流，并将其投入到更多适应症的开发，显然是更加理想的选择。” 事实上，随着佐妥昔单抗在全球范围内的广泛获批，经过多年长跑的CLDN18.2就已经从药物Modality和速度的竞争，快速转向临床价值的商业化比拼。而在这场已经打响的大战中，诸多国产创新药正在向佐妥昔单抗发起猛攻，势必撼动安斯泰来当前的霸主地位。 参考资料： 1.《CLDN18.2：国产创新药炼狱》——Insight数据库； 2.《永不宁静的战争，Claudin18.2靶点再起波澜》——瞪羚社； 3.《胃癌市场趋势分析：CLDN18.2靶点药物研发加速，药企竞相布局》——摩熵医药。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

后 PD-1 时代，信达生物开始持续在抗体偶联药物（ADC）领域发力。 2024 年，信达生物共有 8 款 1 类新药首次获批临床，其中 6 款属于 ADC。进入 2025 年，信达生物成功「牵手」罗氏，合作推进 DLL3 靶向 ADC  产品 IBI3009 的开发和商业化，交易总金额高达 10.8 亿美元。 从新药密集进入临床到核心产品重磅出海，接连不断的消息，无疑是对信达生物 ADC 创新实力的最佳肯定，同时也体现了信达逐鹿全球 ADC 市场的勃勃雄心。 根据 JPM 大会报告，截至目前，信达已有 8 个 ADC 候选药物进入临床研究，在国内仅次于宜联生物（10 款）、科伦博泰（9款）和百利天恒（9款）。放眼全球，信达的临床 ADC 产品数量也是属于第一梯队的。据统计，ADC 明星企业第一三共进入临床阶段的 ADC 产品也才只有 8 款。 本文将简要分析信达生物的 ADC 管线布局，仅供参考。 靶点布局全面 公开资料显示，信达生物已经建立起全面且丰富的肿瘤 ADC 临床管线，不仅涵盖 HER2、TROP2 等成熟靶点，还差异化布局了 B7H3、CLDN-18.2 、DLL3、HER3 等新兴靶点。 其中 IBI343（CLDN-18.2 ADC）是信达管线中进展最快的 ADC 产品，在全球范围内也处于领先位置，已推进至 III 期临床阶段。IBI354（HER2 ADC）紧随其后，即将开展 III 期临床研究。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT IBI343 是信达基于 Synaffix 公司 ADC 技术平台开发的一款创新定点偶联 TOPO1i CLDN18.2 ADC，具有高稳定性和强杀伤作用，凭借优秀的早期临床数据，曾先后获 CDE 突破性疗法认定（胃癌、胰腺癌）和 FDA 快速通道资格（胰腺癌）。该产品正在胃癌、胆道癌、胰腺癌等多种癌种中开展临床研究，其中胃癌适应症已进展到关键 III 期临床阶段。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT Insight 数据库显示，目前全球在研的 CLDN18.2 ADC 有 21 款，但尚无产品斩获监管批准。如果进展顺利的话，IBI343 有望成为全球首个开启商业化征程的 CLDN18.2 ADC。 其实早前，信达管线中还有 1 款 CEACAM5 ADC（IBI126）已进入 III 期临床。该产品是信达 2022 年 8 月从赛诺菲引进的，由 CEACAM5 单抗、可裂解连接子和强效细胞毒素 DM4 组成。2023 年 12 月，由于临床失利，赛诺菲宣布终止 IBI126 全球临床开发计划，随后信达也主动终止了其联合信迪利单抗治疗非小细胞肺癌的临床研究（CTR20231237）。 不过，Insight 数据库显示，2024 年 7 月，赛诺菲更新了 IBI126 治疗乳腺癌的 II 期临床研究进度。未来，这款产品究竟是销声匿迹，还是逆风翻盘，尚需要时间来证明。 与 IBI343 不同，IBI354 是信达基于专有的创新 Topo1i ADC 技术平台 SoloTx 开发的一款 HER2 ADC，铂耐药卵巢癌适应症的 III 期临床试验正在筹备中。已有的研究数据表明，与同类产品相比，IBI354 在 HER2 阳性妇科肿瘤中具有卓越的疗效和安全性。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT 信达管线中其他 ADC 产品目前尚处于早期临床阶段。这些产品均是由信达自主开发而成的。其中 IBI3009（DLL3 ADC）、 IBI301（B7-H3/EGFR ADC）和IBI305（EGFR/HER3 ADC）进度在同类产品中全球领先。今年年初，IBI3009 更是成功获得罗氏青睐，为信达带来了不菲的收入。 剑指双抗 ADC 与传统 ADC 相比，双抗 ADC 同时结合 2 个靶点，不仅可以增强特异性，提升治疗效果，还能够克服单靶点表达下降带来的耐药性问题。这些优势使得双抗 ADC 成为下一代 ADC 技术的新选择。 信达公开表示，要充分发挥「IO+ADC」双强优势，着眼下一代全球创新，双抗 ADC 便是其创新升级的重要一环。 为此，信达结合世界领先的抗体工程和多套差异化的连接子-毒素技术，打造了具有高度竞争力的双毒素（dual-payload）ADC 技术平台 DuetTx。基于该平台开发的产品对 Dxd 耐药的肿瘤有效。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT 目前，信达有 2 款双抗 ADC 处于临床阶段，分别为 IBI301 和 IBI3005。2025 年，信达还将有 2 款双抗 ADC 进入临床。 IBI3001 是一款同时靶向 EGFR 和 B7-H3 的双特异性 ADC。临床前研究显示，IBI3001 在多个实体瘤的体内外模型中，都显示出了强效的肿瘤杀伤效果，且具有高耐受性，治疗窗口高达 40 倍。IBI3005 则是一款靶向 EGFR/HER3 的双抗 ADC，目前正在国内外开展针对实体肿瘤患者的 I 期临床研究。 信达对于重要靶点几乎是全赛道布局。Insight 数据库显示，信达双抗产品目前布局的靶点有 CD3/CLDN18.2、LAG3/PD-L1、B7-H3/EGFR、CEA/DR5、IL-4Rα/TSLP、VEGF/ANG-2、CD3/DLL3 等。按此趋势，未来双抗 ADC 可能也会在上述靶点展开布局。 结语 ADC 赛道无疑是当下全球创新药企角逐的关键战场。信达凭借深厚的技术和经验，已经在该领域稳稳扎根。信达布局的 ADC 产品中，目前仅有 IBI3009 成功出海。不过，管线中 IBI343、IBI301、IBI305等均在同类产品中进度靠前，或许能成为下一个被国外大药企看上的产品。 封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：月牙 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！