IBI-343

ASCO 2025微专辑扫描二维码可查看更多内容胰腺癌，素有"癌王"之恶名，其5年生存率长期徘徊在10%。2025 ASCO年会肝胆胰肿瘤快速口头报告专场上，2项分别来自中、美研究团队的新型ADC药物研究（摘要号4017、4018）尤为引人注目，为这一难治性肿瘤带来新希望。《肿瘤瞭望消化时讯》特邀复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授，以"研究者+点评者"的双重身份，带您穿透数据表象，洞察ADC药物治疗胰腺癌的现状与未来。虞先濬 教授复旦大学附属肿瘤医院院长胰腺肿瘤多学科团队首席专家主任医师/二级教授/博导复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心、Ⅰ期临床中心主任上海市胰腺肿瘤研究所所长、复旦大学胰腺肿瘤研究所所长上海市胰腺肿瘤精准治疗重点实验室主任国家杰出青年科学基金获得者国家科技部“中青年科技创新领军人才”国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”国务院政府特殊津贴、全国五一劳动奖章获得者上海市科技精英、上海工匠上海市领军人才、上海市优秀学术带头人中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员CSPAC中国胰腺癌多学科协作组组长中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员中国医师协会胰腺病专业委员会常委委员中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会常务委员美国外科医师学院Fellow（ FACS ）获上海市科技进步一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、上海市级医院临床创新奖、上海市职工优秀创新成果奖一等奖主持国家杰出青年科学基金1项，国家自然科学基金区域合作重点项目1项，国家自然科学基金中德合作项目1项，国家自然科学基金面上项目3项，省部级项目12项。以通讯作者在J Clin Oncol、Cell Res、GUT、Ann Surg、Autophagy、Clin Cancer Res、Cancer Res等国际权威期刊发表SCI论文250余篇，总IF>1500分，单篇论著最高IF：50.717【靶向进阶】突破治疗瓶颈的新希望胰腺癌被称为“癌中之王”，是一种侵袭性极强、预后极差的消化道恶性肿瘤，通常在晚期才被确诊，5年生存率仅10%，是癌症相关死亡的主要原因。随着全球人口老龄化加剧，胰腺癌的发病率和死亡率均呈上升趋势，对全球人类生命健康构成了严重威胁。虞先濬教授介绍，目前手术切除和化疗仍是胰腺癌治疗的主要手段。然而，只有15%～20%的患者符合早期手术根治，且即使完成术后辅助化疗，复发转移率仍高达60%~80%。大多数患者在确诊时已出现远处转移，以全身系统性化疗为主。因此，化疗在胰腺癌的治疗中占据着重要地位。目前常用的一线化疗方案以NALIRIFOX或mFOLFIRINOX方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、脂质体/普通伊立替康、奥沙利铂）、NG方案（白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨）为主，但由于疗效有限、肿瘤耐药及累积的不良反应等问题，并未明显改善患者预后。而在二线治疗及后续治疗中，临床选择更是十分有限。面对当前常规疗法的局限性，亟需寻找更有效的治疗方法以改善胰腺癌的临床治疗现状。为此，高特异性的抗体偶联药物（ADC）成为了一种极具吸引力的靶向疗法。ADC药物是一类新兴的抗肿瘤药物，它将单克隆抗体的靶向性与小分子细胞毒性药物的杀伤活性结合在一起，通过抗原与抗体的相互作用增强对肿瘤细胞的定位，同时避免正常细胞受到损伤。ADC与单克隆抗体分子大小相似，凭借其较小的尺寸优势，比其他创新疗法如T细胞免疫疗法使用的细胞更小，能更容易地进入肿瘤内部。同时，实体肿瘤目标抗原的表达通常是异质性的，因此，抗体可能无法直接有效地杀伤邻近的肿瘤抗原阴性的癌细胞。但ADC不仅可以杀死肿瘤抗原阳性细胞，还可以通过旁观者效应杀死附近的其他细胞。当ADC在细胞外空间或靶细胞内释放细胞毒性药物后，会产生基于旁观者效应的杀伤作用。在这两种情况下，不管肿瘤是否表达ADC靶抗原，药物均可以从靶细胞扩散并杀死周围细胞。【中美研究双视角】IBI343与EBC-129的跨洋对话虞先濬教授介绍，本次我们报告的研究为一项Ⅰa/Ⅰb期剂量递增和剂量扩展研究（NCT05458219），旨在探索IBI343在晚期实体瘤中的安全性和疗效。截至2025年3月14日，共有83例胰腺癌患者接受了至少一次IBI343治疗，中位随访时间为11.1个月。截至数据截止日期，6 mg/kg剂量组CLDN18.2 1+2+3+≥60%的44例受试者中，确认的客观缓解率（cORR）为22.7%，疾病控制率（DCR）为81.8%，中位PFS为5.4个月，中位OS为9.1个月。其中既往仅接受过一线治疗受试者（N=17）的中位PFS为5.4个月，中位OS为12.1个月；既往仅接受过二线治疗受试者（N=18）的中位PFS为5.3个月，中位OS为9.1个月。安全性方面，总体耐受性良好，消化道毒性低，未出现新的安全信号。98.8%受试者发生治疗期间不良事件(TEAE)，常见的TEAE为贫血、中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少。虞先濬教授指出，CLDN18.2在胰腺癌人群中表达率较高。目前，针对该靶点已开展多项单抗、多抗、ADC及CAR-T等临床研究。对于晚期胰腺癌患者，CLDN18.2有望成为新的治疗靶点，推动胰腺癌的精准治疗。IBI343依托其结构设计优势，有效克服了传统ADC的脱靶毒性，并降低了靶点相关的on-target毒性。该药物有望作为化疗的精准升级方案，单药或联合多机制治疗，未来在胰腺癌治疗中发挥重要临床作用，引领精准化疗新时代，虞先濬教授表示，不同于IBI343的载荷，EBC-129创新型抗体偶联药采用的毒素载荷为MMAE，这一分子在多个获批的抗体偶联药中被广泛使用，此外，该药物靶向一种肿瘤特有的糖基化位点N256，这个位点存在于两个常见癌蛋白CEACAM5/6上，因此能够双靶点协同发挥作用。入组的大多数患者历经多线治疗，1.8 mg/kg组的ORR达25%，DCR高达87.5%，中位PFS达4.75个月。2.2 mg/kg组的ORR为20%，DCR为63.6%，中位PFS为3个月。大多数患者（82%）的肿瘤表达CEACAM5/6抗原（表达强度3+且阳性率≥1%），符合EBC-129的“精准靶向”条件。安全性方面，药物整体耐受性良好，主要的不良反应为可管理的中性粒细胞减少和输注相关反应，未观察到严重的致命毒性。在其它消化道肿瘤、肺癌中，CEACAM5/6的表达比例也非常高，EBC-129有望早日“适应症扩展”，联合免疫的临床研究也在进行中，为晚期胰腺癌乃至其他实体瘤开辟新的治疗路径。【破局之道】胰腺癌ADC治疗面临的挑战与突破路径虞先濬教授表示，目前胰腺癌领域ADC药物的研究如火如荼，我们中心既往开展的系列TF-ADC（组织因子抗体偶联药物）临床研究也显示出可控的安全性和积极的疗效信号。此外有双靶点ADC药物正在早期临床研究中。随着新兴靶点不断涌现、生物技术持续突破（如连接子优化）以及联合策略迭代创新，ADC药物疗效有望实现阶梯式提升。未来需通过生物标志物分层指导治疗，突破肿瘤间质屏障，最终实现精准化疗的模式升级。围绕“ADC类药物在胰腺癌领域面临的主要困难和挑战”的问题，虞先濬教授强调道“抗体精准导航+强效载荷杀伤”是抗体偶联药物（ADC）的核心作用机制。然而，胰腺癌因其高度异质性、复杂的肿瘤微环境、载荷药物毒性限制以及快速的耐药性，给ADC治疗带来了显著挑战。包括①靶点异质性：胰腺癌细胞表面抗原表达具有异质性，导致ADC药物可能无法有效识别和杀伤所有癌细胞，影响治疗效果。②物理与免疫屏障：肿瘤微环境中大量间质细胞和细胞外基质形成致密物理屏障，阻碍ADC药物递送至肿瘤细胞；同时，其中的免疫抑制因子会削弱免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。③药物毒性限制：ADC携带的强效细胞毒性载荷在杀伤肿瘤细胞的同时，也可能损伤正常组织器官，限制了药物的使用剂量和频率。④耐药性问题：长期使用ADC药物易诱导胰腺癌细胞产生耐药性，导致疗效降低。最后，虞先濬教授表示，针对上述挑战，未来可能的破解方向包括：①新型靶点的发现与优化：深入研究胰腺癌发病机制及分子特征，发掘更多特异性高、表达均匀的肿瘤靶点，并针对性地开发ADC药物，提升治疗精准性。②ADC结构优化设计：改进ADC的抗体部分、连接子和细胞毒性载荷，以增强药物的稳定性、靶点亲和力及肿瘤穿透能力，同时降低脱靶毒性。例如，采用可裂解连接子，使细胞毒性载荷在肿瘤细胞内更高效地释放。③联合治疗策略：将ADC药物与化疗、免疫治疗、靶向治疗等其他疗法联用，发挥协同效应，提升整体疗效并克服耐药性。④创新制药技术应用：运用如纳米技术开发纳米级ADC药物，优化药物的药代动力学和药效学特性，提高其在肿瘤组织的富集度、穿透深度和稳定性。小结虞先濬教授的深入解读让我们看到，ADC药物正为"癌王"胰腺癌的治疗带来革命性突破。从IBI343到EBC-129，中、美研究团队通过创新靶点选择和结构优化，不仅证实了ADC在胰腺癌中的临床价值，更展现了精准治疗的巨大潜力。尽管当前仍面临靶点异质性、肿瘤微环境屏障等挑战，但随着双靶点ADC、新型连接子技术等创新方案的涌现，以及联合治疗策略的不断优化，ADC药物有望重塑胰腺癌治疗格局。未来，通过生物标志物指导下的个体化治疗，结合持续的技术创新，ADC或将成为攻克胰腺癌的重要武器，为患者带来更多生存希望。这一领域的快速发展，标志着胰腺癌治疗正迈向精准化、个性化的新时代。（来源：肿瘤瞭望消化时讯）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。